Индинавир - Indinavir

Индинавир
Индинавир structure.svg
Индинавир мяч-и-клюшка.png
Клинические данные
Торговые наименованияКриксиван
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa696028
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Фармакокинетический данные
Биодоступность~65%
Связывание с белками60%
МетаболизмПеченочный через CYP3A4
Устранение период полураспада1,8 ± 0,4 часа
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC36ЧАС47N5О4
Молярная масса613.803 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Индинавир (IDV; торговое наименование Криксиван, сделан Merck ) это ингибитор протеазы используется как компонент высокоактивная антиретровирусная терапия лечить ВИЧ / СПИД. Это растворимый белый порошок, который назначают внутрь в сочетании с другими противовирусными препаратами. Препарат препятствует нормальному функционированию протеазы. Следовательно, вирусы ВИЧ не могут воспроизводиться, что приводит к снижению вирусной нагрузки. Индинавир, продаваемый в коммерческих целях, представляет собой безводный индинавир, который представляет собой индинавир с дополнительным амином в основной цепи гидроксиэтилена. Это увеличивает его растворимость и биодоступность при пероральном приеме, что облегчает его прием. Он был произведен синтетически с целью ингибирования протеазы вируса ВИЧ.[1]

В настоящее время он не рекомендуется для лечения ВИЧ / СПИДа из-за его побочных эффектов. Кроме того, он вызывает споры по многим причинам, начиная с момента его разработки и заканчивая использованием.

Он был запатентован в 1991 году и разрешен к применению в медицине в 1996 году.[2]

Медицинское использование

Индинавир не лечит ВИЧ / СПИД, но он может продлить жизнь человека на несколько лет, замедляя прогрессирование болезни. Тип, который широко используется и создается Merck, - это сульфат индинавира. Таблетки созданы из сульфатных солей и продаются в дозировках 100, 200, 333 и 400 мг индинавира. Обычно он используется в качестве одного из трех препаратов в тройной комбинированной терапии вируса ВИЧ.[1]

Имеющиеся в продаже капсулы следует хранить при температуре 15–30 ° C. Хранить его следует в плотном контейнере, вдали от влаги. Поэтому рекомендуется хранить таблетки в бутылках, предоставленных производителем, и не удалять осушитель.[1]

Протеаза ВИЧ-1 в комплексе с индинавиром. Запись PDB 2avo[3]

Индинавир быстро проходит после приема препарата. Неусиленный индинавир требует очень точной дозировки 400 мг каждые восемь часов, чтобы предотвратить формирование у ВИЧ мутаций, устойчивых к лекарствам, включая устойчивость к другим ингибиторам протеаз. Для усиленного приема индинавира требуется две капсулы индинавира по 400 мг и 1–2 капсулы ритонавира по 100 мг два раза в день. В обоих случаях препараты необходимо запивать большим количеством воды через 1-2 часа после еды. При приеме препарата пользователям рекомендуется выпивать не менее 1,5 литров в день. Потребители наркотиков должны значительно увеличить потребление воды из-за низкой растворимости индинавира, которая может вызвать его кристаллизацию. Существуют ограничения на то, какие виды пищи можно есть одновременно с лечением индинавиром без усиления. Кроме того, его больше не рекомендуется использовать в США для начального лечения из-за большого количества таблеток и риска образования камней в почках.[4]

Вирусная устойчивость

Многие люди скептически относились к индинавиру излишних надежд из-за предыдущих событий, которые произошли с AZT. Устойчивость вируса к лекарству приводит к тому, что лекарство становится бесполезным, поскольку вирус эволюционирует, чтобы иметь клетки, способные противостоять ингибитору протеазы. Чтобы избежать этого в максимально возможной степени, важно, чтобы пользователи постоянно принимали точное количество препарата в назначенное время. Этот страх перед вирусной устойчивостью заставил многих пользователей опасаться этого препарата.[5]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные эффекты индинавира включают:

Химические свойства

Состав протеазы и индинавира

Индинавир представляет собой белый кристаллический порошок. Он хорошо растворяется в воде и метаноле. Каждая капсула содержит сульфатную соль в дополнение к безводной лактозе и стеарату магния. Оболочка капсулы изготовлена ​​из желатина и диоксида титана. Его точка плавления или температура разложения составляет 150–153 ° C, при которой он начинает выделять токсичные пары, такие как оксиды азота и оксиды серы.

[4]

Препарат помещается внутрь протеазы, не позволяя ей нормально функционировать. В результате структурные белки, полученные из полипептидных продуктов генов gag и gag-pol, которые необходимы для вирионов ВИЧ, не могут образоваться. Со временем вирусная нагрузка снижается из-за отсутствия репродукции.[1]

История

Официальное начало его разработки началось в декабре 1986 года, когда президент Merck, Эдвард Сколник, объявили, что начнут комплексную программу исследования СПИДа. Они открыли лабораторию, посвященную исследованиям СПИДа в Вест-Пойнт, Пенсильвания и назначил Эмилио Эмини ответственным за лабораторию.[11] Спустя пару месяцев, в январе 1987 года, группа исследователей, состоящая из Эмилио Эмини, Джоэла Хаффа и Ирвинга Сигала, начала свои исследования, основав свой проект на более ранних исследованиях фермента протеазы, ренин.[5] Именно они начали процесс исследований и разработок ингибиторов протеазы и их связи с вирусом. Более года спустя, в июле 1988 года, Нэнси Коль, Эмилио Эмини и др. Опубликовали в Proceedings of the National Academy of the Science об идее ингибирования протеазы.[11] В феврале 1989 года Мануэла Навиа, Паула Фицджеральд и др. Опубликовали статью, в которой была показана трехмерная структура фермента протеазы ВИЧ.[5] Другие исследователи утверждают, что это исследование помогло определить будущую траекторию развития ингибитора. После долгих исследований в марте 1990 года исследователи под руководством Рейдера получили патент на синтез части соединения L-689, 502. Они были похожи на существующие ингибиторы. Однако он не прошел оценку безопасности из-за его токсичности.[11]

Видя, что исследования их препарата продвигаются к тому, чтобы в конечном итоге вывести его на рынок, компания Merck решила сформировать общественный консультативный совет, состоящий из активистов по СПИДу, которые будут помогать в разработке этого препарата в марте 1991 года. Позже, Merck столкнулась с серьезной негативной реакцией со стороны членов сообщества, которым не нравились цены и распространение препарата.[11]

В январе 1992 года исследователи синтезировали индинавир сульфат (Криксиван), которому был присвоен номер соединения L-735 524. Через пару месяцев они начали тестировать L-735 524 на животных и обнаружили, что он безопасен для животных. Следовательно, компания решила, что безопасно начать испытания на людях в сентябре того же года.[11]

В Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило индинавир в марте 1996 г., став восьмым по счету антиретровирусный препарат одобрен. Впервые он был одобрен FDA 1 марта, а затем одобрен всего через 42 дня после того, как компания подала препарат в FDA. Основной причиной такого быстрого одобрения была презентация, которую Merck представила комитету с результатами исследования 035 (см. Ниже). Тот факт, что они получили быстрое одобрение, привел к проблемам с такими группами, как Группа действий по лечению которые считали, что ускоренное одобрение лекарств не приносит пользы людям, инфицированным ВИЧ / СПИДом.[5]

С тех пор индинавир используется с двойным НИОТ установил новый стандарт лечения ВИЧ / СПИДа. Ингибиторы протеазы изменили природу СПИДа, превратив его из неизлечимой болезни в легко управляемую. Это значительно увеличило продолжительность жизни и уменьшило заметные симптомы инфекционных заболеваний, которые были результатом ослабления иммунной системы из-за вируса. В настоящее время его заменяют более новые препараты, которые более удобны для приема, с меньшей вероятностью вызывают устойчивость к вирусам и менее токсичны, такие как дарунавир или же атазанавир.[5]

Клинические испытания

В январе 1996 года Merck & Co. на основе данных испытаний на людях доказала, что индинавир является клинически эффективным лекарством. Они смогли показать, что индинавир при использовании с двумя другими препаратами против ВИЧ может значительно снизить вирусную нагрузку ВИЧ.[5]

Исследование 035

Целью исследования было показать различные эффекты различных противовирусных препаратов. 97 пациентов были рандомизированы в одну из трех групп: монотерапия индинавиром, AZT и ламивудин, или все три агента. Подходящими для исследования были пациенты, которые получали AZT в течение не менее 6 месяцев и имели количество клеток CD4 от 50 до 400, вирусную нагрузку не менее 200 000 копий / мл и не получали ранее антиретровирусной терапии ингибитором протеазы или ламивудином.[12]

Результаты исследования показали, что наиболее эффективным было лечение тремя препаратами. После 24 недель лечения у 24 из 28 пациентов, которые лечились тремя препаратами, уровень вирусной нагрузки был менее 500 копий / мл. У 12 из 28 пациентов, получавших монотерапию индинавиром, достигалось 500 копий / мл, и ни у одного из 30 пациентов в группе AZT и ламивудина не было меньше 500 копий.[12]

ACTG 320

В этом исследовании изучалась клиническая эффективность различных методов лечения. Перед испытаниями пациенты должны были иметь количество CD4-клеток менее 200 и, по крайней мере, 3 месяца терапии AZT. 1156 пациентов со средним числом клеток CD4 87 и средней вирусной нагрузкой 100 000 копий / мл были рандомизированы в одну из двух групп: AZT плюс ламивудин или AZT плюс ламивудин плюс индинавир. Как и в исследовании 035, пациенты не могли участвовать в исследовании, если они получали ранее лечение ингибиторами протеазы или ламивудином более одной недели. Конечным результатом исследования была смерть или развитие оппортунистических инфекций.[13]

Через 38 недель 6% людей в группе из трех препаратов умерли, в то время как 11% людей умерли в группе из двух препаратов. У пациентов, отнесенных к группе из трех препаратов, было более высокое количество клеток CD4 и меньшая вирусная нагрузка, что доказывает, что лечение тремя препаратами более эффективно, чем лечение двумя препаратами.[13]

Полемика

Поставлять

У Merck не было достаточно времени, чтобы приготовить достаточно лекарств для распространения среди всех инфицированных. От 650 000 до 900 000 человек были инфицированы вирусом, и Merck могла обеспечить лекарствами только 25 000–30 000 человек. Кроме того, препарат следует принимать постоянно, иначе пользователи столкнутся с опасностями, а это означает, что компания должна учитывать пополнение запасов для потребителей, принимающих наркотики. Ситуация с ограниченным предложением вызвала гнев многих активистов из-за того, что они продавали в таких ограниченных количествах.[14]

Распределение

Из-за ограниченного предложения Merck решила внедрить систему единого дистрибьютора, при которой индинавир будет отправляться только одной фармацевтической розничной компании. Они продали его в аптеку Stadtalnder's, а в ограниченных количествах - больницам Администрации ветеранов и некоторым организациям управляемой медицинской помощи. Это привело к повышению цен и ограничило число людей, которые могли получить доступ к этому, возможно, спасающему жизнь препарату.[15]

Цена

Индинавир стоит около 12 долларов за суточную дозу, что на 24% меньше, чем у Инвиразы, и на 33% меньше, чем у Норвира.[14] Поскольку компания использовала систему единого дистрибьютора для продажи своих лекарств, розничная цена была повышена на 37% аптекой, которая ее продавала. В ответ на такую ​​высокую цену Merck заявила, что исследование и разработка препарата обходятся дорого, и у них не хватает расходных материалов, чтобы продавать его через обычную систему дистрибьюторов. Активисты протестовали против этой цены, потому что из-за нее людям было сложнее получить доступ к препарату.[15]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Pubchem. «Индинавир». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-10-22.
  2. ^ Фишер Дж, Ганеллин ЧР (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 509. ISBN  9783527607495.
  3. ^ Лю Ф., Боросс П.И., Ван Ю.Ф., Тозсер Дж., Луис Дж. М., Харрисон Р. В., Вебер ИТ (декабрь 2005 г.). «Кинетические, стабильные и структурные изменения в кристаллических структурах протеазы ВИЧ-1 с высоким разрешением с лекарственно-устойчивыми мутациями L24I, I50V и G73S». Журнал молекулярной биологии. 354 (4): 789–800. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.09.095. ЧВК  1403828. PMID  16277992.
  4. ^ а б c d «Криксиван (индинавир сульфат): побочные эффекты, взаимодействия, предупреждение, дозировка и применение». RxList. Получено 2018-11-08.
  5. ^ а б c d е ж Коэн Дж (июнь 1996 г.). «Ингибиторы протеазы: сказка о двух компаниях». Наука. 272 (5270): 1882–3. Bibcode:1996Sci ... 272.1882C. Дои:10.1126 / science.272.5270.1882. PMID  8658156. S2CID  84869965.
  6. ^ Капальдини Л. (август 1997 г.). «Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, сахар в крови и« живот Крикс ». Интервью с Лизой Капалдини, доктором медицины, Интервью Джона С. Джеймса». Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID  11364559.
  7. ^ «Индинавир». ivertox.nih.gov. Получено 2018-10-21.
  8. ^ MacGill M (24 июля 2018 г.). «Высокий уровень билирубина: значение, симптомы и тесты». Медицинские новости сегодня. Получено 2018-10-21.
  9. ^ Эйра М., Араужо М., Сегуро А.С. (август 2006 г.). «Экскреция NO3 с мочой и почечная недостаточность у пациентов, принимающих индинавир». Бразильский журнал медицинских и биологических исследований = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 39 (8): 1065–70. Дои:10,1590 / с0100-879x2006000800009. PMID  16906281.
  10. ^ Шанкар С.С., Дубэ М.П., ​​Горски Дж. К., Клауниг Дж. Э., Штейнберг Х.О. (ноябрь 2005 г.). «Индинавир нарушает функцию эндотелия у здоровых ВИЧ-отрицательных мужчин». Американский журнал сердца. 150 (5): 933.e1–933.e7. Дои:10.1016 / j.ahj.2005.06.005. PMID  16290967.
  11. ^ а б c d е «История, открытие и развитие Криксивана». quod.lib.umich.edu. Получено 2018-10-24.
  12. ^ а б Гулик Р.М., Меллорс Дж. В., Хавлир Д., Эрон Дж. Дж., Гонсалес С., МакМахон Д. и др. (Сентябрь 1997 г.). «Лечение индинавиром, зидовудином и ламивудином у взрослых с инфекцией вируса иммунодефицита человека и предшествующая антиретровирусная терапия». Медицинский журнал Новой Англии. 337 (11): 734–9. Дои:10.1056 / nejm199709113371102. PMID  9287228.
  13. ^ а б Хаммер С. М., Сквайрс К. Э., Хьюз М. Д., Граймс Дж. М., Деметер Л. М., Курьер Дж. С. и др. (Сентябрь 1997 г.). «Контролируемое испытание двух аналогов нуклеозидов плюс индинавир на людях с инфекцией вируса иммунодефицита человека и количеством клеток CD4 200 на кубический миллиметр или меньше. Группа исследования 320 группы клинических испытаний СПИДа». Медицинский журнал Новой Англии. 337 (11): 725–33. Дои:10.1056 / nejm199709113371101. PMID  9287227.
  14. ^ а б Tanouye E, Waldholz M. «Мерк вызывает споры о маркетинге лекарств от СПИДа». Wall Street Journal. Получено 2018-11-08.
  15. ^ а б Hilts PJ. «С рекордной скоростью FDA одобряет новый препарат от СПИДа». Получено 2018-10-24.