Сулиндак - Sulindac

Сулиндак
Сулиндак structure.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКлинорил
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa681037
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • НАС: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • НАС: ℞-только
Фармакокинетический данные
БиодоступностьПримерно 90% (перорально)
Метаболизм?
Устранение период полураспада7,8 часа, метаболиты до 16,4 часа
ЭкскрецияПочечный (50%) и фекальные (25%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.048.909 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС17FО3S
Молярная масса356.41 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 182 до 185 ° C (от 360 до 365 ° F) (разл.)
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Сулиндак это нестероидный противовоспалительный препарат (НПВС) класса арилалкановой кислоты, которая продается как Клинорил. Имбарал (не путать с Мебарал ) - другое название этого препарата. Его название происходит от суль (финил) + инд (ен) + ак (этильная кислота). Он был запатентован в 1969 году и одобрен для медицинского использования в 1976 году.[1]

Медицинское использование

Как и другие НПВП, он полезен при лечении: острый или хронический воспалительный условия. Сулиндак - это пролекарство, полученный из сульфинилинден, который превращается в организме в активные НПВП. Более конкретно, агент преобразуется ферментами печени в сульфид, который выводится с желчью, а затем реабсорбируется в кишечнике. Считается, что это помогает поддерживать постоянный уровень в крови и снижает побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Некоторые исследования показали, что сулиндак относительно менее раздражает желудок, чем другие НПВП, за исключением препаратов Ингибитор ЦОГ-2 класс[нужна цитата ]. Точный механизм действия этого НПВП неизвестен, но считается, что он действует на ферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2, ингибируя простагландин синтез.

Это обычно дозировка 150-200 миллиграммы два раза в день, во время еды. Его не следует использовать лицам с серьезными аллергическими реакциями в анамнезе (крапивница или анафилаксия ) к аспирин или другие НПВП и должны использоваться с осторожностью лицами, уже имеющими язвенная болезнь болезнь. Сулиндак с гораздо большей вероятностью, чем другие НПВП, вызывает повреждение печени или поджелудочной железы, хотя с меньшей вероятностью вызывает повреждение почек, чем другие НПВП.

Сулиндак, по-видимому, обладает свойством, независимо от ингибирования ЦОГ, уменьшать рост полипов и предраковых поражений в толстой кишке, особенно в сочетании с семейный аденоматозный полипоз, и может обладать другими противораковыми свойствами.[2][3]

Побочные эффекты

В октябре 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) требовал этикетка с лекарством быть обновленным для всех нестероидных противовоспалительных препаратов, чтобы описать риск проблем с почками у будущего ребенка, которые приводят к низкому содержанию околоплодных вод.[4][5] Они рекомендуют избегать приема НПВП беременным женщинам на сроке 20 недель или позже.[4][5]

Общество и культура

Судебный процесс

В сентябре 2010 года федеральное жюри в Нью-Гэмпшире присудило 21 миллион долларов Карен Бартлетт, женщине, которая разработала Синдром Стивенса-Джонсона /Токсический эпидермальный некролиз в результате приема дженерика сулиндака, производимого Mutual Pharmaceuticals, от боли в плече. Г-жа Бартлетт получила серьезные травмы, включая потерю более 60% поверхности кожи и постоянную почти слепоту. Дело было обжаловано в Верховном суде Соединенных Штатов, где главным вопросом было то, является ли федеральный закон преимущественной силой иска г-жи Бартлетт.[6] 24 июня 2013 года Верховный суд вынес решение 5-4 в пользу Mutual Pharmaceuticals, отменив ранее вынесенный приговор жюри на сумму 21 миллион долларов.[7][8]

Синтез

Синтез сулиндака:[9][10][11][12]

Rxn из п-фторбензилхлорид (1) с анионом диэтилметилмалоната (2) дает промежуточный диэфир (3), омыление которого с последующим декарбоксилированием приводит к 4. {В качестве альтернативы он может быть сформирован Реакция Перкина между p-фторбензальдегид и пропионовый ангидрид в присутствии NaOAc, с последующим каталитическое гидрирование олефиновой связи с использованием катализатора палладий на угле.}

Полифосфорная кислота (PPA) циклизация приводит к 5-фтор-2-метил-3-инданон (4). А Реформатская реакция с участием цинк амальгама а эфир бромуксусной кислоты приводит к карбинолу (5), который затем обезвоживается тозиновая кислота инден 6. {В качестве альтернативы этот шаг можно выполнить в Конденсация Кневенагеля с участием цианоуксусная кислота, который затем декарбоксилируется.}

Активная метиленовая группа конденсируется с п-метилтиобензальдегид, с помощью метоксид натрия в качестве катализатора, а затем омыляют, чтобы получить Z (7), который в свою очередь окислился метапериодат натрия в сульфоксид 8, то противовоспалительное средство агент сулиндак.

использованная литература

  1. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 517. ISBN  9783527607495.
  2. ^ Шепер М.А., Никитакис Н.Г., Чайсупарат Р., Монтанер С., Саук Дж.Дж. (март 2007 г.). «Сулиндак вызывает апоптоз и подавляет рост опухоли in vivo при плоскоклеточном раке головы и шеи». Неоплазия. 9 (3): 192–9. Дои:10.1593 / neo.06781. ЧВК  1838577. PMID  17401459. Архивировано из оригинал на 2012-09-05.
  3. ^ Шифф С.Дж., Цяо Л., Цай Л.Л., Ригас Б. (июль 1995 г.). «Сулиндак сульфид, аспириноподобное соединение, ингибирует пролиферацию, вызывает покой клеточного цикла и индуцирует апоптоз в клетках аденокарциномы толстой кишки HT-29». J. Clin. Вкладывать деньги. 96 (1): 491–503. Дои:10.1172 / JCI118060. ЧВК  185223. PMID  7615821.
  4. ^ а б «FDA предупреждает, что использование обезболивающих и жаропонижающих препаратов во второй половине беременности может привести к осложнениям». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 15 Октябрь 2020. Получено 15 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  5. ^ а б «НПВП могут вызывать редкие проблемы с почками у будущего ребенка». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 21 июля 2017 г.. Получено 15 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.
  6. ^ Томас, Кэти (2013-03-04). «Судьи возбудят дело об ответственности за непатентованные лекарственные препараты». Газета "Нью-Йорк Таймс. Получено 4 марта 2013.
  7. ^ Кендалл, Брент. «Верховный суд снова ограничивает иски об ответственности производителя за непатентованные лекарства». Wall Street Journal. Получено 24 июн 2013.
  8. ^ Bartlett v. Mut. Pharm. Co., Inc., 678 F.3d 30 (Округ Колумбия, 19 марта 2013 г.).
  9. ^ Шуман, Р. Ф .; Pines, S. H .; Shearin, W. E .; Czaja, R. F .; Abramson, N.L .; Талл Р. (1977). «Простерически эффективный синтез (Z) -5-фтор-2-метил-1- (п-метилтиобензилиден) -3-инденилуксусной кислоты и ее S-оксида, сулиндака». Журнал органической химии. 42 (11): 1914. Дои:10.1021 / jo00431a019.
  10. ^ Р. Б. Гринвальд, Э. Б. Витцель, DE 2039426  (1971).
  11. ^ Дж. Б. Конн, Д.Ф. Хинкли,Патент США 3,647,858 (1972).
  12. ^ Р. Б. Гринвальд, Х. Джонс, Патент США 3,654,349 (1972).

внешние ссылки