ГАМКА рецептор-положительный аллостерический модулятор - GABAA receptor positive allosteric modulator

Рис 1. Химическая структура гамма-аминомасляная кислота или ГАМК
Рис. 2. Схематическая диаграмма белка рецептора ГАМК ((α1) 2 (β2) 2 (γ2)), которая иллюстрирует пять объединенных субъединиц, которые образуют белок, поры хлоридного (Cl-) ионного канала, два активных сайта связывания ГАМК. на интерфейсах α1 и β2, а также на сайте аллостерического связывания бензодиазепина (BZD) на границе раздела α1 и γ2.

В фармакология, ГАМКА рецептор-положительные аллостерические модуляторы находятся положительный аллостерический модулятор (PAM), которые увеличивают активность ГАМКА рецептор белок в позвоночное животное Центральная нервная система.

ГАМК является основным тормозным нейромедиатором в центральной нервной системе. После привязки он триггеры ГАМКА рецептор, чтобы открыть его хлоридный канал позволять ионы хлорида в нейрон, делая ячейку гиперполяризованный и менее вероятно Огонь. ГАМКА PAM усиливают эффект ГАМК, заставляя канал открываться чаще или на более длительные периоды. Однако они не действуют, если ГАМК или другой агонист нет.

В отличие от ГАМКА агонисты рецепторов, ГАМКА PAM не связываются одновременно активный сайт как γ-аминомасляная кислота (ГАМК) нейротрансмиттер молекула: они влияют на рецептор, связываясь в другом месте белка. Это называется аллостерическая модуляция.

В психофармакология, ГАМКА рецепторные ПАМ, используемые в качестве наркотики в основном успокаивающее и анксиолитик последствия. Примеры ГАМКА PAM включают алкоголь (этиловый спирт ), бензодиазепины Такие как диазепам (валиум) и алпразолам (ксанакс), Z-препараты Такие как золпидем (Амбиен) и барбитурат наркотики.

История

ГАМКА рецепторы исторически были целью исследований в области лечения наркозависимости. Самыми ранними соединениями были ионы, такие как бромид.

Барбитураты

В 1903 году появилась первая психоактивная производная от барбитуровая кислота был синтезирован и продавался от головной боли. За 30 лет многие другие барбитураты были разработаны и нашли применение как успокаивающие, снотворные и общие анестетики. Хотя барбитураты перестали быть популярными, они продолжают служить короткодействующим средством. анестетик и противоэпилептический наркотики.

Бензодиазепины

Бензодиазепины были открыты в 1955 году и в значительной степени заменили барбитураты из-за их более крупных терапевтический индекс.[1] Сначала бензодиазепины считались безопасными и эффективными. транквилизаторы но затем подверглись критике за их зависимость производства последствия. Несколько эффективных бензодиазепинов предлагают выбор лекарственная форма, продолжительность действия, метаболическое взаимодействие и безопасность.

Бензодиазепины действуют путем связывания с бензодиазепиновым участком на большинстве, но не на всех, ГАМК.А рецепторы. ГАМКА модуляция агонистами бензодиазепинового сайта является самоограничивающейся. Проводимость канала не выше в присутствии бензодиазепина и ГАМК, чем проводимость в присутствии только высоких концентраций ГАМК. Кроме того, в отсутствие ГАМК присутствие только бензодиазепинов не открывает хлоридный канал.[2]

Некоторые метаболиты прогестерон и дезоксикортикостерон являются мощными и селективными положительными аллостерическими модуляторами гамма-аминомасляной кислоты типа A (ГАМКА) рецептор.[3] Ганс Селье продемонстрировал в 1940 г., что определенные прегнане стероиды может вызвать как анестезию, так и седация[4] но 40 лет спустя появился молекулярный механизм, объясняющий их угнетающее действие. В препарате среза головного мозга крысы синтетический стероидный анестетик альфаксалон (5α-прегнан-3α-ол-11,20 дион) усиливал как торможение, вызванное стимулом, так и эффекты экзогенно применяемый мусцимол который является ГАМКА селективный агонист.[5]

Рецептор

Смотрите также: Рецептор ГАМК
Рис. 3. Сайты связывания различных терапевтических химических групп на рецепторе ГАМК.

ГАМКА рецепторы состоят из субъединиц, которые образуют рецепторный комплекс. У человека 19 рецепторных субъединиц, которые подразделяются на α (1–6), β (1–3), γ (1–3), δ, ε, π, θ и ρ (1–3). Функция рецептора различается в зависимости от того, как пентамерный сложен вместе. Самый распространенный комплекс, который включает около 40% ГАМКА рецепторы представляет собой комбинацию α1β2γ2. Экспрессия субъединиц может сильно отличаться в зависимости от области мозга.[6] Комбинация субъединиц влияет на то, как действует рецептор. Например, если субъединицы α1 и β2 экспрессируются вместе, они имеют высокую чувствительность к ГАМК, но низкую. проводимость канала. Но если γ2 выражается с помощью α1 и β2, чувствительность низкая, а проводимость канала высокая.[7] Субъединица γ2 должна присутствовать для высокоаффинного связывания бензодиазепина. Мало что известно о том, где в головном мозге расположены различные комплексы, что затрудняет поиск лекарств.[6] Например, сайт связывания нейростероидов в ГАМКА рецептор не известен[8] и барбитураты связываются с бета-субъединицей, которая отличается от сайта связывания бензодиазепина.

Доступные агенты

Приложения

Барбитураты

Точные места действия барбитуратов еще не определены. Второй и третий трансмембранный домены субъединицы β оказываются критическими; связывание может включать карман, образованный β-субъединицей метионин 286, а также метионин 236 α-субъединицы.[9]

Бессонница

Барбитураты были введены как снотворные для пациентов с шизофрения. Это вызвало состояние глубокого и продолжительного сна. Но его использовали недолго из-за побочных эффектов.[1]

Противосудорожное средство

Фенобарбитал был первым действительно эффективным лекарством от эпилепсии. Он был обнаружен случайно при передаче эпилептический пациентов, чтобы помочь им уснуть. Положительные побочные эффекты были противосудорожное средство свойства, которые уменьшили количество и интенсивность изъятий.[1]

Седация

Пентобарбитал используется как гипнотический когда обезболивание не требуется. Часто используется в CT визуализация при необходимости седации. Это эффективно, безопасно и быстро восстанавливается.[10] В 2013 году барбитураты фенобарбитал и бутабарбитал в некоторых случаях все еще используются в качестве седативных средств, а также для противодействия действию лекарств, таких как эфедрин и теофиллин. Фенобарбитал применяется при синдромах отмены лекарств. Он используется как обычное и неотложное лечение в некоторых случаях эпилепсии.[1]

Рис. 4. ГАМКергический синапс. Синаптический якорный белок Гефирин косвенно связан с рецепторами GABAA.

Бензодиазепин

Синаптическое действие бензодиазепинов: ГАМКА рецепторы, расположенные в синапсах, активируются при воздействии на них высокой концентрации ГАМК. Бензодиазепины усиливают сродство рецептора к ГАМК, увеличивая спонтанные миниатюрные тормозные постсинаптические токи (mIPSC).[11][12]

Анальгезия

Седативное действие бензодиазепинов ограничивает их полезность как обезболивающее агентов, и поэтому они обычно не считаются подходящими. Это ограничение можно обойти, интратекальный администрация. ГАМКА рецепторы в периакведуктальный серый про-ноцицептивны при надспинальный сайты, в то время как ГАМКА которые обнаруживаются в спинном мозге, обладают антигипералгезивным действием. Спинальный α2 и α3, содержащий ГАМКА рецепторы отвечают за анти-гипералгезирующий действие интратекального диазепам. Это было показано, когда антигипералгезическое действие снижалось при введении α2 и α3 мышам при воспалительной боли и при невропатической боли. Кроме того, исследования на мышах α5 показали, что спинномозговая α5-содержащая ГАМКА рецептор играет незначительную роль в воспалительной боли. Селективный положительный аллостерический агонист α2, α3 и / или α5, например L-838,417 например, может быть полезным в качестве обезболивающего препарата против воспалительный или же невропатический боль.[2] Дальнейшие исследования на моделях нейропатической боли у животных показали, что стабилизация котранспотера хлорида калия 2 (KCC2 ) на мембранах нейронов может не только потенцировать L-838,417 -индуцированный обезболивание но также сохраняет его обезболивающий потенциал в высоких дозах, раскрывая новую стратегию обезболивания при патологической боли путем комбинированного воздействия на соответствующие ГАМКА рецептор подтипы (т.е. α2, α3 ) и восстанавливая Cl− гомеостаз.[13]

Шизофрения

Бензодиазепины используются в качестве поддерживающего лечения у пациентов с шизофрения.[2]

Депрессия

Была предложена ГАМК-эргическая гипотеза депрессии. Эта гипотеза ставит систему ГАМК на центральную роль в патофизиология из депрессия и в дополнение к этому клинические исследования показали, что алпразолам и адиназолам обладают антидепрессивной активностью у пациентов с большим депрессивным расстройством. К сожалению, мы не знаем, какой подтип рецептора отвечает за антидепрессивную активность. Исследования на мышах с нокаутом y2 показали, что они демонстрируют повышенную тревожность и симптомы депрессии в тестах, основанных на отчаянии. У мышей также увеличилось кортикостерон концентрация, которая является симптомом большой депрессии у людей. Субъединица y2 связана с субъединицами α1-α6, которые все являются известными субъединицами α, поэтому эти исследования не показывают, какая из субъединиц α связана с депрессивно-подобными симптомами. Другие исследования с мышами с нокаутом α2 показали увеличение беспокойство и симптомы депрессии в тестах на кормление, основанные на конфликте, и тот факт, что тревога и депрессия часто связаны, по-видимому, указывает на то, что субъединица α2 может быть действительной мишенью для ГАМКА антидепрессант.[2]

Гладить

Доклинические исследования показали, что бензодиазепины могут быть эффективными в снижении эффекта инсульта на срок до трех дней после приема препарата.[2]

Нейростероиды

Нейростероиды могут действовать как аллостерические модуляторы рецепторов нейротрансмиттеров, таких как ГАМКА,[14][15][16][17] NMDA,[18] и сигма рецепторы.[19] Нейростероид Прогестерон (PROG), который активирует рецепторы прогестерона экспрессируется в периферических и центральных глиальных клетках.[20][21][22][23] Кроме того, было высказано предположение, что стероиды прегнана с восстановленным 3α-гидроксильным кольцом A аллопрегнанолон и тетрагидродезоксикортикостерон увеличить ГАМК -опосредованные хлоридные токи при прегненолон сульфат и дегидроэпиандростерон (DHEA) сульфат, с другой стороны, проявляет антагонистические свойства в отношении ГАМК.А рецепторы.

Синтез

Барбитуровая кислота

Рис 5. Оригинальный синтез Барбитуровая кислота
Рис 6. Текущий синтез барбитуровая кислота

Барбитуровая кислота является исходным соединением барбитуратов, хотя сама барбитуровая кислота не является фармакологически активной. Барбитураты были синтезированы в 1864 г. Адольф фон Байер путем объединения мочевина и малоновая кислота (Рисунок 5). Позже французский химик Эдуард Гримо в 1879 году разработал и усовершенствовал процесс синтеза, что сделало возможным последующее широкое развитие производных барбитуратов.[24] Позднее малоновая кислота была заменена на диэтилмалонат, как использование сложный эфир избегает необходимости иметь дело с кислотностью карбоновая кислота и его неактивный карбоксилат (см. рисунок 6). Барбитуровая кислота может образовывать большое количество препаратов барбитуратов при использовании Конденсация Кневенагеля реакция.[25]

Рис 7. Синтез и открытие хлордиазепоксид

Бензодиазепины

Структура, на которой основан первый бензодиазепин, была открыта Лео Х. Штернбах. Он думал, что это соединение имеет структуру гептоксдиазина (рис. 7), но позже было установлено, что это хиназолин-3-оксид. Затем из этого соединения синтезировали возможные лекарственные препараты-кандидаты и проверили активность. Одно из этих соединений было активным, хлордиазэпоксид. Он появился на рынке в 1960 году и стал первым бензодиазепиновым препаратом.[26]

Биосинтез нейростероидов

Нейростероиды синтезируются в Центральная нервная система (ЦНС) и периферическая нервная система (ПНС) из холестерина и предшественников стероидов, которые импортируются из периферических источников. Эти источники включают производные 3β-гидрокси-Δ5, такие как прегненолон (PREG) и дегидроэпиандростерон (DHEA), их сульфаты и восстановленные метаболиты, такие как тетрагидропроизводное прогестерон 3α-гидрокси-5α-прегнан-20-он (3α, 5α-THPROG). В результате местного синтеза или метаболизма гонадных стероидов надпочечниками многие нейростероиды накапливаются в головном мозге.[27][28]

Связь структура-деятельность

Барбитураты

Рис 8. Положение R-группы Барбитураты

Барбитураты имеют специальное применение и подразделяются на 4 класса: ультракороткого, короткого, среднего и длительного действия. Эмпирически SAR барбитуратов основаны на тысячах (животных) испытанных соединений. Они показали, что R и R´ не могут быть H в позиции 5 (см. Рисунок 8). Также позиция 5 наделяет седативно-снотворными свойствами.[10] Обычно алкильное разветвление в положении 5 означает меньшую растворимость липидов и меньшую активность. Ненасыщенность проявляет меньшую активность в положении 5, а алициклические и ароматические кольца проявляют меньшую активность. Полярные заместители (-NH2, -OH, -COOH) уменьшит растворимость липидов, но также снизит активность. R´´ в позиции 1 обычно, H, но CH3 в этом положении дает меньшую растворимость липидов и меньшую продолжительность. Замена S на атом O в положении 2 дает тиобарбитураты, которые более растворимы в липидах, чем оксибарбитураты. В целом, чем более жирорастворимый барбитурат, тем быстрее он начинает действовать, тем короче его продолжительность и тем выше степень снотворного действия. Барбитураты показали некоторые проблемы с гидролизом в отношении приготовления жидких лекарственных форм. Трудность заключается в катализируемой -OH деградации уреид кольца, но это можно исправить, если в составе pH 6. S (-) форма барбитурата проявляет большую депрессивную активность, тогда как R (+) изомеры обладают возбуждающим действием.[29]

Бензодиазепины

Рис. 9. Общие положения группы R бензодиазепинов.

Согласно исследованию, проведенному Maddalena et al., С использованием искусственные нейронные сети, позиция 7 больше всего влияет на рецепторное сродство. Когда активная группа в позиции 7 сделана более липофильный и электронный заряд увеличивается, увеличивается сродство к рецептору. В том же исследовании было обнаружено, что позиция 2 'является второй по важности в влиянии на аффинность, но группа в этой позиции должна быть электрофильный чтобы иметь эффект. Позиции 3, 6 ’и 8 менее важны.[30] Изменения на 6, 8, 9 или 4 уменьшают активность. Если группу в положении 1 изменить на N-алкил, галогеналкил, алкинил и малый цикл или аминоалкил активность повышается. Позиция 3 гидроксилирование может вызвать быстрое конъюгацию и снизить продолжительность действия и эффективность, что может быть клинически полезным.[30]

Рис. 10. Различные аналоги нейростероидов R-группы. Группы 1–4 и 10 имеют большое терапевтическое значение.

Нейростероиды

В середине 1980-х гг. нейроактивные стероиды 3α, 5α-тетрагидропрогестерон или аллопрегнанолон (3α, 5α-THP) и 3α, 5α-тетрагидродезоксикортикостерон (3α, 5α-THDOC), как было показано, модулируют возбудимость нейронов через их взаимодействие с ГАМК.А рецепторы. Стероиды 3α, 5α-THP и 3α, 5α-THDOC были способны усиливать GABA-индуцированный Cl− Текущий.[14] Кроме того, эти стероиды могут усиливать связывание мусцимол и бензодиазепины к ГАМКА рецепторы.[31] Исследования структуры-активности (SAR) показали, что группа 3альфа-ОН важна для анестезирующего действия этих стероидов,[32] они также имеют оптимально расположенную группу, принимающую водородную связь, на β-грани стероида в положении C-17. Четыре стероидных кольца образуют жесткую основу для размещения этих водородных групп в трехмерном пространстве.[33] Аналоги 5 и 6 (рисунок 10) - слабые модуляторы ГАМК.А рецепторной функции, потому что гибкие боковые цепи в этих аналогах не имеют конформаций, необходимых для высокой биологической активности.[34]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d Лопес-Муньос Ф., Уча-Удабе Р., Аламо С. (декабрь 2005 г.). «История барбитуратов через столетие после их клинического внедрения». Психоневрологические заболевания и лечение. 1 (4): 329–43. ЧВК  2424120. PMID  18568113.
  2. ^ а б c d е Rudolph U, Knoflach F (сентябрь 2011 г.). «Помимо классических бензодиазепинов: новый терапевтический потенциал подтипов рецепторов ГАМК». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (9): 685–97. Дои:10.1038 / nrd3502. ЧВК  3375401. PMID  21799515.
  3. ^ Ламберт Дж. Дж., Белелли Д., Педен Д. Р., Варди А. В., Петерс Дж. А. (сентябрь 2003 г.). «Нейростероидная модуляция рецепторов ГАМК». Прогресс в нейробиологии. 71 (1): 67–80. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2003.09.001. PMID  14611869. S2CID  11878482.
  4. ^ Селье H (1 января 1941 г.). «Обезболивающее действие стероидных гормонов». Экспериментальная биология и медицина. 46 (1): 116–121. Дои:10.3181/00379727-46-11907. S2CID  87160217.
  5. ^ Харрисон Н.Л., Симмондс М.А. (декабрь 1984 г.). «Модуляция рецепторного комплекса ГАМК стероидным анестетиком». Исследование мозга. 323 (2): 287–92. Дои:10.1016/0006-8993(84)90299-3. PMID  6098342. S2CID  43910919.
  6. ^ а б Эгава К., Фукуда А. (2013). «Патофизиологическая сила неправильной тонической проводимости ГАМК (A) у зрелых и незрелых моделей». Границы в нейронных цепях. 7: 170. Дои:10.3389 / fncir.2013.00170. ЧВК  3807051. PMID  24167475.
  7. ^ Гюнтер У., Бенсон Дж., Бенке Д., Фритчи Дж. М., Рейес Дж., Кнофлах Ф., Крестани Ф., Агуцци А., Аригони М., Ланг Y (август 1995 г.). «Нечувствительные к бензодиазепину мыши, полученные путем направленного разрушения гена субъединицы гамма 2 рецепторов типа А гамма-аминомасляной кислоты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (17): 7749–53. Дои:10.1073 / пнас.92.17.7749. ЧВК  41223. PMID  7644489.
  8. ^ Хози А.М., Уилкинс М.Э., Smart TG (октябрь 2007 г.). «Сайты связывания нейростероидов на рецепторах ГАМК (А)». Фармакология и терапия. 116 (1): 7–19. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.03.011. PMID  17560657.
  9. ^ Löscher W, Rogawski MA (декабрь 2012 г.). «Как развивались теории о механизме действия барбитуратов». Эпилепсия. 53 Дополнение 8: 12–25. Дои:10.1111 / epi.12025. PMID  23205959. S2CID  4675696.
  10. ^ а б Моро-Сазерленд DM (сентябрь 2000 г.). «Барбитураты». Клиническая детская неотложная медицина. 1 (4): 276–280. Дои:10.1016 / S1522-8401 (00) 90040-5.
  11. ^ Мёлер Х., Фритчи Дж. М., Рудольф У. (январь 2002 г.). «Новая фармакология бензодиазепинов». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 300 (1): 2–8. Дои:10.1124 / jpet.300.1.2. PMID  11752090.
  12. ^ Perrais D, Ropert N (январь 1999 г.). «Влияние золпидема на миниатюрные IPSC и занятость постсинаптических рецепторов ГАМК в центральных синапсах». Журнал неврологии. 19 (2): 578–88. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.19-02-00578.1999. ЧВК  6782193. PMID  9880578.
  13. ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Феррини Ф., Бачанд К., Пласенсиа-Фернандес И., Лабрек С., Жирар А.А., Будро Д., Кианика И., Ганьон М., Дойон Н., Рибейро-да-Силва А., Де Конинк Ю. (2020). «Усиление экструзии хлоридов нейронов спасает α2 / α3-ГАМКА-опосредованную анальгезию при нейропатической боли». Nat. Сообщество. 11 (1): 869–92. Дои:10.1038 / s41467-019-14154-6. ЧВК  7018745. PMID  32054836.
  14. ^ а б Majewska MD, Harrison NL, Schwartz RD, Barker JL, Paul SM (май 1986). «Метаболиты стероидных гормонов являются барбитуратоподобными модуляторами рецептора ГАМК». Наука. 232 (4753): 1004–7. Дои:10.1126 / science.2422758. PMID  2422758.
  15. ^ Стадо М.Б., Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (Октябрь 2007 г.). «Нейростероидная модуляция синаптических и внесинаптических рецепторов ГАМК (А)». Фармакология и терапия. 116 (1): 20–34. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.03.007. PMID  17531325.
  16. ^ Хози А.М., Уилкинс М.Э., да Силва Х.М., Smart TG (ноябрь 2006 г.). «Эндогенные нейростероиды регулируют рецепторы GABAA через два дискретных трансмембранных сайта». Природа. 444 (7118): 486–9. Дои:10.1038 / природа05324. PMID  17108970. S2CID  4382394.
  17. ^ Puia G, Santi MR, Vicini S, Pritchett DB, Purdy RH, Paul SM, Seeburg PH, Costa E (май 1990 г.). «Нейростероиды действуют на рекомбинантные человеческие рецепторы GABAA». Нейрон. 4 (5): 759–65. Дои:10.1016 / 0896-6273 (90) 90202-Q. PMID  2160838. S2CID  12626366.
  18. ^ Ву Ф.С., Гиббс Т.Т., Фарб Д.Х. (сентябрь 1991 г.). «Прегненолона сульфат: положительный аллостерический модулятор рецептора N-метил-D-аспартата» (Абстрактные). Молекулярная фармакология. 40 (3): 333–6. PMID  1654510.
  19. ^ Морис Т., Жуниен JL, Privat A (февраль 1997 г.). «Сульфат дегидроэпиандростерона ослабляет нарушение обучения, вызванное дизоцилпином, у мышей через сигма-1-рецепторы». Поведенческие исследования мозга. 83 (1–2): 159–64. Дои:10.1016 / S0166-4328 (97) 86061-5. PMID  9062676. S2CID  3979800.
  20. ^ Baulieu EE (1997). «Нейростероиды: нервной системы, нервной системой, нервной системой». Недавний прогресс в исследованиях гормонов. 52: 1–32. PMID  9238846.
  21. ^ Rupprecht R, Reul JM, Trapp T., van Steensel B, Wetzel C, Damm K, Zieglgänsberger W, Holsboer F (сентябрь 1993 г.). «Эффекты нейроактивных стероидов, опосредованные рецепторами прогестерона». Нейрон. 11 (3): 523–30. Дои:10.1016 / 0896-6273 (93) 90156-Л. PMID  8398145. S2CID  11205767.
  22. ^ Юнг-Тестас I, До Тхи А., Кениг Х., Дезарно Ф., Шазанд К., Шумахер М., Больё Э.Е. (1999). «Прогестерон как нейростероид: синтез и действия в глиальных клетках крысы». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии. 69 (1–6): 97–107. Дои:10.1016 / S0960-0760 (98) 00149-6. PMID  10418983. S2CID  10662223.
  23. ^ Белелли Д., Ламберт Дж. Дж. (Июль 2005 г.). «Нейростероиды: эндогенные регуляторы рецептора ГАМК (А)». Обзоры природы. Неврология. 6 (7): 565–75. Дои:10.1038 / №1703. PMID  15959466. S2CID  12596378.
  24. ^ Картер, МК (1951). «История барбитуровой кислоты». J Chem Educ. 28 (10): 525–8. Дои:10.1021 / ed028p524.
  25. ^ Деб М.Л., Бхуян, Пулак Дж. (Сентябрь 2005 г.). «Некаталитическая конденсация Кневенагеля в водной среде при комнатной температуре». Буквы Тетраэдра. 46 (38): 6453–6456. Дои:10.1016 / j.tetlet.2005.07.111.
  26. ^ Грингауз А (1997). Лекарственная химия Как действуют лекарства и почему. Соединенные Штаты Америки: WILEY-VCH. С. 578–579. ISBN  0-471-18545-0.
  27. ^ Агис-Бальбоа Р.К., Пинна Дж., Жуби А., Малоку Е., Велдич М., Коста Е., Гуидотти А. (сентябрь 2006 г.). «Характеристика нейронов мозга, экспрессирующих ферменты, опосредующие биосинтез нейростероидов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (39): 14602–7. Дои:10.1073 / pnas.0606544103. ЧВК  1600006. PMID  16984997.
  28. ^ Меллон Ш., Гриффин Л. Д. (2002). «Нейростероиды: биохимия и клиническое значение». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 13 (1): 35–43. Дои:10.1016 / S1043-2760 (01) 00503-3. PMID  11750861. S2CID  11605131.
  29. ^ Грингауз А (1997). Лекарственная химия Как действуют лекарства и почему. Соединенные Штаты Америки: Wiley-VCH. С. 572–574. ISBN  0-471-18545-0.
  30. ^ а б Маддалена DJ, Джонстон Джорджия (февраль 1995 г.). «Прогнозирование рецепторных свойств и сродства связывания лигандов с бензодиазепиновыми / GABAA рецепторами с использованием искусственных нейронных сетей». Журнал медицинской химии. 38 (4): 715–24. Дои:10.1021 / jm00004a017. PMID  7861419.
  31. ^ Пол С.М., Парди Р.Х. (март 1992 г.). «Нейроактивные стероиды». Журнал FASEB. 6 (6): 2311–22. Дои:10.1096 / fasebj.6.6.1347506. PMID  1347506. S2CID  221753076.
  32. ^ Кови Д.Ф., Хан М., Кумар А.С., де ла Круз М.А., Медоуз Е.С., Ху Y, Тонни А., Натан Д., Коулман М., Бенц А., Эверс А.С., Зорумски С.Ф., Меннерик С. (август 2000 г.). «Аналоги нейростероидов. 8. Исследования структуры и активности N-ацилированных 17a-аза-D-гомостероидов аналогов анестезирующих стероидов (3альфа, 5альфа) - и (3альфа, 5бета) -3-гидроксипрегнан-20-он». Журнал медицинской химии. 43 (17): 3201–4. Дои:10.1021 / jm0002477. PMID  10966737.
  33. ^ Кови Д.Ф., Эверс А.С., Меннерик С., Зорумски С.Ф., Перди Р.Х. (ноябрь 2001 г.). «Недавние разработки в отношениях структура-активность для стероидных модуляторов рецепторов ГАМК (А)». Исследование мозга. Обзоры исследований мозга. 37 (1–3): 91–7. Дои:10.1016 / S0165-0173 (01) 00126-6. PMID  11744077. S2CID  35297361.
  34. ^ Кови Д.Ф., Ху Y, Були М.Г., Холланд К.Д., Роджерс-Ним Н.Т., Изенберг К.Э., Зорумски С.Ф. (март 1993 г.). «Модуляция функции рецептора ГАМКА бенз [е] инденами и фенантренами». Журнал медицинской химии. 36 (5): 627–30. Дои:10.1021 / jm00057a012. PMID  8388475.

дальнейшее чтение

  • Файзи М., Дабириан С., Таджали Х., Ахмади Ф., Заварех Э.Р., Шаххоссейни С., Табатабай С.А. (февраль 2015 г.). «Новые агонисты бензодиазепиновых рецепторов: дизайн, синтез, анализ связывания и фармакологическая оценка производных 1,2,4-триазоло [1,5-a] пиримидинона и 3-амино-1,2,4-триазола». Биоорганическая и медицинская химия. 23 (3): 480–7. Дои:10.1016 / j.bmc.2014.12.016. PMID  25564376.