Рофекоксиб - Rofecoxib

Рофекоксиб
Rofecoxib.svg
Rofecoxib-3D.png
Клинические данные
Произношение/ˌрɒжɪˈkɒksɪб/
Торговые наименованияVioxx, Ceoxx, Ceeoxx, другие
Беременность
категория
  • AU: C
Маршруты
администрация		оральный и я
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • сняты по всему миру
Фармакокинетический данные
Биодоступность93%
Связывание с белками87%
Метаболизмпеченочный
Устранение период полураспада17 часов
Экскрециябилиарный / почечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.230.077 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС14О4S
Молярная масса314.36 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверить)

Рофекоксиб это ЦОГ-2 селективный нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП ). Он был продан Merck & Co. лечить остеоартроз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, острая боль состояния, мигрень и дисменорея. Рофекоксиб был одобрен в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) в мае 1999 г. и продавался под торговыми марками Vioxx, Ceoxx и Ceeoxx. Рофекоксиб был доступен рецепт как в форме таблеток, так и в виде пероральной суспензии.[1]

Рофекоксиб получил широкое распространение среди врачей, лечащих пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль. Когда-то во всем мире рофекоксиб прописывали более 80 миллионам человек.[2]

В сентябре 2004 г. компания Merck добровольно отозвала рофекоксиб с рынка из-за опасений по поводу повышенного риска острое сердечно-сосудистое заболевание и Инсульт связан с длительным употреблением высоких доз. Компания Merck отозвала препарат после того, как стало известно, что она скрывала информацию о рисках рофекоксиба от врачей и пациентов более пяти лет, что предположительно привело к от 88 000 до 140 000 случаев серьезных сердечных заболеваний.[3] Рофекоксиб был одним из наиболее широко используемых препаратов, когда-либо снятых с рынка. За год до выхода Merck имела выручку от продаж Vioxx в размере 2,5 млрд долларов США.[4]

В 2005 году FDA выпустило меморандум, в котором говорится, что данные крупных долгосрочных контролируемых клинических испытаний четко не демонстрируют, что агенты, селективные к ЦОГ-2 (включая рофекоксиб), имеют больший риск серьезных сердечно-сосудистых событий, чем неселективные НПВП.[5] FDA укрепило эту позицию в 2015 году, заявив, что имеющиеся данные подтверждают зависимость класса от дозы и продолжительности действия повышенного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для селективных и неселективных НПВП на ЦОГ-2.[6]

В ноябре 2017 года компания Tremeau Pharmaceuticals из Массачусетса объявила о своем плане по возвращению рофекоксиба (TRM-201) на рынок в качестве средства лечения гемофильная артропатия (HA). Тремо объявил, что FDA присвоило TRM-201 (рофекоксиб) статус сиротства для лечения HA и что они получили отзывы FDA о своем плане разработки.[7] ГК - дегенеративное заболевание суставов, вызванное повторяющимся внутрисуставным кровотечением. Это самая большая причина заболеваемости у пациентов с гемофилией, и в настоящее время в США нет одобренных вариантов лечения. Традиционные НПВП в этой группе населения не используются из-за их влияния на агрегацию тромбоцитов и риска желудочно-кишечных язв.[8] и высокоактивные опиоиды являются современным стандартом лечения ГК.[9]

Способ действия

Смотрите также: Циклооксигеназа

Циклооксигеназа (СОХ) имеет две хорошо изученные изоформы, называемые СОХ-1 и СОХ-2. ЦОГ-1 опосредует синтез простагландины отвечает за защиту слизистой оболочки желудка, а ЦОГ-2 опосредует синтез простагландинов, ответственных за боль и воспаление. Создавая «селективные» НПВП, которые ингибируют ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, можно получить такое же обезболивающее, как и традиционные НПВП, но со значительно сниженным риском смертельных или изнурительных пептических язв. Рофекоксиб - селективный Ингибитор ЦОГ-2, или «коксиб».

Хотя класс коксибов включает несколько агентов, среди них существуют различные степени селективности по ЦОГ-2, при этом целекоксиб (целебрекс) является наименее селективным по отношению к ЦОГ-2, а рофекоксиб (Виокс), валдекоксиб (Бекстра) и эторикоксиб (Аркоксиа). , будучи высоко селективным по ЦОГ-2.[10]

На момент отмены рофекоксиб был единственным коксибом, одобренным в Соединенных Штатах, с клиническими доказательствами его превосходящего профиля нежелательных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта над обычными НПВП. Это в значительной степени основано на исследовании VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), в котором сравнивались профили эффективности и побочных эффектов рофекоксиба и напроксен.[11]

Фармакокинетика

Рекомендованные терапевтические дозы составляли 12,5, 25 и 50 мг с приблизительной биодоступностью 93%.[12][13][14] Рофекоксиб проникал через плаценту и гематоэнцефалический барьер,[12][13][15] и потребовалось 1–3 часа для достижения максимальной концентрации в плазме с эффективным периодом полувыведения (исходя из стационарных уровней) примерно 17 часов.[12][14][16] Продуктами метаболизма являются цис-дигидро- и транс-дигидропроизводные рофекоксиба.[12][16] которые в основном выводятся с мочой.

Эффективность

Рофекоксиб был одобрен FDA для лечения остеоартроз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, острая боль состояния, мигрень и дисменорея. Когда он появился на рынке, он получил широкое признание среди врачей, лечащих пациентов с артритом и другими состояниями, вызывающими хроническую или острую боль.[17]

Предменструальные прыщи

Небольшое краткосрочное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в Индии в 2003 г. с участием 80 женщин с предменструальным юношеские угри акне, получали рофекоксиб или плацебо в течение 2 циклов по 10 дней, что позволяет предположить, что рофекоксиб эффективен при лечении предменструальных угрей.[18]

Сфабрикованные исследования эффективности

11 марта 2009 г. Скотт С. Рубен, бывший руководитель отдела острой боли в Медицинском центре Бэйстейт, Спрингфилд, Массачусетс, сообщил, что данные 21 исследования, проведенного им для оценки эффективности препарата (наряду с другими, такими как целекоксиб ) были сфабрикованы, преувеличивая обезболивающее действие лекарств. Нет никаких доказательств того, что Рубен вступил в сговор с Merck для фальсификации своих данных. Рувим также был бывшим оплачиваемым представителем фармацевтической компании. Pfizer (которой принадлежат права интеллектуальной собственности на маркетинг целекоксиба в США). Отозванные исследования не были представлены ни в FDA, ни в регулирующие органы Европейского Союза до утверждения препарата. Производитель лекарств Merck не прокомментировал раскрытие.[19][20]

Побочные эффекты

Смотрите также: Нестероидный противовоспалительный препарат
Блистерная упаковка с образцом VIOXX (рофекоксиб).

Помимо снижения частоты язв желудка, рофекоксиб не влияет на время кровотечения или агрегацию тромбоцитов даже в дозах, превышающих терапевтические.[21] Помимо этих свойств, рофекоксиб проявляет профиль побочных эффектов, аналогичный другим. НПВП.

Сердце и кровеносные сосуды

Исследование VIGOR и противоречие между публикациями

В исследовании VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), проведенном Bombardier и соавт., Сравнивались профили эффективности и побочных эффектов супратерапевтической дозы рофекоксиба (50 мг / день) и обычной дозы напроксена (500 мг / сут). BID), показали значительное 4-кратное повышение риска острого инфаркт миокарда (сердечный приступ) у пациентов с рофекоксибом по сравнению с напроксен пациенты (0,4% против 0,1%, RR 0,25) в среднем в течение 9 месяцев. Повышенный риск начался в течение второго месяца приема рофекоксиба. Не было значительных различий в смертности от сердечно-сосудистых событий между двумя группами, а также не было никаких значительных различий в частоте инфаркта миокарда между группами лечения рофекоксибом и напроксеном у пациентов без высокого сердечно-сосудистого риска. Разница в общем риске была у пациентов с более высоким риском сердечного приступа, то есть у тех, кто соответствовал критериям профилактики вторичных сердечно-сосудистых событий низкими дозами аспирина (перенесенный инфаркт миокарда, стенокардия, нарушение мозгового кровообращения, Транзиторная ишемическая атака, или коронарное шунтирование ).[22]

Ученые Merck интерпретировали открытие как защитный эффект напроксена, заявив FDA, что разница в частоте сердечных приступов «в первую очередь связана» с этим защитным эффектом.[23][нужна цитата ] В отчете Martin Report высшее руководство извинилось, заявив, что они считали себя жертвами предполагаемой манипуляции Pfizer с результатами испытаний с целью продвижения своего продукта как более безопасной альтернативы.[24] Некоторые комментаторы отметили, что напроксен должен быть в три раза эффективнее, чем аспирин чтобы учесть всю разницу,[25] и некоторые сторонние ученые предупредили Merck, что это утверждение неправдоподобно до того, как VIGOR был опубликован.[26] С тех пор не появилось никаких доказательств такого большого кардиозащитного эффекта напроксена, хотя в ряде исследований было обнаружено, что защитные эффекты аналогичны по размеру таковым у аспирина.[27][28]

Результаты исследования VIGOR были отправлены в США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) в феврале 2001 г. В сентябре 2001 г. FDA направило генеральному директору Merck письмо с предупреждением, в котором говорилось: «Ваша рекламная кампания не учитывает тот факт, что в исследовании VIGOR пациенты, принимавшие Vioxx, имели четырех-пятикратную увеличение частоты инфарктов миокарда (ИМ) по сравнению с пациентами, принимающими нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) сравнения, Напросин (напроксен) ».[29] Это привело к появлению в апреле 2002 г. предупреждений на этикетке Vioxx относительно повышенного риска сердечно-сосудистых событий (инфаркта и инсульта).

Через несколько месяцев после публикации предварительной версии VIGOR в Медицинский журнал Новой Англии в ноябре 2000 г., редакторы журнала узнали, что определенные данные, переданные в FDA, не были включены в NEJM статья. Несколько лет спустя, когда им показали меморандум Merck во время показаний для первого федерального испытания Vioxx, они поняли, что эти данные были доступны авторам за несколько месяцев до публикации. Редакция написала редакционную статью, в которой обвинила авторов в умышленном сокрытии данных.[30] Они опубликовали передовую статью для СМИ 8 декабря 2005 г., прежде чем дать авторам возможность ответить. NEJM Редактор Грегори Керфман объяснил, что быстрое освобождение было связано с неизбежным представлением его показаний под присягой, которые, как он опасался, будут неправильно истолкованы в СМИ. Ранее он отрицал какую-либо связь между временем публикации редакционной статьи и судом. Хотя его показания фактически не использовались в декабрьском судебном процессе, Курфман дал показания задолго до публикации редакционной статьи.[31]

Редакторы заявили, что «более чем за четыре месяца до публикации статьи по крайней мере двое из ее авторов были осведомлены о критических данных о множестве неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, которые не были включены в статью VIGOR». Эти дополнительные данные включали три дополнительных сердечных приступа и повысили относительный риск Vioxx с 4,25 до 5 раз. Все дополнительные сердечные приступы произошли в группе с низким риском сердечного приступа (группа «не показан аспирин»), и редакторы отметили, что пропуск «привел к ошибочному выводу, что существует разница в риске инфаркта миокарда между группами. аспирин показан, а аспирин не указан ». Относительный риск инфаркта миокарда среди пациентов, не принимавших аспирин, увеличился с 2,25 до 3 (хотя он оставался статистически незначимым). Редакторы также отметили статистически значимое (2-кратное) увеличение риска серьезных тромбоэмболических событий для этой группы, результат, о котором компания Merck не сообщала в NEJM, хотя он публично раскрыл эту информацию в марте 2000 г., за восемь месяцев до публикации.[32]

Авторы исследования, в том числе авторы, не принадлежащие к Merck, ответили, заявив, что три дополнительных сердечных приступа произошли после заранее установленной даты окончания сбора данных и, следовательно, не были включены. (Использование заранее заданной даты окончания также означало, что не было зарегистрировано дополнительного инсульта в популяции напроксена.) Кроме того, они заявили, что дополнительные данные качественно не изменили ни один из выводов исследования, и были раскрыты результаты полных анализов. в FDA и отражено на этикетке с предупреждением Vioxx. Далее они отметили, что все данные в «пропущенной» таблице были напечатаны в тексте статьи. Авторы придерживаются оригинальной статьи.[33]

NEJM поддержал свою редакционную статью, отметив, что дата окончания никогда не упоминалась в статье, а авторы не сообщали, что порог сердечно-сосудистых нежелательных явлений был раньше, чем для нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Различные пороговые значения увеличили заявленные преимущества Vioxx (уменьшение проблем с желудком) по сравнению с рисками (увеличение сердечных приступов).[32]

Некоторые ученые обвиняют NEJM редакция в выдвижении необоснованных обвинений.[34][35] Остальные аплодировали редакционной статье. Известный кардиолог-исследователь Эрик Тополь,[36] известный критик Merck обвинил Merck в «манипулировании данными» и сказал: «Я думаю, что теперь судебный процесс над научными нарушениями действительно полностью подкреплен».[37] Фил Фонтанароса, исполнительный редактор престижного Журнал Американской медицинской ассоциации, приветствовал редакционную статью, заявив, что «это еще один из длинного списка недавних примеров, которые вызывают реальные опасения по поводу доверия к исследованиям, спонсируемым отраслью».[38]

15 мая 2006 г. Wall Street Journal сообщил, что ночное электронное письмо, написанное сторонним специалистом по связям с общественностью и отправленное по адресу Журнал за несколько часов до публикации «Выражения озабоченности» предсказывали, что «упрек отвлечет внимание компании Merck и заставит СМИ игнорировать Медицинский журнал Новой Англии'собственная роль в содействии продажам Vioxx ».[39]

«Внутренние электронные письма показывают, что выражение озабоченности New England Journal было приурочено, чтобы отвлечь внимание от показаний, в которых исполнительный редактор Грегори Керфман сделал потенциально опасные признания в отношении того, как журнал проводил исследование Vioxx. В показаниях, являющихся частью судебного процесса Vioxx, доктор Курфман признал, что небрежное редактирование могло помочь авторам сделать вводящие в заблуждение утверждения в статье ». В Журнал заявил, что NEJM's "двусмысленная" формулировка заставила журналистов ошибочно полагать, что компания Merck удалила данные о трех дополнительных сердечных приступах, а не пустую таблицу, не содержащую статистической информации; «New England Journal утверждает, что не пыталась исправить эти ошибки».[39] Расследования показали, что у Merck была информация за несколько лет, свидетельствующая о повышенном риске сердечных приступов, и вице-президент Эдвард Сколник взял на себя большую часть вины за сокрытие этой информации.[40][41][42]

Рецензенты FDA знали о возможном риске сердечно-сосудистых заболеваний в 1999 г.[43]утверждалось, что компания Merck изменила свои тесты ЭКГ через неделю после того, как внешний наблюдательный совет предоставил свою консультацию, чтобы исключить факторы высокого риска из субъектов исследования, чтобы избежать обнаружения эффекта, а затем опередил изменения в своих исследованиях почти на три месяца раньше.[44]

Болезнь Альцгеймера

В 2000 и 2001 годах компания Merck провела несколько исследований рофекоксиба, чтобы определить, замедляет ли этот препарат начало болезни Альцгеймера. Мерк уделяет большое внимание этим исследованиям на том основании, что они относительно большие (почти 3000 пациентов), и сравнивает рофекоксиб с плацебо, а не с другим обезболивающим. Эти исследования выявили повышенный уровень смертности среди пациентов с рофекоксибом, хотя, как правило, смерть не была связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако они не обнаружили повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний из-за рофекоксиба.[45] До 2004 г. компания Merck ссылалась на эти исследования как на свидетельство, в отличие от VIGOR, безопасности рофекоксиба.

РАЗРЕШИТЬ исследование

В 2001 году компания Merck начала исследование APPROVe (предотвращение аденоматозных полипов на Vioxx), трехлетнее испытание с основной целью оценки эффективности рофекоксиба для лечения профилактика из колоректальные полипы. Целекоксиб уже были одобрены для этого показания, и есть надежда добавить его к показаниям для рофекоксиба. Дополнительная цель исследования заключалась в дальнейшей оценке сердечно-сосудистой безопасности рофекоксиба.[нужна цитата ]

Исследование APPROVe было прекращено досрочно, когда предварительные данные исследования показали увеличение относительного рисковать неблагоприятных тромботических сердечно-сосудистых событий (включая острое сердечно-сосудистое заболевание и Инсульт ), начиная с 18 месяцев терапии рофекоксибом. У пациентов, принимающих рофекоксиб, по сравнению с плацебо относительный риск этих событий составил 1,92 (1,50 случая рофекоксиба против 0,78 случая плацебо на 100 пациенто-лет). Результаты первых 18 месяцев исследования APPROVe не показали повышенного относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Более того, общая и сердечно-сосудистая смертность была сходной в популяциях рофекоксиба и плацебо.[46]

Таким образом, исследование APPROVe показало, что длительное использование рофекоксиба почти вдвое увеличивает риск сердечного приступа или инсульта по сравнению с пациентами, получающими плацебо.

Другие исследования

Фаза предварительного утверждения III клинические испытания, как и исследование APPROVe, не показало увеличения относительного риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение первых восемнадцати месяцев использования рофекоксиба (Merck, 2004). Другие отмечали, что «исследование 090», предварительное испытание, показало 3-кратное увеличение сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо, 7-кратное увеличение по сравнению с набуметоном (другим [НПВП]) и 8-кратное увеличение. при сердечных приступах и инсультах по сравнению с обеими контрольными группами.[47][48] Хотя это было относительно небольшое исследование и только последний результат был статистически значимым, критики утверждали, что это раннее открытие должно было побудить Merck быстро провести более масштабные исследования сердечно-сосудистой безопасности рофекоксиба. Merck отмечает, что VIGOR уже был запущен на момент завершения исследования 090. Хотя VIGOR был в первую очередь разработан для демонстрации новых применений рофекоксиба, он также собирал данные о неблагоприятных сердечно-сосудистых исходах.

Несколько очень крупных обсервационных исследований также обнаружили повышенный риск сердечного приступа от рофекоксиба. Например, недавнее ретроспективное исследование 113000 пожилых канадцев показало пограничный статистически значимый повышенный относительный риск сердечных приступов на 1,24 от использования Виокса с относительным риском 1,73 при использовании более высоких доз Виокса. (Левеск, 2005). Другое исследование с использованием Kaiser Permanente Данные показали, что относительный риск 1,47 для использования низких доз Vioxx и 3,58 для использования высоких доз Vioxx по сравнению с текущим использованием целекоксиба, хотя меньшее число не было статистически значимым, а относительный риск по сравнению с другими популяциями не был статистически значимым. (Грэм, 2005).

Более того, более недавнее мета-исследование 114 рандомизированных испытаний с общим количеством участников 116 000+, опубликованное в JAMA, показало, что Vioxx однозначно повышает риск почечной (почечной) болезни и сердечной аритмии.[49]

Другие ингибиторы ЦОГ-2

В 2005 году FDA выпустило меморандум, в котором говорилось, что наряду с другими одобренными селективными НПВП на ЦОГ-2, доступными в то время (например, целекоксибом и валдекоксибом), рофекоксиб был связан с повышенным риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий по сравнению с плацебо. Они также отметили, что имеющиеся данные не позволяют ранжировать эти препараты в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний.[50]

Только Целебрекс (общее название целекоксиб) все еще доступен для покупки в Соединенных Штатах.

Регулирующие органы во всем мире теперь требуют предупреждений о риске сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с ингибиторами ЦОГ-2, которые все еще присутствуют на рынке. Например, в 2005 году регулирующие органы ЕС потребовали внести следующие изменения в информацию о продукте и / или упаковке всех ингибиторов COX-2:[51]

  • Противопоказания о том, что ингибиторы ЦОГ-2 нельзя применять пациентам с установленной ишемической болезнью сердца и / или цереброваскулярным заболеванием (инсульт), а также пациентам с заболеванием периферических артерий.
  • Усиленные предупреждения для медицинских работников проявлять осторожность при назначении ингибиторов ЦОГ-2 пациентам с факторами риска сердечных заболеваний, такими как гипертония, гиперлипидемия (высокий уровень холестерина), диабет и курение
  • Учитывая связь между риском сердечно-сосудистых заболеваний и воздействием ингибиторов ЦОГ-2, врачам рекомендуется использовать самую низкую эффективную дозу в течение как можно более короткой продолжительности лечения.

Другие НПВП

После отмены Виокса выяснилось, что могут быть отрицательные сердечно-сосудистые эффекты не только с другими ингибиторами ЦОГ-2, но даже с большинством других НПВП. Только с недавней разработкой таких препаратов, как Vioxx, фармацевтические компании провели хорошо проведенные испытания, которые могли бы установить такие эффекты, и такого рода испытания никогда не проводились с более старыми "надежными" НПВП, такими как ибупрофен, диклофенак и другие. Возможные исключения могут быть аспирин и напроксен из-за их свойств против агрегации тромбоцитов.

Анализы, проведенные в 2011 и 2013 годах McGettigan и соавторами по исследованию коксиба и традиционных НПВП (CNT), соответственно, показали, что риск серьезных сердечно-сосудистых событий был дозозависимым эффектом селективных и неселективных НПВП на ЦОГ-2, за возможным исключением напроксена, и высокие терапевтические дозы неселективных НПВП (например, ибупрофен 2400 мг / день, диклофенак 150 мг / день) несли аналогичный риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с комбинированной группой терапевтических и супратерапевтических доз селективных НПВС ЦОГ-2 (таких как рофекоксиб).[52][53]

В 2014 году Патроно и Байджент, обобщая все имеющиеся в настоящее время данные в обзорной статье в Circulation, пришли к выводу, что, за исключением токсичности желудочно-кишечного тракта, ни эффективность, ни основные кардиоренальные осложнения селективных НПВП на ЦОГ-2, по-видимому, не зависят от их воздействия. уровень селективности по ЦОГ-2. Они пришли к выводу, что риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с НПВП, зависит от дозы и продолжительности.[54]

Этот вывод был дополнительно подтвержден результатами исследования целекоксиба PRECISION в 2016 году, которое не показало разницы в частоте сердечно-сосудистых событий между селективным ЦОГ-2 НПВП целекоксибом и неселективными НПВП ибупрофеном и напроксеном.[55]

Вывод

На основании результатов собственного исследования APPROVe 30 сентября 2004 г. компания Merck публично объявила о добровольном изъятии препарата с мирового рынка.[56][57]

В дополнение к собственным исследованиям 23 сентября 2004 г. компания Merck, по-видимому, получила информацию о новом исследовании FDA, которое подтвердило предыдущие выводы о повышенном риске сердечного приступа среди потребителей рофекоксиба (Grassley, 2004). Один аналитик FDA подсчитал, что, основываясь на его математической модели, Виокс мог вызвать от 88 000 до 139 000 сердечных приступов, от 30 до 40 процентов из которых, вероятно, закончились смертельным исходом, за пять лет, когда препарат был на рынке. Однако высокопоставленные чиновники FDA поспешили отметить, что эта оценка основана исключительно на математической модели и должна интерпретироваться с осторожностью.[58]

5 ноября 2004 г. медицинский журнал Ланцет опубликовал метаанализ имеющихся исследований безопасности рофекоксиба[59] (Юни и другие., 2004). Авторы пришли к выводу, что в силу известных сердечно-сосудистый риск, рофекоксиб должен был быть отменен несколькими годами ранее. Ланцет опубликовал передовую статью, в которой осудил Merck и FDA за постоянную доступность рофекоксиба с 2000 года до отзыва.[60][61] В ответ компания Merck опровергла заявление Юни. и другие. метаанализ, который отметил, что Юни пропустил несколько исследований, которые не показали повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний.[62]

"Мартин Отчет", спонсируемый компанией Merck, 2006 г.

В 2005 году Merck потратила 21 миллион долларов США.[63] сохранить Джон С. Мартин мл., бывший окружной судья США по Южному округу Нью-Йорка и коллеги из Debevoise & Plimpton LLP, чтобы изучить результаты исследования Vioxx и сообщения, проведенные Merck. Отчет, который компания Merck назвала «Отчетом Мартина», был опубликован в феврале 2006 года. В отчете было установлено, что высшее руководство Merck действовало добросовестно, и что замешательство по поводу клинической безопасности препарата Виокс было вызвано чрезмерным рвением отдела продаж. В представленном отчете была указана хронология событий вокруг Vioxx и говорилось, что Merck намеревается действовать честно на протяжении всего процесса. Любые ошибки, которые были допущены в отношении неправильного обращения с результатами клинических испытаний и сокрытия информации, были описаны как результат надзора, а не злонамеренного поведения. В отчете действительно сделан вывод, что маркетинговая команда Merck преувеличила безопасность Vioxx и заменила правдивую информацию тактикой продаж.[нужна цитата ] Компания Merck была удовлетворена результатами подготовленного отчета и пообещала рассмотреть рекомендации.[64] Отчет подвергся критике в прессе как корыстный. Компания Merck настаивала на том, что отчет является независимым и что Merck «никак не повлиял на результаты и выводы». Компания Merck надеялась, что отчет улучшит восприятие компании Merck общественностью.[63]

Позиция FDA

В 2005 году консультативные группы в США и Канаде призвали вернуть рофекоксиб на рынок, заявив, что преимущества рофекоксиба перевешивают риски для некоторых пациентов. Консультативная группа FDA проголосовала 17–15 за возвращение препарата на рынок, несмотря на то, что было обнаружено, что он увеличивает риск сердечного приступа. Голосование в Канаде было 12: 1, и канадская комиссия отметила, что сердечно-сосудистые риски от рофекоксиба оказались не хуже, чем от рофекоксиба. ибупрофен - хотя комиссия заявила, что необходимы дальнейшие исследования для всех НПВП, чтобы полностью понять их профили риска. Несмотря на эти рекомендации, Мерк не вернула рофекоксиб на рынок.[65][66]

Вслед за Консультативным комитетом FDA 2005 года FDA выпустило меморандум, в котором говорится, что данные крупных долгосрочных контролируемых клинических испытаний четко не демонстрируют, что агенты, селективные на ЦОГ-2 (включая рофекоксиб), имеют больший риск серьезных сердечно-сосудистых событий, чем неселективные НПВП. .[67]

В 2015 году FDA подтвердило этот вывод, заявив, что имеющиеся данные подтверждают классовый эффект, зависящий от дозы и продолжительности, повышенного риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий для селективных и неселективных НПВП на ЦОГ-2.[6]

Судебный процесс

К марту 2006 г. было зарегистрировано более 10 000 случаев и 190 групповые иски подан против Мерк[68] относительно неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, связанных с рофекоксибом, и адекватности предупреждений Merck. Первый неправомерная смерть пробный, Роджерс против Мерка, было запланировано в Алабама весной 2005 года, но был отложен после того, как Merck заявила, что истец сфальсифицировал доказательства использования рофекоксиба.[69]

19 августа 2005 г. жюри в г. Техас проголосовали 10-2 за то, чтобы признать Мерк виновным в смерти Роберта Эрнста, 59-летнего мужчины, который предположительно умер от сердечного приступа, вызванного рофекоксибом. Мерк утверждал, что смерть наступила из-за аритмия сердца, которые не были связаны с использованием рофекоксиба. Жюри присудило Кэрол Эрнст, вдове Роберта Эрнста, выплатить компенсацию в размере 253,4 миллиона долларов.Сумма этого вознаграждения была ограничена не более 26,1 млн долларов США из-за ограничения штрафных санкций в соответствии с законодательством штата Техас.[70] Компания Merck подала апелляцию, и приговор был отменен в 2008 году.[71]3 ноября 2005 г. Merck выиграла второе дело. Хьюмстон против Мерк, случай телесного повреждения, в Атлантик-Сити, Нью-Джерси. Истец перенес инфаркт миокарда легкой степени тяжести и заявил, что виновен рофекоксиб, после того как он принимал его в течение двух месяцев. Компания Merck утверждала, что нет доказательств того, что рофекоксиб был причиной травмы Хьюмстона, и что нет никаких научных доказательств связи рофекоксиба с сердечными событиями при короткой продолжительности использования. Жюри постановило, что Merck должным образом предупредила врачей и пациентов о риске, связанном с лекарством.[72]

Первое федеральное испытание рофекоксиба, Планкетт против Мерк, началось 29 ноября 2005 г. в г. Хьюстон. Судебный процесс закончился 12 декабря 2005 г., когда судья Окружного суда США Элдон Э. Фэллон объявил неправильное судебное разбирательство по причине присяжные большинством восемь против одного в пользу защиты. При повторном рассмотрении дела в феврале 2006 г. Жители Нового Орлеана, где Vioxx судебная тяжба в нескольких районах (MDL), присяжные признали, что Merck не несет ответственности, хотя у истцов были NEJM редактор дает показания относительно своих возражений против исследования VIGOR.[73]

30 января 2006 года суд штата Нью-Джерси отклонил иск, возбужденный Эдгаром Ли Бойдом, который обвинил Виокса в желудочно-кишечном кровотечении, которое он испытал после приема препарата. Судья сказал, что Бойд не смог доказать, что препарат вызывал у него боль в животе и внутреннее кровотечение.

В январе 2006 г. Гарза против Мерка начался судебный процесс в Рио-Гранде-Сити, штат Техас. Истец, 71-летний курильщик с сердечным заболеванием, через три недели после окончания приема рофекоксиба в течение одной недели перенес сердечный приступ со смертельным исходом. 21 апреля 2006 г. суд присяжных присудил истцу компенсацию в размере 7 миллионов долларов и штраф в размере 25 миллионов долларов. В Апелляционный суд штата Техас в Сан-Антонио позже постановил, что смертельный сердечный приступ Гарзы, вероятно, был вызван ранее существовавшими заболеваниями, не связанными с его приемом Виокса, таким образом отменив награду жюри в размере 32 миллионов долларов.[74]

5 апреля 2006 г. присяжные признали Merck виновной в сердечном приступе 77-летнего Джона МакДарби и присудили МакДарби 4,5 миллиона долларов в качестве компенсации за неспособность Merck должным образом предупредить о рисках безопасности Vioxx. После слушания 11 апреля 2006 г. присяжные также присудили г-ну Макдарби дополнительные 9 миллионов долларов в качестве штрафных санкций. Те же присяжные признали, что Merck не несет ответственности за сердечный приступ 60-летнего Томаса Кона, второго истца в суде, но несет ответственность за мошенничество при продаже препарата Коне.

В марте 2010 года австралийский коллективный иск против Merck постановил, что Vioxx вдвое увеличивает риск сердечных приступов и что Merck нарушила Закон о торговой практике продавая непригодный для продажи наркотик.[75]

К ноябрю 2007 г. компания Merck объявила о согласовании массовое правонарушение урегулирование в размере 4,85 миллиарда долларов между Merck и юристами 27 000 индивидуальных судебных исков с использованием стратегии рассмотрения каждого дела в отличие от коллективного иска, если «85 процентов истцов подпишутся».[76][77] После мирового соглашения адвокаты оспорили 315 миллионов долларов, присужденных в качестве судебных издержек.[78][79] В конечном итоге судья определил, как гонорары будут присуждаться адвокатам истца.[80] Судья Элдон Э. Фэллон из Окружной суд США Восточного округа Луизианы дополнительно обязал адвокатов истца ограничить размер гонорара 32% от суммы урегулирования.[81]

Вышеупомянутый спор о гонорарах адвокатов побудил ученых и наблюдателей задуматься о реформе деликта по всей стране. Статьи по теме включают Судебный процесс Vioxx: критический взгляд на судебную тактику, систему деликтов и роль юристов в массовых судебных тяжбах[82] и 10 лет правовой реформы в Техасе: меньше исков, меньше выплаты.[83]

В ноябре 2011 года Merck объявила о гражданском мировом соглашении с Прокуратура США по округу Массачусетс, и индивидуально с 43 штатами США и округом Колумбия для разрешения гражданских исков, касающихся Vioxx.[84] В соответствии с условиями мирового соглашения Merck согласилась выплатить две трети ранее зарегистрированной резервной суммы в размере 950 миллионов долларов в обмен на освобождение от гражданской ответственности. Тяжба с семью дополнительными штатами остается неурегулированной. В рамках отдельного уголовного дела Merck признал себя виновным в федеральном обвинении в правонарушении, связанном с сбытом препарата за пределами штата, и наложил штраф в размере 321,6 миллиона долларов.[85]

Возможен возврат на рынок

В ноябре 2017 года из Массачусетса Tremeau Pharmaceuticals объявил о своем плане вернуть рофекоксиб (TRM-201) на рынок для лечения гемофильная артропатия (HA). Тремо объявил, что FDA присвоило TRM-201 (рофекоксиб) статус сиротства для лечения HA и что они получили отзывы FDA о своем плане разработки.[7] ГК - дегенеративное заболевание суставов, вызванное повторяющимся внутрисуставным кровотечением. Это самая большая причина заболеваемости у пациентов с гемофилией, и в настоящее время в США нет одобренных вариантов лечения. Традиционные НПВП в этой группе населения не используются из-за их влияния на агрегацию тромбоцитов и риска желудочно-кишечных язв.[8] и высокоактивные опиоиды являются современным стандартом лечения ГК.[9]

В марте 2019 года Тремо объявил о том, что они наняли на должность директора по развитию бывшего сотрудника Merck, который был руководителем группы по разработке продукта, а также отвечал за исполнительный надзор за многочисленными клиническими испытаниями ингибитора ЦОГ-2 VIOXX (рофекоксиб). Тремо также объявил о предстоящем клиническом испытании рофекоксиба и начал поиск исследователей.[86][87]

Смотрите также

Сноски

  1. ^ "Виокс ПИ" (PDF). FDA.
  2. ^ Knox R (30 сентября 2004 г.), Merck убирает с рынка лекарство от артрита Vioxx, заархивировано из оригинал 11 ноября 2010 г., получено 24 декабря, 2016
  3. ^ «До 140 000 сердечных приступов, связанных с Vioxx». Новый ученый. 2005-01-25. п. 1.
  4. ^ "Merck видит немного более высокую прибыль в 2007 году". Газета "Нью-Йорк Таймс. Рейтер. 2006-12-07. п. A1.
  5. ^ «Анализ и рекомендации по действиям Агентства в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов и сердечно-сосудистого риска» (PDF). FDA.
  6. ^ а б «Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA усиливает предупреждение о том, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), не содержащие аспирина, могут вызывать сердечные приступы или инсульты». FDA. 18 июня 2019.
  7. ^ а б "Новости Tremeau Pharmaceuticals". Tremeau Pharmaceuticals.
  8. ^ а б Шривастава, А .; Брюэр, А. К .; Mauser-Bunschoten, E.P .; Ки, Н. С .; Кухня, с .; Llinas, A .; Ludlam, C.A .; Mahlangu, J. N .; Малдер, К. (январь 2013 г.). «Рекомендации по ведению гемофилии». Гемофилия. 19 (1): e1 – e47. Дои:10.1111 / j.1365-2516.2012.02909.x. PMID  22776238.
  9. ^ а б Форсайт, Анджела; Виткоп, Мишель; Лэмбинг, Анджела; Гарридо, Сезар; Данн, Спенсер; Купер, Дэвид Л .; Наджент, Дайан (октябрь 2015 г.). «Связь качества жизни, боли и самооценки артрита с возрастом, занятостью, частотой кровотечений и использованием центров лечения гемофилии и медицинских услуг: результаты у взрослых с гемофилией в исследовании HERO». Предпочтения пациентов и приверженность лечению. 9: 1549–1560. Дои:10.2147 / PPA.S87659. ISSN  1177-889X. ЧВК  4631419. PMID  26604708.
  10. ^ Усияма, Сигеру; Ямада, Томоко; Мураками, Юкико; Кумакура, Сэй-итиро; Иноуэ, Шин-ичи; Судзуки, Кейсуке; Накао, Акира; Кавара, Акихиро; Кимура, Томио (06.01.2008). «Доклинический фармакологический профиль CS-706, нового селективного ингибитора циклооксигеназы-2 с сильным антиноцицептивным и противовоспалительным действием». Европейский журнал фармакологии. 578 (1): 76–86. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.08.034. ISSN  0014-2999. PMID  17920584.
  11. ^ Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ (ноябрь 2000 г.). «Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом. Исследовательская группа VIGOR». Медицинский журнал Новой Англии. 343 (21): 1520–8, 2 стр. После 1528 г. Дои:10.1056 / NEJM200011233432103. PMID  11087881.
  12. ^ а б c d «VIOXX® (рофекоксиб таблетки и пероральная суспензия): ОПИСАНИЕ» (PDF). Merck.com. Получено 4 января 2015.
  13. ^ а б «MD Consult - Важное примечание». Mdconsult.com. Получено 4 января 2015.
  14. ^ а б Дэвис Н.М., Тенг XW, Скйодт Н.М. (2003). «Фармакокинетика рофекоксиба: специфический ингибитор циклооксигеназы-2». Клиническая фармакокинетика.. 42 (6): 545–56. Дои:10.2165/00003088-200342060-00004. PMID  12793839.
  15. ^ Пади СС, Кулкарни СК (октябрь 2004 г.). «Различные эффекты напроксена и рофекоксиба на развитие гиперчувствительности после повреждения нервов у крыс». Фармакология, биохимия и поведение. 79 (2): 349–58. Дои:10.1016 / j.pbb.2004.08.005. PMID  15501312.
  16. ^ а б Скотт LJ, Lamb HM (сентябрь 1999 г.). «Рофекоксиб». Наркотики. 58 (3): 499–505, обсуждение 506–7. Дои:10.2165/00003495-199958030-00016. PMID  10493277.
  17. ^ "Виокс ПИ" (PDF). FDA.
  18. ^ Тегерани Р., Дхармалингам М. (ноябрь 2004 г.). «Лечение предменструальных угрей с помощью ингибиторов Цокс-2: плацебо-контролируемое исследование». Индийский журнал дерматологии, венерологии и лепрологии. 70 (6): 345–8. PMID  17642660.
  19. ^ Винштейн К.Дж. (11 марта 2009 г.). «Ведущий специалист по боли сфабриковал данные своих исследований, утверждает больница». Журнал "Уолл Стрит.
  20. ^ Мэтьюз А.В., Мартинес Б. (1 ноября 2004 г.), Электронные письма предполагают, что Merck знала об опасностях Vioxx на ранней стадии, поскольку появились доказательства сердечного риска: официальные лица сыграли в жесткую игру; Внутреннее сообщение: «Уклоняйся!», Wall Street Journal
  21. ^ "Виокс ПИ" (PDF). FDA.
  22. ^ "Виокс ПИ" (PDF). FDA.
  23. ^ «НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА: рофекоксиб (MK-0966): меморандум» (PDF). Fda.gov. Архивировано из оригинал (PDF) 24 марта 2015 г.. Получено 4 января 2015.
  24. ^ Мартин, Джон С. (5 сентября 2006 г.). «Отчет Джона С. Мартина-младшего Специальному комитету Совета директоров Merck & Co., Inc. относительно поведения высшего руководства при разработке и маркетинге Vioxx: Приложение H» (PDF). Debevoise & Plimpton LLP. п. 2. Архивировано из оригинал (PDF) 20 декабря 2010 г.
  25. ^ [1] В архиве 4 января 2015 г. Wayback Machine
  26. ^ [2] В архиве 25 июня 2006 г. Wayback Machine
  27. ^ Karha, J .; Тополь Э. Дж. (2004). «Печальная история Виокса и чему мы должны из нее научиться». Кливлендский медицинский журнал клиники. 71 (12): 933–934. Дои:10.3949 / ccjm.71.12.933. PMID  15641522.
  28. ^ Соломон Д.Х., Глинн Р.Дж., Левин Р., Аворн Дж. (Май 2002 г.). «Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и острый инфаркт миокарда». Архивы внутренней медицины. 162 (10): 1099–104. Дои:10.1001 / archinte.162.10.1099. PMID  12020178.
  29. ^ "Предупредительное письмо" (PDF). Fda.gov. Получено 4 января 2015.
  30. ^ Курфман Г.Д., Моррисси С., Дражен Дж. М. (декабрь 2005 г.). «Выражение озабоченности: Bombardier et al.,« Сравнение токсичности рофекоксиба и напроксена для верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом », N Engl J Med 2000; 343: 1520-8». Медицинский журнал Новой Англии. 353 (26): 2813–4. Дои:10.1056 / NEJMe058314. PMID  16339408.
  31. ^ [3][мертвая ссылка ]
  32. ^ а б Curfman GD, Morrissey S, Drazen JM (март 2006 г.). «Подтверждено выражение озабоченности». Медицинский журнал Новой Англии. 354 (11): 1193. Дои:10.1056 / NEJMe068054. PMID  16495386.
  33. ^ Bombardier C, Laine L, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ, Weaver A (март 2006 г.). «Ответ на выражение озабоченности по поводу исследования VIGOR». Медицинский журнал Новой Англии. 354 (11): 1196–9. Дои:10.1056 / NEJMc066096. PMID  16495387.
  34. ^ Лоу, Дерек (2006-02-22). "NEJM против его участников, второй раунд". Наука. Получено 20 ноября 2015.
  35. ^ [4] В архиве 10 июня 2012 г. Wayback Machine
  36. ^ [5] В архиве 8 сентября 2006 г. Wayback Machine
  37. ^ [6][мертвая ссылка ]
  38. ^ «Истцы Vioxx добиваются судебного разбирательства по делу после обвинения в исследовании Merck». Beasleyallen.com. 2005-12-10. Получено 4 января 2015.
  39. ^ а б Дэвид Армстронг (15 мая 2006 г.). "Как журнал Новой Англии пропустил предупреждающие знаки на Виоксе". Wall Street Journal. п. A1.
  40. ^ Беренсон А. (24 апреля 2005 г.). «Доказательства в костюмах Vioxx свидетельствуют о вмешательстве официальных лиц Merck». Нью-Йорк Таймс - через NYTimes.com.
  41. ^ Латтман П. (8 февраля 2006 г.). "Судебный процесс по делу Merck Vioxx: Эдвард" Скальдер "Сколник".
  42. ^ https://web.duke.edu/kenanethics/CaseStudies/Vioxx.pdf
  43. ^ Пелайо, Хуан Карлос (30 апреля 1999 г.). «Консультация NDA 21-042. База данных по сердечно-сосудистой и почечной безопасности» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов: Центр оценки и исследований лекарственных средств: Отделение сердечно-почечных лекарственных препаратов, HFD-110. п. 4. Архивировано из оригинал (PDF) 10 марта 2010 г.
  44. ^ Эгилман, Дэвид С .; Преслер, Амос Х. (1 ноября 2011 г.). "Что мы узнали от Виокса? Re: О выборочном обучении". BMJ. 334: 120.
  45. ^ Konstam, Marvin A .; Weir, Matthew R .; Райцин, Алиса; Шапиро, Дебора; Sperling, Rhoda S .; Барр, Элиав; Герц, Барри Дж. (2001). «Сердечно-сосудистые тромботические явления в контролируемых клинических испытаниях рофекоксиба». Тираж. 104 (19): 2280–2288. Дои:10.1161 / hc4401.100078. PMID  11696466.
  46. ^ Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, Lines C, Riddell R, Morton D, Lanas A, Konstam MA, Baron JA (март 2005 г.). «Сердечно-сосудистые события, связанные с рофекоксибом в испытании химиопрофилактики колоректальной аденомы». Медицинский журнал Новой Англии. 352 (11): 1092–102. Дои:10.1056 / NEJMoa050493. PMID  15713943.
  47. ^ «НАИМЕНОВАНИЕ ПРЕПАРАТА: рофекоксиб (MK-0966): меморандум» (PDF). Fda.gov. Архивировано из оригинал (PDF) 18 декабря 2001 г.. Получено 4 января 2015.
  48. ^ Ким П.С., Райцин А.С. (декабрь 2004 г.). «Рофекоксиб, Мерк и FDA». Медицинский журнал Новой Англии. 351 (27): 2875–8, ответ автора 2875–8. Дои:10.1056 / NEJM200412303512719. PMID  15625342.
  49. ^ Чжан Дж., Дин Э.Л., Сон Й. (октябрь 2006 г.). «Неблагоприятные эффекты ингибиторов циклооксигеназы 2 на почечные и аритмические события: метаанализ рандомизированных исследований». JAMA. 296 (13): 1619–32. Дои:10.1001 / jama.296.13.jrv60015. PMID  16968832.
  50. ^ «Анализ и рекомендации по действиям Агентства в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов и сердечно-сосудистого риска» (PDF). FDA.
  51. ^ «Европейское агентство по лекарственным средствам завершает действие по ингибиторам ЦОГ-2» (PDF). Европейское агентство по лекарственным средствам. Архивировано из оригинал (PDF) на 2008-04-06. Получено 2008-04-16.
  52. ^ МакГеттиган, Патрисия; Генри, Дэвид (27.09.2011). «Сердечно-сосудистый риск при применении нестероидных противовоспалительных препаратов: систематический обзор популяционных контролируемых наблюдательных исследований». PLOS Медицина. 8 (9): e1001098. Дои:10.1371 / journal.pmed.1001098. ISSN  1549-1676. ЧВК  3181230. PMID  21980265.
  53. ^ Coxib Traditional NSAID Trialists '(CNT) Collaboration (август 2013). «Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на сосуды и верхние отделы желудочно-кишечного тракта: метаанализ данных отдельных участников рандомизированных исследований». Ланцет. 382 (9894): 769–779. Дои:10.1016 / с0140-6736 (13) 60900-9. ISSN  0140-6736. ЧВК  3778977. PMID  23726390.
  54. ^ Патроно, Карло; Байджент, Колин (25 февраля 2014 г.). «Нестероидные противовоспалительные препараты и сердце». Тираж. 129 (8): 907–916. Дои:10.1161 / cycleaha.113.004480. ISSN  0009-7322. PMID  24566065.
  55. ^ Nissen, Steven E .; Yeomans, Neville D .; Соломон, Даниил Х .; Люшер, Томас Ф .; Либби, Питер; Хусни, М. Элейн; Грэм, Дэвид Й .; Borer, Jeffrey S .; Вишневски, Лиза М. (29 декабря 2016 г.). «Сердечно-сосудистая безопасность целекоксиба, напроксена или ибупрофена при артрите». Медицинский журнал Новой Англии. 375 (26): 2519–2529. Дои:10.1056 / nejmoa1611593. ISSN  0028-4793. PMID  27959716.
  56. ^ «Merck объявляет о добровольном прекращении использования VIOXX во всем мире» (PDF). Merck.com. Архивировано из оригинал (PDF) 17 апреля 2012 г.. Получено 4 января 2015.
  57. ^ «Вопросы и ответы по делу после объявления о выходе», Национальное общественное радио (NPR), 2004, получено 24 декабря, 2016
  58. ^ «Конгресс вопросы Vioxx, FDA». PBS NewsHour. 2004-11-18. Получено 2013-06-03.
  59. ^ Юни П., Нартей Л., Райхенбах С., Стерчи Р., Дьеп П. А., Эггер М. (2004). «Риск сердечно-сосудистых событий и рофекоксиб: кумулятивный метаанализ». Ланцет. 364 (9450): 2021–9. Дои:10.1016 / S0140-6736 (04) 17514-4. PMID  15582059.
  60. ^ [7]
  61. ^ Хортон Р. (2004). «Vioxx, крах Merck и толчки в FDA». Ланцет. 364 (9450): 1995–6. Дои:10.1016 / S0140-6736 (04) 17523-5. PMID  15582041.
  62. ^ Мерк и Ко, 2004 г.[требуется полная цитата ]
  63. ^ а б "'"Мерк не сделал ничего плохого", - говорится в отчете Мартина ". Фармацевтический руководитель. 13 сен.2006. Получено 27 января 2019.
  64. ^ Джон С. Мартин младший (5 сентября 2006 г.). Отчет достопочтенного судьи Джон С. Мартин мл. Специальному комитету Совета директоров Merck & Company, Inc относительно поведения высшего руководства в разработке и маркетинге Vioxx. Debevoise & Plimpton LLP (Отчет). п. 183.
  65. ^ «Vioxx достаточно безопасен для канадского рынка, говорит панель здоровья».
  66. ^ «Панель FDA: Vioxx может вернуться на рынок».
  67. ^ «Анализ и рекомендации по действиям Агентства в отношении нестероидных противовоспалительных препаратов и сердечно-сосудистого риска» (PDF). FDA.
  68. ^ Петрина А (2009). Когда эксперименты путешествуют: клинические испытания и глобальный поиск людей. Princeton University Press. п. 272. ISBN  9780691126579.
  69. ^ Беренсон А. (13 апреля 2005 г.). "Merck просит увольнения в первом костюме по поводу Vioxx". Нью-Йорк Таймс. Получено 4 января 2015.
  70. ^ «Присяжные признают ответственность компании Merck по историческому делу Vioxx». Новости NBC. 20 августа 2005 г.. Получено 4 января 2015.
  71. ^ «Суд Хьюстона отклоняет связь Виокса с смертью, награда в размере 26,1 миллиона долларов». chron.com. 2008-05-29. Получено 28 сентября 2017.
  72. ^ [8] В архиве 21 сентября 2015 г. Wayback Machine
  73. ^ Беренсон А. (13 декабря 2005 г.), «Судья объявляет неправомерное судебное разбирательство по делу Merck Vioxx по вине присяжных», Нью-Йорк Таймс, получено 24 декабря, 2016
  74. ^ «Мерк выигрывает отмену награды жюри Vioxx за 32 миллиона долларов (Обновление 3)». Bloomberg.com. Получено 4 января 2015.
  75. ^ «Наркотик непригоден для продажи, - говорит судья по делу compo». Возраст. Мельбурн. Получено 4 января 2015.
  76. ^ Беренсоннов А. (9 ноября 2007 г.). "Merck соглашается урегулировать иски Vioxx за 4,85 миллиарда долларов". Нью-Йорк Таймс. Получено 24 декабря, 2016.
  77. ^ Липтак А (22 января 2008 г.). «В поселении Виокс: проверка правового идеала: лояльность адвоката». Нью-Йорк Таймс. Получено 24 декабря, 2016.
  78. ^ «Возникновение спора о выплате гонорара в размере $ 315 млн в рамках коллективного иска Vioxx The NALFA». Thenalfa.org. Получено 4 января 2015.
  79. ^ Дионн Сирси (3 марта 2011 г.). "Финал Vioxx: все дело в гонорарах". WSJ. Получено 4 января 2015.
  80. ^ "Судья Vioxx вмешивается, чтобы разделить пирог с адвокатом истца за 350 миллионов долларов". Рейтер. 11 августа 2011 г.. Получено 4 января 2015.
  81. ^ «Ответственность за продукцию Vioxx». Laed.uscourts.gov. Получено 4 января 2015.
  82. ^ Макклеллан Ф (2008). «Судебный процесс Vioxx: критический взгляд на судебную тактику, систему деликтов и роль юристов в массовых судебных разбирательствах по искам». Обзор закона ДеПола. 57: 509–38. SSRN  1861337.
  83. ^ «10 лет правовой реформы в Техасе: меньше исков, меньше выплаты». Insurancejournal.com. 3 сентября 2013 г.. Получено 4 января 2015.
  84. ^ [9] В архиве 24 ноября 2011 г. Wayback Machine
  85. ^ «Merck выплатит 950 миллионов долларов в счет оплаты US Vioxx». Рейтер. 22 ноября 2011 г.. Получено 4 января 2015.
  86. ^ «Тремо расширяет команду лидеров».
  87. ^ "Tremeau будет выставляться на HTRS в мае".

использованная литература

внешние ссылки