Сиролимус - Sirolimus

Сиролимус
Сиролимус structure.svg
Сиролимус-from-1C9H-3D-sticks.png
Клинические данные
Торговые наименованияРапамун
Другие именаРапамицин
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность14% (раствор для приема внутрь), ниже при приеме пищи с высоким содержанием жиров; 18% (таблетка), выше при приеме жирной пищи[1]
Связывание с белками92%
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада57–63 часов[2]
ЭкскрецияВ основном фекальный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.107.147 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC51ЧАС79NО13
Молярная масса914.187 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Растворимость в воде0.0026 [3] мг / мл (20 ° С)
  (проверять)

Сиролимус, также известный как рапамицин, это макролид состав, который используется для покрытия коронарные стенты, не допустить отторжение трансплантата органа и лечить редкое заболевание легких, называемое лимфангиолейомиоматоз.[4][5][6] Она имеет иммунодепрессант функции у людей и особенно полезен для предотвращения отторжения почка трансплантаты. Тормозит активацию Т-клетки и В-клетки за счет снижения их чувствительности к интерлейкин-2 (Ил-2) через mTOR торможение.[7]

Производится бактерия Streptomyces hygroscopicus и был впервые изолирован в 1972 г. Сурендра Нат Сегал и коллег из образцов Streptomyces hygroscopicus найти на Остров Пасхи.[8][9] Изначально соединение было названо рапамицин в честь местного названия острова Рапа-Нуи.[5] Сиролимус изначально разрабатывался как противогрибковый агент. Однако от этого использования отказались, когда было обнаружено, что он обладает мощными иммуносупрессивными и антипролиферативными свойствами из-за его способность подавлять mTOR. Он был одобрен США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами в сентябре 1999 г. и продается под торговой маркой Рапамун к Pfizer (ранее Wyeth ).

Медицинское использование

Сиролимус указал для профилактика из отторжение трансплантата органа и для лечения лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ).[4]

Профилактика отторжения трансплантата

Смотрите также: Отторжение органа и Иммуносупрессия § Намеренное

Главное преимущество сиролимуса перед ингибиторы кальциневрина его низкая токсичность для почек. У пациентов с трансплантатами, длительное время получающих ингибиторы кальциневрина, может развиться нарушение функции почек или даже почечная недостаточность; этого можно избежать, если вместо этого использовать сиролимус. Это особенно полезно у пациентов с трансплантатами почек для гемолитико-уремический синдром, поскольку при применении ингибитора кальциневрина это заболевание может рецидивировать в пересаженной почке. Однако 7 октября 2008 г. FDA одобрило пересмотр маркировки безопасности сиролимуса, чтобы предупредить о риске снижения функции почек, связанном с его использованием.[10][11] В 2009 году FDA уведомило медицинских работников о том, что клиническое испытание, проведенное Wyeth, показало повышенную смертность у стабильных пациентов после трансплантации печени после перехода с иммуносупрессивного режима на основе ингибитора кальциневрина на сиролимус.[12]

Сиролимус также можно использовать отдельно или в сочетании с ингибитор кальциневрина (Такие как такролимус ) и / или микофенолят мофетил, чтобы обеспечить режимы иммуносупрессии без стероидов. Нарушение заживления ран и тромбоцитопения возможные побочные эффекты сиролимуса; поэтому некоторые центры трансплантации предпочитают не использовать его сразу после операции по трансплантации, а вместо этого вводят его только через несколько недель или месяцев. Его оптимальная роль в иммуносупрессии еще не определена, и он остается предметом ряда текущих клинических испытаний.[7]

Лимфангиолейомиоматоз

28 мая 2015 г. FDA одобрило сиролимус для лечения лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) - редкое прогрессирующее заболевание легких, которое в первую очередь поражает женщин детородного возраста. Это сделало сиролимус первым лекарством, одобренным для лечения этого заболевания.[13] LAM включает инфильтрацию легочной ткани с гладкая мышца -подобные клетки с мутациями комплекс туберозного склероза ген (TSC2 ). Утрата функции гена TSC2 активирует mTOR сигнальный путь, приводящий к высвобождению лимфангиогенного факторы роста. Сиролимус блокирует этот путь.[4]

Безопасность и эффективность лечения ЛАМ сиролимусом были исследованы в клинические испытания сравнивали лечение сиролимусом с плацебо группа у 89 больных в течение 12 мес. Пациенты наблюдались в течение 12 месяцев после окончания лечения. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ЛАМ сиролимусом были язвы во рту и губах, понос, боль в животе, тошнота, боль в горле, угри, боль в груди, отек ног, Инфекция верхних дыхательных путей, головная боль, головокружение, мышечные боли и повышенные холестерин. Серьезные побочные эффекты, включая гиперчувствительность и отек (отек ) наблюдались в почечный трансплантат пациенты.[13]

Хотя сиролимус рассматривался для лечения ЛАМ, он получил сиротский продукт статус обозначения, потому что LAM - редкое состояние. Разработка продукта была частично поддержана программой FDA Orphan Products Grants Program, которая предоставляет гранты на клинические исследования безопасности и / или эффективности продуктов для использования при редких заболеваниях или состояниях.[13]

Безопасность лечения ЛАМ сиролимусом у пациентов моложе 18 лет не проверялась.[4]

Покрытие коронарного стента

Дальнейшая информация: Стент с лекарственным покрытием

Антипролиферативный эффект сиролимуса также использовался в сочетании с коронарные стенты для предотвращения рестеноза коронарных артерий после баллонной ангиопластики. Сиролимус состоит из полимерного покрытия, которое обеспечивает контролируемое высвобождение в течение периода заживления после коронарного вмешательства. Несколько крупных клинических исследований продемонстрировали более низкую частоту рестеноза у пациентов, получавших стенты с сиролимусовым покрытием, по сравнению со стентами из чистого металла, что привело к меньшему количеству повторных процедур. Коронарный стент с сиролимусом был продан Кордис, подразделение Джонсон и Джонсон, под торговой маркой Сайфер.[6] Однако такой стент также может увеличить риск тромбоза сосудов.[14]

Венозные пороки развития

Сиролимус используется для лечения венозных мальформаций. Лечение сиролимусом может уменьшить боль и полноту венозных аномалий, улучшить уровень свертывания крови и замедлить рост аномальных лимфатических сосудов. [15] Сиролимус - относительно новый лекарственный препарат для лечения сосудистых мальформаций, [16] В последние годы сиролимус стал новым вариантом лечения как сосудистых опухолей, так и сосудистых мальформаций, как мишень рапамицина (mTOR) у млекопитающих, способная интегрировать сигналы пути PI3K / AKT для координации правильного роста и пролиферации клеток. Следовательно, сиролимус идеален для лечения «пролиферативных» сосудистых опухолей благодаря контролю нарушений чрезмерного роста тканей, вызванных несоответствующей активацией пути PI3K / AKT / mTOR в качестве антипролиферативного агента. [17]

Сиролимус используется особенно для лечения лимфатических мальформаций.

Противопоказания

Сиролимус противопоказан у лиц с известным гиперчувствительность к препарату.[4]

Побочные эффекты

Наиболее частые побочные реакции (встречаемость ≥30%, что приводит к 5% отмене лечения), наблюдаемые при применении сиролимуса в клинических исследованиях профилактики отторжения органов у лиц с трансплантацией почек, включают: периферический отек, гиперхолестеринемия, боль в животе, головная боль, тошнота, диарея, боль, запор, гипертриглицеридемия, гипертония, повысился креатинин, высокая температура, инфекция мочевыводящих путей, анемия, артралгия, и тромбоцитопения.[4]

Наиболее частыми побочными реакциями (встречаемость ≥20%, что приводит к частоте прекращения лечения 11%), наблюдаемых при применении сиролимуса в клинических исследованиях лечения лимфангиолейомиоматоза, являются: периферический отек, гиперхолестеринемия, боль в животе, головная боль, тошнота, диарея, боль в груди, стоматит, назофарингит, угревая сыпь, Инфекция верхних дыхательных путей, головокружение и миалгия.[4]

Следующие побочные эффекты наблюдались у 3–20% лиц, принимавших сиролимус для профилактики отторжения органов после трансплантации почки:[4]

СистемаПобочные эффекты
Тело в целомСепсис, лимфоцеле, опоясывающий герпес инфекционное заболевание, простой герпес инфекционное заболевание
Сердечно-сосудистыеВенозная тромбоэмболия (легочная эмболия и тромбоз глубоких вен ), быстрое сердцебиение
ПищеварительныйСтоматит
Гематологический / лимфатическийТромботическая тромбоцитопеническая пурпура /гемолитико-уремический синдром (TTP / HUS), лейкопения
МетаболическийАномальное исцеление, увеличенное лактодегидрогеназа (ЛДГ), гипокалиемия, сахарный диабет
Опорно-двигательныйКость некроз
РеспираторныйПневмония, носовое кровотечение
КожаМеланома, плоскоклеточная карцинома, базально-клеточная карцинома
УрогенитальныйПиелонефрит, кисты яичников, нарушения менструального цикла (аменорея и меноррагия )

Симптомы, похожие на диабет

В то время как сиролимус ингибирует mTORC1 по-видимому, опосредует преимущества препарата, он также подавляет mTORC2, что приводит к симптомам, подобным диабету.[18] Это включает снижение толерантности к глюкозе и нечувствительность к инсулину.[19] Лечение сиролимусом может дополнительно увеличить риск диабета 2 типа.[20] В исследованиях на мышах этих симптомов можно избежать, используя альтернативные режимы дозирования или аналоги Такие как эверолимус или же темсиролимус.[21]

Легочная токсичность

Легочная токсичность - серьезное осложнение, связанное с терапией сиролимусом.[22][23][24][25][26][27][28] особенно в случае трансплантации легких.[29] Механизм интерстициальный пневмонит вызвано сиролимусом и другими макролидами MTOR ингибиторы неясны и могут не иметь ничего общего с mTOR путь.[30][31][32] Интерстициальный пневмонит не зависит от дозы, но чаще встречается у пациентов с основным заболеванием легких.[22][33]

Пониженная эффективность иммунной системы

Были предупреждения об использовании сиролимуса при трансплантации, где он может увеличить смертность из-за повышенного риска инфекций.[4][34]

Риск рака

Согласно FDA информация о назначении, сиролимус может увеличить риск заражения рак кожи от воздействия солнечного света или УФ-излучения и риска развития лимфома.[4] В исследованиях риск рака кожи при приеме сиролимуса был ниже, чем при приеме других иммунодепрессантов, таких как азатиоприн и ингибиторы кальциневрина, и ниже, чем под плацебо.[35][36]

Нарушение заживления ран

Люди, принимающие сиролимус, подвергаются повышенному риску ухудшения или замедления заживления ран, особенно если у них индекс массы тела свыше 30 кг / м2 (классифицируется как ожирение).[4]

Взаимодействия

Сиролимус метаболизируется CYP3A4 фермент и является субстратом Р-гликопротеин (P-gp) откачивающий насос; следовательно, ингибиторы любого из белков могут увеличивать концентрацию сиролимуса в плазма крови, тогда как индукторы CYP3A4 и P-gp могут снижать концентрацию сиролимуса в плазме крови.[4]

Фармакология

Фармакодинамика

Смотрите также: ингибиторы mTOR

В отличие от одноименного такролимус, сиролимус не ингибитор кальциневрина, но он оказывает такое же подавляющее действие на иммунную систему. Сиролимус ингибирует IL-2 и другие механизмы передачи сигнала, зависимые от цитокиновых рецепторов, посредством воздействия на mTOR, и тем самым блокирует активацию Т и В-клетки. Циклоспорин и такролимус подавляют секрецию ИЛ-2, подавляя кальциневрин.[7]

Принцип действия сиролимуса заключается в связывании цитозольный белок FK-связывающий белок 12 (FKBP12) аналогично такролимусу. В отличие от комплекса такролимус-FKBP12, который ингибирует кальциневрин (PP2B), комплекс сиролимус-FKBP12 ингибирует mTOR (Мишень рапамицина млекопитающих, рапамицин - другое название сиролимуса) путем прямого связывания с комплексом 1 mTOR (mTORC1).[7]

mTOR также называют FRAP (FKBP-рапамицин-ассоциированный белок), RAFT (рапамицин и мишень FKBP), RAPT1 или SEP. Более ранние названия FRAP и RAFT были придуманы, чтобы отразить тот факт, что сиролимус должен сначала связывать FKBP12, и только комплекс FKBP12-сиролимус может связывать mTOR. Однако mTOR в настоящее время является широко распространенным названием, поскольку Tor был впервые обнаружен в результате генетических и молекулярных исследований устойчивых к сиролимусу мутантов Saccharomyces cerevisiae которые идентифицировали FKBP12, Tor1 и Tor2 как мишени для сиролимуса и предоставили надежное подтверждение того, что комплекс FKBP12-сиролимус связывается и ингибирует Tor1 и Tor2.[37][7]

Фармакокинетика

Сиролимус метаболизируется CYP3A4 фермент и является субстратом Р-гликопротеин (P-gp) откачивающий насос.[4] Он имеет период полувыведения 57–63 часов.[2]

Абсорбция сиролимуса в кровоток из кишечника широко варьируется между пациентами, при этом некоторые пациенты получают до восьми раз больше экспозиции, чем другие при той же дозе. Таким образом, уровни лекарства принимаются, чтобы убедиться, что пациенты получают правильную дозу для своего состояния.[7] Это определяется путем взятия пробы крови перед следующей дозой, которая дает минимальный уровень. Однако отмечается хорошая корреляция между минимальными уровнями концентрации и воздействием лекарственного средства, известная как площадь под кривой зависимости концентрации от времени, как для сиролимуса (SRL), так и для такролимуса (TAC) (SRL: r2 = 0,83; TAC: r2 = 0,82), поэтому нужно пройти только один уровень, чтобы узнать его фармакокинетический (ПК) профиль. PK-профили SRL и TAC не изменяются при одновременном введении. Дозо-скорректированная экспозиция TAC коррелирует с SRL (r2 = 0,8), поэтому пациенты имеют одинаковую биодоступность обоих.[38][неосновной источник необходим ]

Химия

Сиролимус - это натуральный продукт и макроциклический лактон.[2]

Биосинтез

В биосинтез ядра рапамицина осуществляется типом I поликетидсинтаза (PKS) в сочетании с нерибосомальная пептидная синтетаза (NRPS). Домены, отвечающие за биосинтез линейного поликетид рапамицина разделены на три мультифермента: RapA, RapB и RapC, которые содержат в общей сложности 14 модулей (рисунок 1). Три мультифермента организованы так, что первые четыре модуля удлинения поликетидной цепи находятся в RapA, следующие шесть модулей для непрерывного удлинения находятся в RapB, а последние четыре модуля для завершения биосинтез линейного поликетида находятся в RapC.[39] Тогда линейный поликетид модифицируется NRPS, RapP, который присоединяет L-пипеколат к концевому концу поликетида, а затем циклизует молекулу, давая несвязанный продукт, прерапамицин.[40]

Рисунок 1: Доменная организация ПКС рапамицина и биосинтетических промежуточных продуктов.
Рисунок 2: Прерапамицин, несвязанный продукт ПКС и NRPS
Рисунок 3: Последовательность шагов «адаптации», которые превращают несвязанный прерапамицин в рапамицин.
Рисунок 4: Предполагаемый механизм превращения L-лизина в L-пипеколиновую кислоту лизинциклодезаминазой.

Ядро макроцикл затем прерапамицин (фигура 2) модифицируется (фигура 3) дополнительными пятью ферментами, что приводит к конечному продукту - рапамицину. Во-первых, основной макроцикл модифицируется с помощью RapI, SAM-зависимой O-метилтрансферазы (MTase), которая O-метилирует по C39. Далее, RapJ устанавливает карбонил в C9. цитохром Р-450 монооксигеназы (Р-450). Затем RapM, другая МТаза, O-метилирует по C16. Наконец, RapN, еще один P-450, устанавливает гидроксил на C27, сразу за которым следует O-метилирование с помощью Rap Q, отдельной МТазы, на C27 с образованием рапамицина.[41]

Биосинтетический гены ответственные за синтез рапамицина. Как и ожидалось, три очень больших открытые рамки для чтения (ORF) обозначены как rapA, rapB, и rapC кодировать три чрезвычайно больших и сложных мультифермента: RapA, RapB и RapC соответственно.[39] В ген rapL была создана для кодирования НАД + -зависимый лизин циклоамидаза, которая превращает L-лизин к L-пипеколиновая кислота (рис. 4) для включения в конце поликетида.[42][43] В ген рэп, который встроен между генами PKS и трансляционно связан с rapC, кодирует дополнительный фермент, NPRS, отвечающая за включение L-пипеколиновой кислоты, обрыв цепи и циклизация прерапамицина. Кроме того, гены RapI, rapJ, рэп, rapN, rapO, и rapQ были идентифицированы как кодирующие ферменты, которые модифицируют макроциклическое ядро ​​с образованием рапамицина (рис. 3). Ну наконец то, рэп и рэп Было идентифицировано, что они кодируют ферменты, которые играют положительную регуляторную роль в получении рапамицина посредством контроля экспрессии гена PKS рапамицина.[44]Биосинтез этого 31-членного макроцикла начинается с того, что загрузочный домен праймируется стартовой единицей, 4,5-дигидроксоциклогекс-1-енкарбоновой кислотой, которая является производной шикиматного пути.[39] Обратите внимание, что циклогексан кольцо стартового блока уменьшается во время перехода к модулю 1. Стартовый блок затем модифицируется серией Клейзеновские конденсации с малонил или метилмалониловые субстраты, которые прикреплены к белок-носитель ацила (ACP) и расширяют поликетид на два атома углерода каждый. После каждого следующего конденсация, растущий поликетид дополнительно модифицируется в соответствии с ферментативными доменами, которые присутствуют в уменьшать и обезвоживать это, тем самым вводя разнообразие функций, наблюдаемых в рапамицине (рисунок 1). Как только линейный поликетид завершен, L-пипеколиновую кислоту, которая синтезируется лизинциклоамидазой из L-лизина, добавляют к концевому концу поликетида с помощью NRPS. Затем NSPS циклизует поликетид, давая прерапамицин, первый продукт, не содержащий ферментов. Затем макроциклическое ядро ​​настраивается серией пост-ПКС. ферменты через метилирования по MTases и окисления P-450s для получения рапамицина.

Исследование

Мемориальная доска, написанная на португальском языке, в память об открытии сиролимуса на острове Пасхи, недалеко от Рано Кау

Рак

Антипролиферативные эффекты сиролимуса могут иметь значение при лечении рака. При правильном дозировании сиролимус может усиливать иммунный ответ на опухоль.[45] или иным образом способствуют регрессу опухоли в клинических испытаниях.[46] Сиролимус, по-видимому, снижает риск рака у некоторых пациентов после трансплантации.[47]

Было показано, что сиролимус подавляет развитие кожного Саркома Капоши у пациентов с трансплантацией почек.[нужна цитата ] Другой ингибиторы mTOR, Такие как темсиролимус (CCI-779) или эверолимус (RAD001), проходят испытания для использования при таких раковых заболеваниях, как мультиформная глиобластома и лимфома из клеток мантии. Однако эти препараты имеют более высокий уровень нежелательных смертельных исходов у онкологических больных, чем контрольные препараты.[48]

А комбинированная терапия из доксорубицин и сиролимус был показан AKT -положительные лимфомы в ремиссия у мышей. Передача сигналов Akt способствует выживанию клеток в Akt-положительных лимфомах и предотвращает цитотоксический эффекты химиотерапия наркотики, такие как доксорубицин или же циклофосфамид. Сиролимус блокирует передачу сигналов Akt, и клетки теряют устойчивость к химиотерапии. Bcl-2 -положительные лимфомы полностью резистентны к терапии; eIF4E -экспрессивные лимфомы не чувствительны к сиролимусу.[49][50][51][52]

Комплекс туберозного склероза

Сиролимус также перспективен при лечении комплекс туберозного склероза (TSC) - врожденное заболевание, при котором пациенты становятся предрасположенными к росту доброкачественных опухолей в головном мозге, сердце, почках, коже и других органах. После нескольких исследований, убедительно связывающих ингибиторы mTOR с ремиссией опухолей TSC, в частности субэпендимальных гигантоклеточных астроцитом у детей и ангиомиолипомы взрослым многие американские врачи начали прописывать сиролимус (Wyeth's Rapamune) и эверолимус (RAD001 Novartis) пациентам с TSC не по назначению. В Соединенных Штатах проводятся многочисленные клинические испытания с использованием обоих аналогов рапамицина с участием как детей, так и взрослых с TSC.[53]

В большинстве исследований до сих пор отмечалось, что опухоли часто возобновляются после прекращения лечения.[требуется медицинская цитата ]

Ангиофибромы лица встречаются у 80% пациентов с TSC, и это состояние очень уродливо. Ретроспективный обзор медицинских публикаций на английском языке, в которых сообщалось о местном лечении сиролимусом ангиофибром лица, выявил шестнадцать отдельных исследований с положительными результатами для пациентов после применения препарата. В отчетах участвовали в общей сложности 84 пациента, и улучшение наблюдалось у 94% пациентов, особенно если лечение началось на ранних стадиях заболевания. Лечение сиролимусом применялось в нескольких различных формах (мазь, гель, раствор и крем) в диапазоне концентраций от 0,003 до 1%. Сообщенные побочные эффекты включали один случай периорального дерматита, один случай цефалеи и четыре случая раздражения.[54]

Влияние на долголетие

mTOR, особенно mTOR1, впервые было показано, что он важен для старения в 2003 году в исследовании на червях; сиролимус ингибирует и замедляет старение у червей, дрожжей и мух, а затем улучшает состояние модели мышей различных болезней старения.[55] Сиролимус был впервые показан для увеличения продолжительности жизни у мышей дикого типа в исследовании, опубликованном исследователями NIH в 2009 году; исследования были воспроизведены на мышах разного генетического происхождения.[55] Результаты дополнительно подтверждаются открытием, что генетически модифицированные мыши с нарушенной передачей сигналов mTOR1 живут дольше.[55] Известные побочные эффекты, вызываемые сиролимусом и имеющимися на рынке аналогами в дозах, используемых в схемах трансплантации, особенно повышенный риск инфекции из-за иммуносупрессии, а также дозозависимое нарушение метаболизма, делают маловероятным, что хроническое, длительное лечение сиролимусом могло стать широко используемым средством против старения.[55]

Рапамицин оказывает комплексное воздействие на иммунную систему, в то время как Ил-12 поднимается и Ил-10 уменьшается, что свидетельствует об иммуностимулирующем ответе, TNF и Ил-6 уменьшаются, что свидетельствует об иммуносупрессивном ответе. Продолжительность ингибирования и точная степень, в которой ингибируются mTORC1 и mTORC2, играют роль, но еще не до конца понятны.[56]

Волчанка

В 2016 году исследования на клетках, животных и людях показали, что активация mTOR как процесс, лежащий в основе системная красная волчанка и что ингибирование mTOR рапамицином может быть лечением, модифицирующим заболевание.[57] По состоянию на 2016 год рапамицин прошел небольшие клинические испытания на людях с волчанкой.[57]

Лимфатическая мальформация

Лимфатическая мальформация - это поверхностное, глубокое или смешанное разрастание лимфатических сосудов. Лечение ограничивается удалением или уничтожением, однако частота рецидивов высока. García M et al.[58] разработали рецептуру рапамицина для местного применения и провели небольшую серию клинических случаев с участием 11 пациентов с поверхностными лимфатическими мальформациями. Клиническая картина улучшилась у всех 11, а симптомы улучшились у 9 из 11. Среднее время наблюдения составило 16,1 месяца, что указывает на то, что местный рапамицин в дозе 0,4–1,0% перспективен для лечения поверхностных лимфатических мальформаций.

Приложения в биологических исследованиях

Рапамицин используется в биологических исследованиях как средство против химически индуцированная димеризация.[59] В этой заявке рапамицин добавляется к клеткам, экспрессирующим две слитые конструкции, одна из которых содержит рапамицин-связывающий домен FRB из mTOR, а другая - домен FKBP. Каждый слитый белок также содержит дополнительные домены, которые сближаются, когда рапамицин индуцирует связывание FRB и FKBP. Таким образом, рапамицин можно использовать для контроля и изучения локализации и взаимодействия белков.

Рекомендации

  1. ^ Бак ML (2006). «Иммуносупрессия с помощью сиролимуса после трансплантации твердых органов у детей». Детская фармакотерапия. 12 (2).
  2. ^ а б c d «Рапамицин». PubChem Compound. Национальный центр биотехнологической информации. Получено 1 августа 2016.
  3. ^ Симамора П., Альварес Дж. М., Ялковский С.Х. (февраль 2001 г.). «Солюбилизация рапамицина». Международный журнал фармацевтики. 213 (1–2): 25–9. Дои:10.1016 / s0378-5173 (00) 00617-7. PMID  11165091.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м "Информация о назначении рапамуне" (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Wyeth Pharmaceuticals, Inc. Май 2015 г.. Получено 28 мая 2016.
  5. ^ а б Везина С., Кудельски А., Сегал С.Н. (октябрь 1975 г.). «Рапамицин (AY-22,989), новый противогрибковый антибиотик. I. Таксономия продуцирующего стрептомицета и выделение активного начала». Журнал антибиотиков. 28 (10): 721–6. Дои:10.7164 / антибиотики. 28.721. PMID  1102508.
  6. ^ а б «Коронарный стент с покрытием Cypher Sirolimus». Сайфер Стент. Архивировано из оригинал 27 апреля 2003 г.. Получено 1 апреля 2008.
  7. ^ а б c d е ж Мукерджи С., Мукерджи У. (1 января 2009 г.). «Комплексный обзор иммуносупрессии, используемой при трансплантации печени». Журнал трансплантологии. 2009: 701464. Дои:10.1155/2009/701464. ЧВК  2809333. PMID  20130772.
  8. ^ Сето Б (ноябрь 2012 г.). «Рапамицин и mTOR: случайное открытие и значение для рака груди». Клиническая и трансляционная медицина. 1 (1): 29. Дои:10.1186/2001-1326-1-29. ЧВК  3561035. PMID  23369283.
  9. ^ Притчард Д.И. (май 2005 г.). «Источники химической последовательности циклоспорина от паразитов и патогенов человека». Открытие наркотиков сегодня. 10 (10): 688–91. Дои:10.1016 / S1359-6446 (05) 03395-7. PMID  15896681.
  10. ^ Ли Дж.Дж., Кори Э.Д. (3 апреля 2013 г.). Открытие лекарств: практики, процессы и перспективы. Джон Вили и сыновья. ISBN  978-1-118-35446-9.
  11. ^ Копровски Г. (7 февраля 2012 г.). Нанотехнологии в медицине: новые области применения. Momentum Press. ISBN  978-1-60650-250-1.
  12. ^ «Сиролимус (продается как Рапамун) Безопасность». FDA.gov. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 11 июня 2009 г.. Получено 1 августа 2016.
  13. ^ а б c Pahon E (28 мая 2015 г.). «FDA одобряет Rapamune для лечения LAM, очень редкого заболевания легких». FDA.gov. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 1 августа 2016.
  14. ^ Шучман М. (ноябрь 2006 г.). «Обменять рестеноз на тромбоз? Новые вопросы о стентах с лекарственным покрытием». Медицинский журнал Новой Англии. 355 (19): 1949–52. Дои:10.1056 / NEJMp068234. PMID  17093244.
  15. ^ http://www.childrenshospital.org/conditions-and-treatments/conditions/v/venous-malformation/treatments
  16. ^ Декёленер, Валери и др. «Тераностические достижения в сосудистых мальформациях». Журнал следственной дерматологии 140.4 (2020): 756-763.
  17. ^ Ли, Бён-Бунг. «Сиролимус в лечении сосудистых аномалий». https://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(19)32236-0/fulltext, Журнал сосудистой хирургии 71.1 (2020): 328.
  18. ^ Ламминг, Дадли У .; Йе, Лан; Катаджисто, Пекка; Goncalves, Marcus D .; Сайто, Маки; Стивенс, Дина М .; Дэвис, Джеймс Дж .; Лосось, Адам Б .; Ричардсон, Арлан (30 марта 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредуется потерей mTORC2 и не связана с продолжительностью жизни». Наука. 335 (6076): 1638–1643. Bibcode:2012Научный ... 335.1638L. Дои:10.1126 / наука.1215135. ISSN  1095-9203. ЧВК  3324089. PMID  22461615.
  19. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM, Davis JG, Salmon AB, Richardson A, Ahima RS, Guertin DA, Sabatini DM, Baur JA (март 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредуется потерей mTORC2 и не связана с продолжительностью жизни». Наука. 335 (6076): 1638–43. Bibcode:2012Научный ... 335.1638L. Дои:10.1126 / наука.1215135. ЧВК  3324089. PMID  22461615.
  20. ^ Джонстон О., Роуз С.Л., Вебстер А.С., Джилл Дж.С. (июль 2008 г.). «Сиролимус связан с впервые развившимся диабетом у реципиентов почечного трансплантата». Журнал Американского общества нефрологов. 19 (7): 1411–8. Дои:10.1681 / ASN.2007111202. ЧВК  2440303. PMID  18385422.
  21. ^ Арриола Апело С.И., Нойман Дж.С., Баар Э.Л., Сайед Ф.А., Каммингс Н.Э., Брар Х.К., Пампер С.П., Кимпл М.Э., Ламминг Д.В. (февраль 2016 г.). «Альтернативные схемы лечения рапамицином смягчают влияние рапамицина на гомеостаз глюкозы и иммунную систему». Ячейка старения. 15 (1): 28–38. Дои:10.1111 / acel.12405. ЧВК  4717280. PMID  26463117.
  22. ^ а б Chhajed PN, Dickenmann M, Bubendorf L, Mayr M, Steiger J, Tamm M (2006). «Паттерны легочных осложнений, связанных с сиролимусом». Дыхание. 73 (3): 367–74. Дои:10.1159/000087945. PMID  16127266. S2CID  24408680.
  23. ^ Морелон Э., Стерн М., Исраэль-Бьет Д., Корреас Дж. М., Данель С., Мамзер-Брунил М. Ф., Перальди М. Н., Крайс Х. (сентябрь 2001 г.). «Характеристики сиролимус-ассоциированного интерстициального пневмонита у пациентов с трансплантатом почки». Трансплантация. 72 (5): 787–90. Дои:10.1097/00007890-200109150-00008. PMID  11571438. S2CID  12116798.
  24. ^ Филиппоне Э.Дж., Карсон Д.М., Бекфорд Р.А., Джаффе BC, Ньюман Э., Авсаре Б.К., Дориа С., Фарбер Д.Л. (сентябрь 2011 г.). «Сиролимус-индуцированный пневмонит, осложненный пентамидин-индуцированным фосфолипидозом у реципиента почечного трансплантата: описание случая». Трансплантация. 43 (7): 2792–7. Дои:10.1016 / j.transproceed.2011.06.060. PMID  21911165.
  25. ^ Pham PT, Pham PC, Danovitch GM, Ross DJ, Gritsch HA, Kendrick EA, Singer J, Shah T, Wilkinson AH (апрель 2004 г.). «Сиролимус-ассоциированная легочная токсичность». Трансплантация. 77 (8): 1215–20. Дои:10.1097 / 01.TP.0000118413.92211.B6. PMID  15114088. S2CID  24496443.
  26. ^ Mingos MA, Kane GC (декабрь 2005 г.). «Интерстициальный пневмонит, индуцированный сиролимусом, у пациента с трансплантатом почки» (PDF). Респираторная помощь. 50 (12): 1659–61. PMID  16318648.
  27. ^ Das BB, Shoemaker L, Subramanian S, Johnsrude C, Recto M, Austin EH (март 2007 г.). «Острая легочная токсичность сиролимуса у новорожденного реципиента сердца: отчет о болезни и обзор литературы». Журнал трансплантации сердца и легких. 26 (3): 296–8. Дои:10.1016 / j.healun.2006.12.004. PMID  17346635.
  28. ^ Дельгадо Дж. Ф., Торрес Дж., Хосе Руис-Кано М., Санчес В., Эскрибано П., Борруэль С., Мария Кортина Дж., Де ла Кальсада С. С. (сентябрь 2006 г.). «Сиролимус-ассоциированный интерстициальный пневмонит у 3-х реципиентов сердца». Журнал трансплантации сердца и легких. 25 (9): 1171–4. Дои:10.1016 / j.healun.2006.05.013. PMID  16962483.
  29. ^ McWilliams TJ, Levvey BJ, Russell PA, Milne DG, Snell GI (февраль 2003 г.). «Интерстициальный пневмонит, связанный с сиролимусом: дилемма для трансплантации легких». Журнал трансплантации сердца и легких. 22 (2): 210–3. Дои:10.1016 / S1053-2498 (02) 00564-8. PMID  12581772.
  30. ^ Апарисио Г., Кальво М.Б., Медина В., Фернандес О, Хименес П., Лема М., Фигероа А., Антон Апарисио Л.М. (август 2009 г.). «Комплексная патология повреждения легких, вызванная ингибиторами mTOR». Клиническая и трансляционная онкология. 11 (8): 499–510. Дои:10.1007 / s12094-009-0394-y. PMID  19661024. S2CID  39914334.
  31. ^ Пэрис А, Гупиль Ф, Кернаоне Э, Фуле-Роже А, Молинье О, Гагнаду Ф, Лебас FX (январь 2012 г.). «[Лекарственный пневмонит, вызванный сиролимусом: взаимодействие с аторвастатином?]». Revue des Maladies Respiratoires (На французском). 29 (1): 64–9. Дои:10.1016 / j.rmr.2010.03.026. PMID  22240222.
  32. ^ Maroto JP, Hudes G, Dutcher JP, Logan TF, White CS, Krygowski M, Cincotta M, Shapiro M, Duran I, Berkenblit A (май 2011 г.). «Медикаментозный пневмонит у пациентов с запущенной почечно-клеточной карциномой, получавших темсиролимус». Журнал клинической онкологии. 29 (13): 1750–6. Дои:10.1200 / JCO.2010.29.2235. PMID  21444868. Архивировано из оригинал 15 апреля 2013 г.
  33. ^ Эррасти П., Искьердо Д., Мартин П., Эррасти М., Слон Ф, Ромеро А., Лавилла Ф. Дж. (Октябрь 2010 г.). «Пневмонит, связанный с мишенью ингибиторов рапамицина у млекопитающих у реципиентов почечного трансплантата: опыт одного центра». Трансплантация. 42 (8): 3053–4. Дои:10.1016 / j.transproceed.2010.07.066. PMID  20970608.
  34. ^ «РАПАМУН - раствор сиролимуса РАПАМУН - сиролимус в таблетках, покрытых сахаром». dailymed.nlm.nih.gov. DailyMed.
  35. ^ Информация о профессиональных лекарствах FDA на Рапамуне. Дата обращения 29.09.2017.
  36. ^ Euvrard S, Morelon E, Rostaing L, Goffin E, Brocard A, Tromme I, Broeders N, del Marmol V, Chatelet V, Dompmartin A, Kessler M, Serra AL, Hofbauer GF, Pouteil-Noble C, Campistol JM, Kanitakis J , Roux AS, Decullier E, Dantal J (июль 2012 г.). «Сиролимус и вторичная профилактика рака кожи при трансплантации почки» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 367 (4): 329–39. Дои:10.1056 / NEJMoa1204166. PMID  22830463.
  37. ^ Хейтман Дж, Мовва Н.Р., Холл М.Н. (1991). «Мишени для остановки клеточного цикла с помощью иммунодепрессанта рапамицина в дрожжах». Наука. 253 (5022): 905–9. Bibcode:1991Sci ... 253..905H. Дои:10.1126 / science.1715094. PMID  1715094. S2CID  9937225.
  38. ^ Макалистер В.К., Махалати К., Пелтекян К.М., Фрейзер А., Макдональд А.С. (июнь 2002 г.). «Клиническое фармакокинетическое исследование иммуносупрессии комбинации такролимуса и сиролимуса по сравнению одновременного и раздельного введения». Терапевтический мониторинг лекарственных средств. 24 (3): 346–50. Дои:10.1097/00007691-200206000-00004. PMID  12021624. S2CID  34950948.
  39. ^ а б c Schwecke T, Aparicio JF, Molnár I., König A, Khaw LE, Haydock SF, Oliynyk M, Caffrey P, Cortés J, Lester JB (август 1995). «Кластер биосинтетических генов поликетидного иммунодепрессанта рапамицина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (17): 7839–43. Bibcode:1995PNAS ... 92.7839S. Дои:10.1073 / пнас.92.17.7839. ЧВК  41241. PMID  7644502.
  40. ^ Грегори М.А., Гайссер С., Лилль Р.Э., Хонг Х., Шеридан Р.М., Уилкинсон Б., Петкович Х., Уэстон А.Дж., Карлетти И., Ли Х.Л., Стонтон Дж., Лидли П.Ф. (май 2004 г.). «Выделение и характеристика пре-рапамицина, первого макроциклического интермедиата в биосинтезе иммунодепрессанта рапамицина S. hygroscopicus». Angewandte Chemie. 43 (19): 2551–3. Дои:10.1002 / anie.200453764. PMID  15127450.
  41. ^ Грегори М.А., Хонг Х., Лилль Р.Э., Гайссер С., Петкович Х., Лоу Л, Шихан Л.С., Карлетти И., Риди С.Дж., Уорд М.Дж., Кая А.Л., Уэстон А.Дж., Чаллис И.Р., Лидли П.Ф., Мартин С.Дж., Уилкинсон Б. (Октябрь 2006 г.). «Биосинтез рапамицина: выяснение функции продукта гена». Органическая и биомолекулярная химия. 4 (19): 3565–8. Дои:10.1039 / b608813a. PMID  16990929.
  42. ^ Грациани Э.И. (май 2009 г.). «Последние достижения в химии, биосинтезе и фармакологии аналогов рапамицина». Отчеты о натуральных продуктах. 26 (5): 602–9. Дои:10.1039 / b804602f. PMID  19387497.
  43. ^ Gatto GJ, Boyne MT, Kelleher NL, Walsh CT (март 2006 г.). «Биосинтез пипеколиновой кислоты с помощью RapL, лизинциклодезаминазы, кодируемой в кластере генов рапамицина». Журнал Американского химического общества. 128 (11): 3838–47. Дои:10.1021 / ja0587603. PMID  16536560.
  44. ^ Апарисио Дж. Ф., Мольнар И., Швеке Т., Кениг А., Хейдок С. Ф., Хоу Л. Е., Стонтон Дж., Лидли П. Ф. (февраль 1996 г.). «Организация кластера биосинтетических генов рапамицина в Streptomyces hygroscopicus: анализ ферментативных доменов в модульной поликетидсинтазе». Ген. 169 (1): 9–16. Дои:10.1016/0378-1119(95)00800-4. PMID  8635756.
  45. ^ Ли Кью, Рао Р., Ваззана Дж., Годэгебууре П., Одунси К., Гилландерс В., Шрикант П.А. (апрель 2012 г.). «Регулирование мишени рапамицина у млекопитающих для настройки индуцированных вакцинацией ответов CD8 (+) Т-клеток на опухолевый иммунитет». Журнал иммунологии. 188 (7): 3080–7. Дои:10.4049 / jimmunol.1103365. ЧВК  3311730. PMID  22379028.
  46. ^ Истон Дж. Б., Хоутон П. Дж. (Октябрь 2006 г.). «mTOR и терапия рака». Онкоген. 25 (48): 6436–46. Дои:10.1038 / sj.onc.1209886. PMID  17041628.
  47. ^ Закон БК (октябрь 2005 г.). «Рапамицин: противораковый иммунодепрессант?». Критические обзоры в онкологии / гематологии. 56 (1): 47–60. Дои:10.1016 / j.critrevonc.2004.09.009. PMID  16039868.
  48. ^ «Повышение количества летальных НЯ при приеме препаратов mTOR при раке». Med Page сегодня. 17 февраля 2013 г.
  49. ^ Сунь С.Ю., Розенберг Л.М., Ван Х, Чжоу З., Юэ П., Фу Х., Хури Ф.Р. (август 2005 г.). «Активация путей выживания Akt и eIF4E с помощью рапамицина-опосредованного млекопитающего-мишени ингибирования рапамицина». Исследования рака. 65 (16): 7052–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-05-0917. PMID  16103051.
  50. ^ Чан С (октябрь 2004 г.). «Нацеливание на мишень рапамицина млекопитающих (mTOR): новый подход к лечению рака». Британский журнал рака. 91 (8): 1420–4. Дои:10.1038 / sj.bjc.6602162. ЧВК  2409926. PMID  15365568.
  51. ^ Wendel HG, De Stanchina E, Фридман JS, Malina A, Ray S, Kogan S, Кордон-Кардо C, Пеллетье Дж, Лоу С.В. (март 2004 г.). «Передача сигналов выживания с помощью Akt и eIF4E в онкогенезе и терапии рака». Природа. 428 (6980): 332–7. Bibcode:2004 Натур 428..332 Вт. Дои:10.1038 / природа02369. PMID  15029198. S2CID  4426215. Сложить резюме – ScienceDaily (18 марта 2004 г.).
  52. ^ Новак, Кристина (май 2004 г.). «Терапия: средство положить конец». Обзоры природы Рак. 4 (5): 332. Дои:10.1038 / nrc1349. S2CID  45906785.
  53. ^ Альянс против туберозного склероза (октябрь 2009 г.). «Текущие клинические испытания». Архивировано из оригинал 22 января 2009 г.. Получено 14 октября 2009.
  54. ^ Балестри Р., Нери И., Патрици А., Ангилери Л., Риччи Л., Маньяно М. (январь 2015 г.). «Анализ современных данных по применению местного рапамицина в лечении лицевых ангиофибром в комплексе туберозного склероза». Журнал Европейской академии дерматологии и венерологии. 29 (1): 14–20. Дои:10.1111 / jdv.12665. PMID  25174683.
  55. ^ а б c d Арриола Апело С.И., Ламминг Д.В. (июль 2016 г.). «Рапамицин: ингибитор старения выходит из почвы острова Пасхи». Журналы геронтологии. Серия A, Биологические и медицинские науки. 71 (7): 841–9. Дои:10.1093 / gerona / glw090. ЧВК  4906330. PMID  27208895. Разнообразный и серьезный набор негативных побочных эффектов, вероятно, препятствует широкомасштабному использованию рапамицина и его аналогов в качестве средства продления жизни.
  56. ^ Weichhart T, Hengstschläger M, Linke M (октябрь 2015 г.). «Регулирование функции клеток врожденного иммунитета с помощью mTOR». Обзоры природы. Иммунология. 15 (10): 599–614. Дои:10.1038 / nri3901. ЧВК  6095456. PMID  26403194.
  57. ^ а б Дубы З., Винанс Т., Хуанг Н., Банки К., Perl A (декабрь 2016 г.). «Активация механической мишени рапамицина при СКВ: всплеск данных за последние пять лет». Текущие отчеты ревматологии. 18 (12): 73. Дои:10.1007 / s11926-016-0622-8. ЧВК  5314949. PMID  27812954.
  58. ^ Гарсия, М. (2019). «Использование местного рапамицина в лечении поверхностных лимфатических мальформаций». JAAD. 80 (2): 508–15. Дои:10.1016 / j.jaad.2018.09.050. PMID  30296533.
  59. ^ Ривера В.М., Клэксон Т., Натесан С., Поллок Р., Амара Дж. Ф., Кинан Т., Магари С. Р., Филлипс Т., Кураж Н. Л., Серасоли Ф., Холт Д. А., Гилман М. (сентябрь 1996 г.). «Гуманизированная система фармакологического контроля экспрессии генов». Природа Медицина. 2 (9): 1028–32. Дои:10,1038 / нм0996-1028. PMID  8782462. S2CID  30469863.

внешняя ссылка

  • Бенджамин Д., Коломби М., Морони С., Холл Миннесота (октябрь 2011 г.). «Рапамицин проходит мимо: ингибиторы mTOR нового поколения». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (11): 868–80. Дои:10.1038 / nrd3531. PMID  22037041. S2CID  1227277.