Гефирин - Gephyrin

GPHN
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 1JLJ
Идентификаторы
Псевдонимы	GPHN, GEPH, GPH, GPHRYN, HKPX1, MOCODC, гефирин
Внешние идентификаторы	OMIM: 603930 MGI: 109602 ГомолоГен: 10820 Генные карты: GPHN
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 14 (человек)[1] Группа 14q23.3-q24.1 Начинать 66,507,407 бп[1] Конец 67,181,803 бп[1]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 12 (мышь)[2] Группа 12 | 12 C3 Начинать 78,226,379 бп[2] Конец 78,684,772 бп[2]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • связывание нуклеотидов • активность молибдоптерина молибдотрансферазы • связывание ионов металлов • GO: 0001948 связывание с белками • каталитическая активность • активность молибдоптеринаденилилтрансферазы • Связывание АТФ • активность нитратредуктазы • связывание кофактора молибдоптерина Сотовый компонент • цитоплазма • постсинаптическая мембрана • мембрана • клеточная мембрана • синапс • соединение клеток • цитоскелет • проекция клетки • дендрит • GO: 0097483, GO: 0097481 постсинаптическая плотность • цитозоль • постсинаптическая специализация • мембрана постсинаптической специализации Биологический процесс • кластеризация рецепторов гамма-аминомасляной кислоты • кластеризация рецепторов глицина • Процесс биосинтеза мо-молибдоптеринового кофактора • включение молибдена в молибден-молибдоптериновый комплекс • метаболизм • реакция на ион металла • процесс биосинтеза кофактора молибдоптерина • окислительно-восстановительный процесс • установление синаптической специфичности в нервно-мышечном соединении • постсинаптический диффузионный захват рецептора нейротрансмиттера Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	10243	268566
Ансамбль	ENSG00000171723	ENSMUSG00000047454
UniProt	Q9NQX3	Q8BUV3
RefSeq (мРНК)	NM_001024218 NM_020806 NM_001377514 NM_001377515 NM_001377516 NM_001377517 NM_001377518 NM_001377519	NM_145965 NM_172952
RefSeq (белок)	NP_001019389 NP_065857 NP_001364443 NP_001364444 NP_001364445 NP_001364446 NP_001364447 NP_001364448	NP_666077 NP_766540
Расположение (UCSC)	Chr 14: 66,51 - 67,18 Мб	Chr 12: 78,23 - 78,68 Мб
PubMed поиск	[3]	[4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

Гефирин это белок что у людей кодируется GPHN ген.^{[5][6][7][8][9]}

Этот ген кодирует нейронную сборку белок что закрепляет тормозящее нейротрансмиттер рецепторов к постсинаптическому цитоскелету посредством связывания с высоким сродством с доменом субъединицы рецептора и тубулин димеры. В ненейрональных тканях кодируемый белок также необходим для молибден биосинтез кофактора. Мутации в этом гене могут быть связаны с неврологическим заболеванием. гиперекплексия а также привести к дефицит кофактора молибдена.

Ген

Описаны многочисленные альтернативно сплайсированные варианты транскриптов, кодирующие разные изоформы; однако полноразмерная природа всех вариантов транскриптов в настоящее время неизвестна.^[8] Производство альтернативно соединенные варианты зависит от некодирование области внутри гена. Пара некодирующих последовательностей «инь-янь», охватывающая гефирин был идентифицирован.^[10] Эти последовательности противоположны друг другу и состоят из сотен расходящихся нуклеотидных состояний. Оба этих паттерна уникальны для человека и быстро эволюционировали после отделения от паттерна ДНК своих предков. В гефирин Последовательности инь и янь распространены сегодня в популяциях, представляющих все основные предки человека.

Функция

Гефирин - это многофункциональный белок это компонент постсинаптической белковой сети тормозные синапсы. Состоит из 3 домены: N-концевой G-домен, C-концевой E-домен и большой неструктурированный линкерный домен, который их соединяет. Хотя существуют структуры, доступные для тримерных G и димерных E доменов, нет структуры, доступной для полноразмерного белка, что может быть связано с большой неструктурированной областью, которая затрудняет кристаллизацию белка. Но недавнее исследование гефирина полной длины, проведенное малоугловое рассеяние рентгеновских лучей показывает, что он преимущественно образует тримеры и что из-за своей длинной линкерной области он может существовать либо в компактном состоянии, либо в одном из двух расширенных состояний.^[11]

Положительный окрашивание антител для гефирина в синапсе большую часть времени согласуется с наличием глицин и / или ГАМК_А рецепторы. Тем не менее, некоторые исключения могут возникать, например, в нейроны из Ганглии спинного корня где гефирин отсутствует, несмотря на наличие ГАМК_А рецепторы.^[9] Гефирин считается основным белком-каркасом в тормозных синапсах, аналогичным по своей функции функции PSD-95 в глутаматергические синапсы.^[12][13] Гефирин был идентифицирован по его взаимодействию с рецептор глицина, главный рецепторный белок тормозных синапсов в спинном мозге и стволе мозга. В дополнение к его взаимодействию с рецептором глицина, недавние публикации показали, что гефирин также взаимодействует с внутриклеточной петлей между трансмембранными спиралями TM3 и TM4 альфа- и бета-субъединиц ГАМК._А рецептор.^[14]

Гефирин вытесняет рецепторы ГАМК из ГАБАРАП /P130 комплекс, затем подводит рецепторы к синапсу.^[15] Попадая в синапс, белок связывается с коллибистин^[16] и нейролигин 2.^[17] В клетках гефирин образует олигомеры не менее трех субъединиц. Несколько варианты стыковки были описаны, которые предотвращают эту олигомеризацию, не влияя на сродство к рецепторам. Тем не менее они влияют на состав тормозных синапсов и даже могут играть роль при таких заболеваниях, как эпилепсия.^[18]

Белок гефирин также необходим для вставки молибден в молибдоптерин.^[19]

Как упоминалось выше, гефирин также катализирует две конечные стадии биосинтеза Moco. На предпоследнем этапе N-концевой домен G аденилирует апо-форму молибдоптерина с образованием промежуточного аденилированного молибдоптерина. На терминальной стадии C-концевой E домен катализирует деаденилирование, а также механизм встраивания металла.

Клиническое значение

Люди с височная эпилепсия были обнаружены аномально низкие уровни гефирина в височных долях.^[20] В моделях на животных полное отсутствие гефирина приводит к ригидности мышц и смерти сразу после рождения. Скованность в мышцах также является признаком пугающая болезнь, что может быть вызвано мутацией в гене гефирина. А если у человека вырабатываются аутоантитела против гефирина, это может даже привести к синдром скованного человека.^[18]

Инь-янь последовательности

Последовательности ДНК Инь-Ян, охватывающие человека гефирин ген. Гаплотипы инь-ян возникают, когда участок ДНК эволюционирует, чтобы представить две расходящиеся формы. На этом изображении показаны состояния ~ 1000 маркеров в области генома с центром на гефирине для 934 человек в восьми глобальных популяциях. Люди несут пары хромосом, поэтому каждый человек обладает двумя копиями хромосом. гефирин ген. Темно-синие и красные горизонтальные линии в области инь-ян представляют индивидов, несущих два гаплотипа инь и два гаплотипа ян соответственно, а голубым цветом представлены индивиды, несущие гаплотипы как инь, так и ян.

В какой-то момент истории человечества существовала последовательность ДНК, охватывающая гефирин этот раскол и пошел по двум расходящимся эволюционным путям.^[10] Эти типы расщеплений могут возникать, когда две популяции становятся изолированными друг от друга или когда хромосомная область не испытывает рекомбинация События. Каждая из двух последовательностей, отделяющихся от предковой, приобрела более сотни мутаций, которые впоследствии стали обычным явлением. Это произошло за относительно короткое время в эволюционном масштабе, поскольку сотни мутаций были зафиксированы в различных последовательностях «инь» и «янь» до миграции человека в Азию. Сообщалось, что в настоящее время азиаты несут почти равное количество последовательностей инь и ян, а глобальные популяции, представляющие все основные предки человека, обладают последовательностями как инь, так и ян.^[10] Существование этого массивного паттерна инь-ян предполагает, что два совершенно разных эволюционных пути быстро развивались в течение истории человечества, по-видимому, достигая общей цели усиления регуляции гефирин.

Взаимодействия

GPHN было показано взаимодействовать с Млекопитающие-мишени рапамицина^[6] и ARHGEF9.^[16]

Рекомендации

1. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000171723 - Ансамбль, Май 2017
2. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000047454 - Ансамбль, Май 2017
3. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
4. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. Приор П., Шмитт Б., Греннингло Г., Прибилла И., Мультхауп Г., Бейройтер К., Маулет И., Вернер П., Лангош Д., Кирш Дж. (Июль 1992 г.). «Первичная структура и альтернативные варианты сплайсинга гефирина, предполагаемого линкерного белка рецептора глицина-тубулина». Нейрон. 8 (6): 1161–70. Дои:10.1016/0896-6273(92)90136-2. PMID  1319186.
6. Sabatini DM, Barrow RK, Blackshaw S, Burnett PE, Lai MM, Field ME, Bahr BA, Kirsch J, Betz H, Snyder SH (июнь 1999 г.). «Взаимодействие RAFT1 с гефирином, необходимое для передачи сигналов, чувствительных к рапамицину». Наука. 284 (5417): 1161–4. Дои:10.1126 / science.284.5417.1161. PMID  10325225.
7. Фритчи Дж. М., Харви Р. Дж., Шварц Г. (май 2008 г.). «Гефирин: где мы стоим, куда идем?». Тенденции Neurosci. 31 (5): 257–64. Дои:10.1016 / j.tins.2008.02.006. PMID  18403029.
8. "Entrez Gene: GPHN гефирин".
9. Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сент-Луис М., Карбонетто С., Уайзман П.В., Рибейро-да-Силва А., Де Конинк Ю. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют в первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на присутствие ГАМК._А Рецепторы ». J. Neurosci. 34 (24): 8300–17. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0159-14.2014. ЧВК  6608243. PMID  24920633.
10. Климер С., Темплтон АР, Чжан В. (2015). «Человеческий гефирин заключен в гигантские функциональные некодирующие последовательности инь-янь». Nature Communications. 6: 6534. Дои:10.1038 / ncomms7534. ЧВК  4380243. PMID  25813846. Сложить резюме – ScienceDaily.
11. Сандер Б., Триа Г., Шкуматов А.В., Ким Е.Ю., Гроссманн Дж. Г., Тессмер И., Свергун Д. И., Шинделин Х. (октябрь 2013 г.). «Структурная характеристика гефирина с помощью АСМ и МУРР показывает смесь компактного и протяженного состояний». Acta Crystallographica Раздел D. 69 (Pt 10): 2050–60. Дои:10.1107 / S0907444913018714. PMID  24100323.
12. Giesemann T, Schwarz G, Nawrotzki R, Berhörster K, Rothkegel M, Schlüter K, Schrader N, Schindelin H, Mendel RR, Kirsch J, Jockusch BM (сентябрь 2003 г.). «Формирование комплекса между постсинаптическим каркасным белком гефирином, профилином и Mena: возможная связь с системой микрофиламентов». J. Neurosci. 23 (23): 8330–9. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.23-23-08330.2003. ЧВК  6740687. PMID  12967995.
13. Эренспергер М.В., Ханус С., Ванье С., Триллер А., Дахан М. (май 2007 г.). «Множественные состояния ассоциации между рецепторами глицина и гефирином, идентифицированные с помощью анализа SPT». Биофиз. J. 92 (10): 3706–18. Дои:10.1529 / biophysj.106.095596. ЧВК  1853151. PMID  17293395.
14. Марич Х.М., Мукерджи Дж., Треттер В., Мосс С.Дж., Шинделин Х. (декабрь 2011 г.). «Опосредованная гефирином γ-аминомасляная кислота типа А и кластеризация рецепторов глицина основаны на общем сайте связывания». J. Biol. Chem. 286 (49): 42105–14. Дои:10.1074 / jbc.M111.303412. ЧВК  3234978. PMID  22006921.
15. Тириет, Марк (2013). Медиаторы внутриклеточной сигнализации в системах кровообращения и вентиляции. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer New York. п. 605. ISBN  978-1-4614-4370-4.
16. Кинс С., Бец Х, Кирш Дж (январь 2000 г.). «Коллибистин, недавно идентифицированный специфический для мозга GEF, вызывает субмембранную кластеризацию гефирина». Nat. Неврологи. 3 (1): 22–9. Дои:10.1038/71096. PMID  10607391.
17. Пулопулос А., Арамуни Г., Мейер Дж., Сойкан Т., Хун М., Пападопулос Т., Чжан М., Паарманн И., Фукс К., Харви К., Джедлика П., Шварзахер С.В., Бец Х., Харви Р.Дж., Брозе Н., Чжан В., Вароко Ф. (Сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой в ​​перисоматических тормозных синапсах посредством гефирина и коллибистина». Нейрон. 63 (5): 628–42. Дои:10.1016 / j.neuron.2009.08.023. PMID  19755106.
18. Треттер В., Мукерджи Дж., Марик Х.М., Шинделин Х., Сигарт В., Мосс С.Дж. (2012). «Гефирин, загадочный организатор ГАМКергических синапсов». Front Cell Neurosci. 6: 23. Дои:10.3389 / fncel.2012.00023. ЧВК  3351755. PMID  22615685.
19. Рейсс Дж., Джонсон Дж. Л. (июнь 2003 г.). «Мутации в генах биосинтеза молибденового кофактора MOCS1, MOCS2 и GEPH». Гм. Мутат. 21 (6): 569–76. Дои:10.1002 / humu.10223. PMID  12754701.
20. Фанг М., Шен Л., Инь Х, Пань Ю. М., Ван Л., Чен Д., Си Цз.и., Сяо З., Ван XF, Чжоу С.Н. (октябрь 2011 г.). «Подавление гефирина в нейронах височной эпилепсии у людей и крысиной модели». Синапс. 65 (10): 1006–14. Дои:10.1002 / син.20928. PMID  21404332.

дальнейшее чтение

• Sassoè-Pognetto M, Fritschy JM (2000). «Мини-обзор: гефирин, главный постсинаптический белок ГАМКергических синапсов». Евро. J. Neurosci. 12 (7): 2205–10. Дои:10.1046 / j.1460-9568.2000.00106.x. PMID  10947798.
• Рейсс Дж., Джонсон Дж. Л. (2003). «Мутации в генах биосинтеза молибденового кофактора MOCS1, MOCS2 и GEPH». Гм. Мутат. 21 (6): 569–76. Дои:10.1002 / humu.10223. PMID  12754701.
• Кирш Дж, Лангош Д., Прайор П., Литтауэр У.З., Шмитт Б., Бец Х. (1991). «Белок, связанный с рецептором глицина 93 кДа, связывается с тубулином». J. Biol. Chem. 266 (33): 22242–5. PMID  1657993.
• Лоренцо Л.Е., Барбе А, Бра Х (март 2004 г.). «Картирование и количественный анализ путей переноса цитоплазмы гефирина в мотонейронах с использованием оптимизированной процедуры трансмиссионной электронной микроскопии с цветным изображением (TEMCI)». Журнал нейроцитологии. 33 (2): 241–9. Дои:10.1023 / B: NEUR.0000030699.74642.7d. PMID  15322382.
• Мейер Г, Кирш Дж, Бец Х, Лангош Д. (1995). «Идентификация гефирин-связывающего мотива на бета-субъединице глицинового рецептора». Нейрон. 15 (3): 563–72. Дои:10.1016/0896-6273(95)90145-0. PMID  7546736.
• Маммото А., Сасаки Т., Асакура Т., Хотта И., Имамура Н., Такахаши К., Мацуура Ю., Ширао Т., Такай Ю. (1998). «Взаимодействие дребрина и гефирина с профилином». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 243 (1): 86–9. Дои:10.1006 / bbrc.1997.8068. PMID  9473484.
• Kneussel M, Hermann A, Kirsch J, Betz H (1999). «Гидрофобные взаимодействия опосредуют связывание бета-субъединицы глицинового рецептора с гефирином». J. Neurochem. 72 (3): 1323–6. Дои:10.1046 / j.1471-4159.1999.0721323.x. PMID  10037506.
• Кинс С., Бец Х, Кирш Дж (2000). «Коллибистин, недавно идентифицированный специфический для мозга GEF, вызывает субмембранную кластеризацию гефирина». Nat. Неврологи. 3 (1): 22–9. Дои:10.1038/71096. PMID  10607391.
• Нагасе Т., Кикуно Р., Исикава К.И., Хиросава М., Охара О. (2000). «Прогнозирование кодирующих последовательностей неидентифицированных генов человека. XVI. Полные последовательности 150 новых клонов кДНК из мозга, которые кодируют большие белки in vitro». ДНК Res. 7 (1): 65–73. Дои:10.1093 / днарес / 7.1.65. PMID  10718198.
• Батлер М.Х., Хаяси А., Окоши Н., Виллманн С., Беккер С.М., Фенг Г., Де Камилли П., Солимена М. (2000). «Аутоиммунитет к гефирину при синдроме Жесткого человека». Нейрон. 26 (2): 307–12. Дои:10.1016 / S0896-6273 (00) 81165-4. PMID  10839351.
• Kneussel M, Haverkamp S, Fuhrmann JC, Wang H, Wässle H, Olsen RW, Betz H (2000). «Белок, ассоциированный с рецептором γ-аминомасляной кислоты типа A (GABAAR), GABARAP взаимодействует с гефирином, но не участвует в закреплении рецептора в синапсе». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 97 (15): 8594–9. Дои:10.1073 / пнас.97.15.8594. ЧВК  26993. PMID  10900017.
• Reiss J, Gross-Hardt S, Christensen E, Schmidt P, Mendel RR, Schwarz G (2001). «Мутация в гене рецептора нейротрансмиттера - кластеризованного белка гефирина вызывает новую форму дефицита кофактора молибдена». Являюсь. J. Hum. Genet. 68 (1): 208–13. Дои:10.1086/316941. ЧВК  1234914. PMID  11095995.
• Дэвид-Уотин Б (2001). «Ген гефирина человека (GPHN): структура, хромосомная локализация и экспрессия в ненейрональных клетках». Ген. 271 (2): 239–45. Дои:10.1016 / S0378-1119 (01) 00511-X. PMID  11418245.
• Шварц Г., Шредер Н., Мендель Р. Р., Хехт Г. Дж., Шинделин Н. (2001). «Кристаллические структуры человеческого гефирина и растительных Cnx1 G доменов: сравнительный анализ и функциональное значение». J. Mol. Биол. 312 (2): 405–18. Дои:10.1006 / jmbi.2001.4952. PMID  11554796.
• Grosskreutz Y, Hermann A, Kins S, Fuhrmann JC, Betz H, Kneussel M (2002). «Идентификация гефирин-связывающего мотива в коллибистине фактора обмена GDP / GTP». Биол. Chem. 382 (10): 1455–62. Дои:10.1515 / BC.2001.179. PMID  11727829.
• Fuhrmann JC, Kins S, Rostaing P, El Far O, Kirsch J, Sheng M, Triller A, Betz H, Kneussel M (2002). «Гефирин взаимодействует с легкими цепями 1 и 2 динеина, составляющими комплексы моторных белков». J. Neurosci. 22 (13): 5393–402. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-13-05393.2002. ЧВК  6758200. PMID  12097491.
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T. , Макс С.И., Ван Дж., Се Ф., Дьяченко Л., Марусина К., Фармер А.А., Рубин Г.М., Хонг Л., Стэплтон М., Соарес М.Б., Боналдо М.Ф., Казавант Т.Л., Шитц Т.Е., Браунштейн М.Дж., Усдин Т.Б., Тошиюки С., Карнинчи П., Прейндж С., Раха С.С., Локеллано Н.А., Петерс Г.Дж., Абрамсон Р.Д., Муллахи С.Дж., Босак С.А., МакЭван П.Дж., МакКернан К.Дж., Малек Дж.А., Гунаратне П.Х., Ричардс С., Уорли К.С., Хейл С., Гарсия А.М., Гей Л.Дж., Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG , Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (2003 ). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК  139241. PMID  12477932.
• Waldvogel HJ, Baer K, Snell RG, Во время MJ, Faull RL, Rees MI (2003). «Распределение гефирина в головном мозге человека: иммуногистохимический анализ». Неврология. 116 (1): 145–56. Дои:10.1016 / S0306-4522 (02) 00550-X. PMID  12535948.

внешняя ссылка

• GPHN расположение человеческого гена в Браузер генома UCSC.
• GPHN детали человеческого гена в Браузер генома UCSC.
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q9NQX3 (Гефирин) в PDBe-KB.