Транилципромин - Tranylcypromine

Транилципромин
Tranylcypromine.svg
(1S,2р) - (-) - транилципромин (вверху),
(1р,2S) - (+) - транилципромин (внизу)
Клинические данные
Торговые наименованияПарнат, многие дженерики[1]
Другие именатранс-2-фенИлсиCloпрофипилымой
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa682088
Беременность
категория
  • AU: Би 2
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • CA: ℞-только
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность50%[2]
МетаболизмПечень[3][4]
Устранение период полураспада2,5 часа[2]
ЭкскрецияМоча, Кал[2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.005.312 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС11N
Молярная масса133.194 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Транилципромин (продается под торговой маркой Парнат среди прочего)[1] это ингибитор моноаминоксидазы (MAOI); более конкретно, транилципромин действует как неизбирательный и необратимый ингибитор из фермент моноаминоксидаза (МАО).[2][5] Он используется как антидепрессант и анксиолитик агент в клинический лечение из настроение и тревожные расстройства, соответственно.

Транилципромин - это пропиламин сформированный из циклизация из амфетамин с боковая цепь; поэтому он классифицируется как замещенный амфетамин.

Медицинское использование

Транилципромин используется для лечения сильное депрессивное расстройство, включая атипичная депрессия, особенно когда есть компонент тревоги, как правило, в качестве лечения второй линии.[6] Он также используется при депрессии, которая не реагирует на ингибитор обратного захвата антидепрессанты, такие как СИОЗС, TCAs, или же бупропион.[7]

Противопоказания

Противопоказания включают:[6][7][8]

Диетические ограничения

Основная статья: Продукты, содержащие тирамин

Тирамин является обычным компонентом многих пищевых продуктов и обычно быстро метаболизируется МАО-А. Люди, не принимающие MAOI, могут потреблять не менее 2 граммов тирамина с едой и не испытывать повышения артериального давления, тогда как те, кто принимает MAOI, такие как транилципромин, могут испытывать резкое повышение артериального давления после потребления всего 10 мг тирамина. что может привести к гипертоническому кризу.[9][8]

Продукты, содержащие тирамин, включают: выдержанные сыры, колбасы, тофу и некоторые красные вина. Некоторые, например дрожжевые экстракты, содержат достаточно тирамина, чтобы его можно было убить в одной порции. Испорченная еда также может содержать опасные уровни тирамина.[6]

Побочные эффекты

Частота побочных эффектов[10]

Очень частые (частота> 10%) побочные эффекты включают:

Общие (частота встречаемости 1-10%) побочные эффекты включают:

Другие (частота неизвестна) побочные эффекты включают:

Следует отметить, что не было обнаружено корреляции между полом и возрастом до 65 лет в отношении частоты побочных эффектов.[10]

Транилципромин не связан с увеличение веса и имеет низкий риск гепатотоксичности по сравнению с гидразин MAOI.[10][7]

Обычно рекомендуется прекратить прием MAOI до анестезия; однако это создает риск повторной депрессии. В ретроспективном наблюдательном когортном исследовании пациенты, принимавшие транилципромин, подвергающиеся общей анестезии, имели более низкую частоту интраоперационной гипотензии, в то время как не было разницы между пациентами, не принимавшими ИМАО, в отношении интраоперационной частоты развития интраоперационной гипотензии. брадикардия, тахикардия или гипертония.[11] Использование косвенных симпатомиметические препараты или препараты, влияющие на обратный захват серотонина, такие как меперидин или же декстрометорфан представляет опасность для гипертония и серотониновый синдром соответственно; рекомендуются альтернативные агенты.[12][13] Другие исследования пришли к аналогичным выводам.[10] Фармакокинетические взаимодействия с анестетиками маловероятны, учитывая, что транилципромин является высокоаффинным субстратом для CYP2A6 и не ингибирует ферменты CYP в терапевтических концентрациях.[9]

Транилципромин злоупотреблять сообщалось в дозах от 120-600 мг в день.[6][14][10] Считается, что более высокие дозы имеют больше амфетамин Подобным эффектам и злоупотреблениям способствует быстрое начало и короткий период полувыведения транилципромина.[10]

Сообщалось о случаях суицидальных мыслей и суицидального поведения во время терапии транилципромином или в начале после прекращения лечения.[6]

Симптомы передозировки транилципромина, как правило, являются более выраженными проявлениями его обычных эффектов.[6]

Взаимодействия

В дополнение к противопоказанным сопутствующим препаратам транилципромин подавляет CYP2A6, что может снизить метаболизм и повысить токсичность субстратов этого фермента, таких как:[8]

Ингибиторы обратного захвата норэпинефрина предотвратить нейрональный захват тирамин и может уменьшить его прессор последствия.[8]

Фармакология

Фармакодинамика

Транилципромин действует как неселективный и необратимый ингибитор моноаминоксидазы.[2] Взяв во внимание изоформы моноаминоксидазы, он показывает небольшое предпочтение MAOB изофермент над MAOA.[9] Это приводит к увеличению доступности моноамины, Такие как серотонин, норэпинефрин, и дофамин, а также заметное увеличение доступности следы аминов, Такие как триптамин, октопамин, и фенэтиламин.[9][8] Клиническая значимость увеличения доступности следовых аминов неясна.

Он также может действовать как ингибитор обратного захвата норэпинефрина в более высоких терапевтических дозах.[9] В сравнении с амфетамин, транилципромин проявляет низкую эффективность как дофамин высвобождающий агент, с еще более слабой потенцией для норэпинефрин и серотонин релиз.[9][8]

Также было показано, что транилципромин ингибирует гистон деметилаза, BHC110 /LSD1. Транилципромин ингибирует этот фермент с IC50 <2 мкМ, таким образом действуя как низкомолекулярный ингибитор деметилирования гистонов с эффектом подавления транскрипционной активности генов-мишеней BHC110 / LSD1.[15] Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

Было обнаружено, что транилципромин ингибирует CYP46A1 при наномолярных концентрациях.[16] Клиническая значимость этого эффекта неизвестна.

Механизм ингибирования МАО транилципромином.[17]

Фармакокинетика

Транилципромин достигает максимальной концентрации (т.Максимум) в течение 1–2 часов.[9] После дозы 20 мг концентрация в плазме достигает не более 50-200 нг / мл.[9] Пока его период полураспада составляет всего около 2 часов, его фармакодинамические эффекты длятся от нескольких дней до недель из-за необратимого ингибирования МАО.[9]

Метаболиты транилципромина включают 4-гидрокситранилципромин, N-ацетилтранилципромин и N-ацетил-4-гидрокситранилципромин, которые являются менее сильными ингибиторами МАО, чем сам транилципромин.[9] Амфетамин когда-то считалось метаболитом транилципромина, но не было доказано, что это так.[9][18][8]

Транилципромин подавляет CYP2A6 в терапевтических концентрациях.[8]

Химия

Транилципромин 10 мг таблетка

Синтез

Синтез транилципромина[19]

История

Транилципромин изначально был разработан как аналог из амфетамин.[2][9] Хотя он был впервые синтезирован в 1948 году,[20] его действие MAOI не было обнаружено до 1959 года. Именно потому, что транилципромин не был, в отличие от изониазид и ипрониазид, а гидразин производной, ее клинический интерес значительно возрос, поскольку считалось, что она может иметь более приемлемый терапевтический индекс чем предыдущие MAOI.[21]

Препарат был представлен Смит, Клайн и Френч в объединенное Королевство в 1960 г. и утвержден в Соединенные Штаты в 1961 г.[22] Он был снят с продажи в феврале 1964 года из-за ряда смертей пациентов, вызванных гипертоническим кризом с внутричерепным кровотечением. Однако позже в том же году он был вновь введен в действие с более ограниченными показаниями и конкретными предупреждениями о рисках.[23][9][8]

Исследование

Известно, что транилципромин ингибирует LSD1, фермент, который избирательно деметилаты два лизины найти на гистон H3.[15][9][24] Гены, расположенные ниже LSD1, участвуют в росте и метастазировании раковых клеток, а некоторые опухолевые клетки экспрессируют высокие уровни LSD1.[24] Аналоги транилципромина с более сильной и селективной ингибирующей активностью LSD1 исследуются при потенциальном лечении рака.[24][25]

Транилципромин может обладать нейропротекторными свойствами, применимыми для лечения болезнь Паркинсона, аналогично МАО-Б ингибиторы селегилин и разагилин.[26][7] По состоянию на 2017 год было проведено только одно клиническое испытание с участием пациентов с паркинсонизмом, в ходе которого было обнаружено некоторое улучшение вначале и лишь небольшое ухудшение симптомов после 1,5-летнего наблюдения.[7]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Drugs.com Международные бренды транилципромина. Доступ к странице: 17 апреля 2016 г.
  2. ^ а б c d е ж Уильямс Д.А. (2007). «Антидепрессанты». В Фойе, Уильям О., Лемке, Томас Л., Уильямс, Дэвид А. (ред.). Принципы медицинской химии Фуа. Хагерствон, США: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. С. 590–1. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  3. ^ «Транилципромин». www.drugbank.ca. Получено 2019-12-06.
  4. ^ Бейкер Г.Б., Уричук Л.Дж., МакКенна К.Ф., Кеннеди С.Х. (июнь 1999 г.). «Метаболизм ингибиторов моноаминоксидазы». Клеточная и молекулярная нейробиология. 19 (3): 411–26. Дои:10.1023 / а: 1006901900106. PMID  10319194. S2CID  21380176.
  5. ^ Балдессарини Р.Дж. (2005). «17. Медикаментозная терапия депрессии и тревожных расстройств». В Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (ред.). Гудман и Гилман "Фармакологические основы терапии". Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN  978-0-07-142280-2.
  6. ^ а б c d е ж Сборник электронных лекарств Великобритании. Транилципромин Последнее обновление: 28 октября 2015 г.
  7. ^ а б c d е Ридерер П., Локс Г. (март 2011 г.). «Ингибиторы МАО при болезни Паркинсона». Экспериментальная нейробиология. 20 (1): 1–17. Дои:10.5607 / en.2011.20.1.1. ЧВК  3213739. PMID  22110357.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я Гиллман П.К. (февраль 2011 г.). «Достижения, касающиеся фармакологии и взаимодействия необратимых неселективных ингибиторов моноаминоксидазы». Журнал клинической психофармакологии. 31 (1): 66–74. Дои:10.1097 / JCP.0b013e31820469ea. PMID  21192146. S2CID  10525989.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Ульрих С., Рикен Р., Адли М. (август 2017 г.). «Транилципромин в уме (Часть I): Обзор фармакологии». Европейская нейропсихофармакология. 27 (8): 697–713. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2017.05.007. PMID  28655495. S2CID  4913721.
  10. ^ а б c d е ж Рикен Р., Ульрих С., Шлаттманн П., Адли М. (август 2017 г.). «Транилципромин в уме (Часть II): Обзор клинической фармакологии и метаанализ контролируемых исследований при депрессии». Европейская нейропсихофармакология. 27 (8): 714–731. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2017.04.003. PMID  28579071. S2CID  30987747.
  11. ^ ван Хельст И.М., ван Клей В.А., Дудеман Х.Дж., Калкман С.Дж., Эгбертс Т.К. (август 2012 г.). «Антидепрессивное лечение ингибиторами моноаминоксидазы и возникновение интраоперационных гемодинамических событий: ретроспективное обсервационное когортное исследование». Журнал клинической психиатрии. 73 (8): 1103–9. Дои:10.4088 / JCP.11m07607. PMID  22938842.
  12. ^ Смит М.С., Мьюир Х., Холл Р. (февраль 1996 г.). «Периоперационное ведение медикаментозной терапии, клинические аспекты». Наркотики. 51 (2): 238–59. Дои:10.2165/00003495-199651020-00005. PMID  8808166. S2CID  46972638.
  13. ^ Блом-Петерс Л., Лами М. (1993). «Ингибиторы моноаминоксидазы и анестезия: обновленный обзор литературы». Acta Anaesthesiologica Belgica. 44 (2): 57–60. PMID  8237297.
  14. ^ Le Gassicke J, Ashcroft GW, Eccleston D, Evans JI, Oswald I, Ritson EB (1 апреля 1965 г.). «Клиническое состояние, сон и метаболизм аминов у наркомана транилципромина ('Parnate')». Британский журнал психиатрии. 111 (473): 357–364. Дои:10.1192 / bjp.111.473.357.
  15. ^ а б Ли М.Г., Виндер К., Шмидт Д.М., Маккафферти Д.Г., Шихаттар Р. (июнь 2006 г.). «Деметилирование лизина 4 гистона H3 является мишенью для неселективных антидепрессивных препаратов». Химия и биология. 13 (6): 563–7. Дои:10.1016 / j.chembiol.2006.05.004. PMID  16793513.
  16. ^ Mast N, Charvet C, Пикулева И.А., Stout CD (октябрь 2010 г.). «Структурная основа связывания лекарств с CYP46A1, ферментом, который контролирует обмен холестерина в головном мозге». Журнал биологической химии. 285 (41): 31783–95. Дои:10.1074 / jbc.M110.143313. ЧВК  2951250. PMID  20667828.
  17. ^ Гавеска Х., Фицпатрик П.Ф. (октябрь 2011 г.). «Структуры и механизм семейства моноаминоксидазы». Биомолекулярные концепции. 2 (5): 365–377. Дои:10.1515 / BMC.2011.030. ЧВК  3197729. PMID  22022344.
  18. ^ Шерри Р.Л., Рау Дж., МакКенна К.Ф., Паэтч П.Р., Куттс Р.Т., Бейкер ГБ (декабрь 2000 г.). «Неспособность обнаружить амфетамин или 1-амино-3-фенилпропан у людей или крыс, получающих транилципромин, ингибитор МАО». Журнал аффективных расстройств. 61 (1–2): 23–9. Дои:10.1016 / s0165-0327 (99) 00188-3. PMID  11099737.
  19. ^ Патент США 4016204 A, Витал Джаганнатх Раджадхьякша, "Метод синтеза транс-2-фенилциклопропиламина", опубликовано 5 апреля 1977 г., передано Nelson Research & Development Company. 
  20. ^ Бургер А, Йост WL (1948). «Арилциклоалкиламины. I. 2-Фенилциклопропиламин». Журнал Американского химического общества. 70 (6): 2198–2201. Дои:10.1021 / ja01186a062.
  21. ^ Лопес-Муньос Ф., Аламо С. (2009). «Моноаминергическая нейротрансмиссия: история открытия антидепрессантов с 1950-х годов до наших дней». Текущий фармацевтический дизайн. 15 (14): 1563–86. Дои:10.2174/138161209788168001. PMID  19442174.
  22. ^ Короче E (2009). До прозака: тревожная история расстройств настроения в психиатрии. Оксфорд [Оксфордшир]: Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0-19-536874-1.
  23. ^ Эчли DW (сентябрь 1964 г.). «Переоценка сульфата транилципромина (парнатсульфат)». JAMA. 189 (10): 763–4. Дои:10.1001 / jama.1964.03070100057011. PMID  14174054.
  24. ^ а б c Zheng YC, Yu B, Jiang GZ, Feng XJ, He PX, Chu XY и др. (2016). «Необратимые ингибиторы LSD1: применение транилципромина и его производных в лечении рака». Актуальные темы медицинской химии. 16 (19): 2179–88. Дои:10.2174/1568026616666160216154042. PMID  26881714.
  25. ^ Пшесполевски А., Ван Э. С. (июль 2016 г.). «Ингибиторы LSD1 как потенциальная терапия острого миелоидного лейкоза». Заключение эксперта по исследуемым препаратам. 25 (7): 771–80. Дои:10.1080/13543784.2016.1175432. PMID  27077938. S2CID  20858344.
  26. ^ Аль-Нуайми С.К., Маккензи Э.М., Бейкер ГБ (ноябрь 2012 г.). «Ингибиторы моноаминоксидазы и нейрозащита: обзор». Американский журнал терапии. 19 (6): 436–48. Дои:10.1097 / MJT.0b013e31825b9eb5. PMID  22960850.