Ритонавир - Ritonavir

Ритонавир
Ритонавир structure.svg
Ритонавир-from-xtal-Mercury-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияНорвир
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa696029
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B3
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Связывание с белками98-99%
МетаболизмПеченочный
Устранение период полураспада3-5 часов
Экскрецияв основном фекальный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.125.710 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC37ЧАС48N6О5S2
Молярная масса720.95 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ритонавир (RTV), продается под торговой маркой Норвир, является антиретровирусные препараты используется вместе с другими лекарствами для лечения ВИЧ / СПИД.[2] Это комбинированное лечение известно как высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ).[2] Часто низкая доза используется с другими ингибиторы протеазы.[2] Его также можно использовать в сочетании с другими лекарствами от: гепатит С.[3] Принято устно.[2] Капсулы лекарства не действуют так же, как таблетки.[2]

Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, потерю аппетита, диарею и онемение рук и ног.[2] Серьезные побочные эффекты включают проблемы с печенью, панкреатит, аллергические реакции, и аритмии.[2] Могут возникнуть серьезные взаимодействия с рядом других лекарств, включая: амиодарон и симвастатин.[2] В низких дозах считается приемлемым для использования во время беременности.[4] Ритонавир относится к классу ингибиторов протеазы.[2] Однако обычно он используется для ингибирования фермента, который метаболизирует другие ингибиторы протеаз.[5] Это ингибирование позволяет использовать более низкие дозы этих последних лекарств.[5]

Ритонавир был запатентован в 1989 году и начал применяться в медицине в 1996 году.[6][7] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[8]

Медицинское использование

Ритонавир показан в комбинации с другими антиретровирусными средствами для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов (взрослых и детей от двух лет и старше).[1][2]

Побочные эффекты

При введении в первоначально протестированных более высоких дозах, эффективных для терапии против ВИЧ, побочные эффекты ритонавира показаны ниже.[9]

Один из побочных эффектов ритонавира: гипергликемия, путем подавления GLUT4 регулируемый инсулином транспортер, предотвращающий попадание глюкозы в жировые и мышечные клетки.[требуется медицинская цитата ] Это может привести к резистентность к инсулину и вызвать проблемы у людей с диабет 2 типа.[требуется медицинская цитата ]

Лекарственные взаимодействия

Ритонавир индуцирует CYP 1A2 и ингибирует основные изоформы P450 3A4 и 2D6.[согласно кому? ][требуется медицинская цитата ] Сопутствующая терапия ритонавиром с различными лекарствами может привести к серьезным, а иногда и летальным исходам. лекарственные взаимодействия.[10] В список клинически значимых взаимодействий ритонавира входят следующие препараты:

Механизм действия

Ритонавир (в центре) связывается с активным сайтом протеазы ВИЧ.[требуется медицинская цитата ]

Ритонавир изначально разрабатывался как ингибитор из Протеаза ВИЧ, один из семейства низкомолекулярных псевдо-C2-симметричных ингибиторов.[нужна цитата ]

Ритонавир в настоящее время редко используется из-за его собственной противовирусной активности, но по-прежнему широко используется в качестве усилителя других ингибиторы протеазы. Более конкретно, ритонавир используется для ингибирования определенного фермента в кишечнике, печени и других местах, которые обычно метаболизирует ингибиторы протеаз, цитохром P450-3A4 (CYP3A4).[15] Препарат связывается с CYP3A4 и подавляет его, поэтому низкие дозы можно использовать для усиления других ингибиторов протеазы. Это открытие резко снизило побочные эффекты и повысило эффективность ингибиторов протеазы и ВААРТ. Однако из-за общей роли CYP3A4 в метаболизме ксенобиотиков дозирование ритонавира также влияет на эффективность многих других лекарств, что усложняет одновременное назначение лекарств.[требуется медицинская цитата ][16][нужен лучший источник ]

Фармакодиманика и фармакокинетика

Капсулы лекарства не обладают такой биодоступностью, как таблетки.[2]

История

Новые случаи ВИЧ-инфекции и смерти до и после одобрения FDA «высокоактивной антиретровирусной терапии»,[17] из которых саквинавир и ритонавир были ключевыми в качестве первых двух ингибиторов протеазы.[требуется медицинская цитата ] В результате применения новых методов лечения смертность от ВИЧ в Соединенных Штатах резко снизилась за два года.[17]

Ритонавир производится как Норвир AbbVie, Inc..[нужна цитата ] Соединенные штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило ритонавир 1 марта 1996 г.[18] что делает его седьмым антиретровирусным препаратом, одобренным в США, и вторым одобренным в США ингибитором протеазы (после саквинавира четырьмя месяцами ранее).[нужна цитата ] В результате внедрения новых «высокоактивных антиретровирусных препаратов», из которых ингибиторы протеазы ритонавир и саквинавир имели решающее значение.[нужна цитата ]- ежегодный уровень смертности от ВИЧ в США упал с более чем 50 000 до примерно 18 000 за два года.[19][20]

В 2003 году компания Abbott (ныне AbbVie, Inc.) повысила цену на курс Norvir с 1,71 доллара США в день 8,57 долларов США в день, что привело к искам манипулирование ценами группами пациентов и некоторыми членами Конгресса. Группа потребителей Основные изобретения обратился в NIH с просьбой аннулировать патент Norvir, но 4 августа 2004 года NIH объявил, что у него нет законного права разрешать производство генериков Norvir.[21]

В 2014 году FDA одобрило комбинацию омбитасвир / паритапревир / ритонавир для лечения вирус гепатита С (HCV) генотип 4,[3] где присутствие ритонавира снова основывается на его ингибирующем взаимодействии с метаболическим ферментом человеческого лекарственного средства CYP3A4.[требуется медицинская цитата ]

Полиморфизм и временный уход с рынка

Ритонавир изначально выпускался в виде обычных капсул, не требующих охлаждения. Он содержал кристаллическую форму ритонавира, которая теперь называется формой I.[22] Однако, как и многие лекарственные препараты, кристаллический ритонавир может проявлять полиморфизм то есть одна и та же молекула может кристаллизоваться в более чем один тип кристалла или полиморф, каждый из которых содержит одну и ту же повторяющуюся молекулу, но в различных кристаллических упаковках / расположениях. Растворимость и, следовательно, биодоступность могут различаться в различных схемах, и это наблюдалось для форм I и II ритонавира.[23]

Во время разработки - ритонавир был представлен в 1996 году - была обнаружена только кристаллическая форма, которая сейчас называется формой I. однако в 1998 г. свободная энергия,[24] был обнаружен более стабильный полиморф, форма II. Эта более стабильная кристаллическая форма была менее растворимой формой II, и ее плохая растворимость приводила к значительно меньшему биодоступность. Нарушение биодоступности препарата при пероральном введении привело к временному изъятию препарата в виде капсул для перорального введения с рынка.[23] Вследствие того, что даже следовое количество формы II может привести к превращению более биодоступной формы I в форму II, присутствие формы II угрожает разрушением существующих запасов пероральной капсульной композиции ритонавира; и действительно, форма II была обнаружена на производственных линиях, что фактически остановило производство ритонавира.[22] Компания Abbott (теперь AbbVie) отозвала капсулы с рынка, и врачам, выписывающим рецепты, было рекомендовано перейти на суспензию Norvir.[нужна цитата ]

Группы исследований и разработок компании в конечном итоге решили проблему, заменив форму капсулы охлажденной гелевой крышкой.[когда? ][нужна цитата ] В 2000 году компания Abbott (теперь AbbVie) получила одобрение FDA на разработку таблетированной формы лопинавир / ритонавир (Калетра), который содержал препарат ритонавира, не требующий охлаждения.[25]

Исследование

В 2020 году комбинация с фиксированной дозой из лопинавир / ритонавир было установлено, что не работает в тяжелых COVID-19.[26] В испытании лечение было начато примерно через тринадцать дней после появления симптомов.[26] Виртуальный скрининг одобренных FDA препаратов 1930 года с последующим анализом молекулярной динамики показал, что ритонавир блокирует связывание белка SARS-CoV-2 spike (S) с рецептором человеческого ангиотензинпревращающего фермента-2 (hACE2), что имеет решающее значение для проникновение вируса в клетки человека.[27]

Рекомендации

  1. ^ а б «Норвир ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 20 августа 2020. Текст был скопирован из этого источника © European Medicines Agency. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k «Ритонавир». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве из оригинала на 2015-10-17. Получено 23 октября, 2015.
  3. ^ а б «FDA одобряет Viekira Pak для лечения гепатита C». Управление по контролю за продуктами и лекарствами. 19 декабря 2014 г. Архивировано с оригинал 31 октября 2015 г.
  4. ^ «Предупреждения при беременности и кормлении грудью с ритонавиром». наркотики.com. В архиве из оригинала 7 сентября 2015 г.. Получено 23 октября 2015.
  5. ^ а б Британский национальный формуляр 69 (69 изд.). Фармацевтический пр. 31 марта 2015 г. с. 426. ISBN  9780857111562.
  6. ^ Хакер, Майлз (2009). Принципы и практика фармакологии. Амстердам: Academic Press / Elsevier. п. 550. ISBN  9780080919225.
  7. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 509. ISBN  9783527607495.
  8. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  9. ^ «Побочные эффекты норвира (ритонавир) и лекарственные взаимодействия - лекарства, отпускаемые по рецепту, и лекарства в RxList». 27 июня 2007 г. Архивировано с оригинал на 2007-06-27.
  10. ^ «Ритонавир: информация о лекарствах, предоставленная Lexi-Comp: Merck Manual Professional». 30 апреля 2008 г. Архивировано с оригинал на 2008-04-30.
  11. ^ Генри, Дж. А .; Хилл И. Р. (1998). «Смертельное взаимодействие между ритонавиром и МДМА». Ланцет. 352 (9142): 1751–1752. Дои:10.1016 / с0140-6736 (05) 79824-х. PMID  9848354. S2CID  45334940.
  12. ^ Papaseit, E .; Васкес, А .; Pérez-Mañá, C .; Pujadas, M .; De La Torre, R .; Farré, M .; Нолла, Дж. (2012). «Пережить опасную для жизни токсичность МДМА (3,4-метилендиоксиметамфетамин, экстази), вызванную ритонавиром (RTV)». Интенсивная терапия. 38 (7): 1239–1240. Дои:10.1007 / s00134-012-2537-9. PMID  22460853. S2CID  19375709.
  13. ^ Nieminen, Tuija H .; Хагельберг, Нора М .; Saari, Teijo I .; Неувонен, Микко; Neuvonen, Pertti J .; Лайне, Кари; Олккола, Клаус Т. (2010). «Концентрации оксикодона значительно повышаются при одновременном применении ритонавира или лопинавира / ритонавира». Европейский журнал клинической фармакологии. 66 (10): 977–985. Дои:10.1007 / s00228-010-0879-1. ISSN  0031-6970. PMID  20697700. S2CID  25770818.
  14. ^ Се, И-Линг; Ilevbare, Grace A .; Ван Эрденбру, Бернард; Box, Karl J .; Санчес-Феликс, Мануэль Винсенте; Тейлор, Линн С. (12 мая 2012 г.). «Поведение при осаждении слабощелочных соединений, вызванное pH: Определение степени и продолжительности перенасыщения с использованием потенциометрического титрования и корреляции со свойствами твердого тела». Фармацевтические исследования. 29 (10): 2738–2753. Дои:10.1007 / s11095-012-0759-8. ISSN  0724-8741. PMID  22580905. S2CID  15502736.
  15. ^ Зельдин Р.К., Петрушке Р.А. (2004). «Фармакологические и терапевтические свойства терапии ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром, у ВИЧ-инфицированных». Журнал антимикробной химиотерапии. 53 (1): 4–9. Дои:10.1093 / jac / dkh029. PMID  14657084. В архиве из оригинала 21.08.2007.
  16. ^ «Разработка лекарств и их взаимодействия: таблица субстратов, ингибиторов и индукторов». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 3 декабря 2019.
  17. ^ а б (PDF) https://web.archive.org/web/20150924044850/http://www.cdc.gov/mmwr/PDF/wk/mm6021.pdf. Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-09-24. Получено 2020-02-17. Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  18. ^ «Пакет одобрения Ритонавира FDA» (PDF). 1 марта 1996 г.
  19. ^ "Эпиднадзор за ВИЧ - США, 1981-2008 гг.". В архиве из оригинала от 9 ноября 2013 г.. Получено 8 ноября 2013.
  20. ^ CDC в своем Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности, приписывает это «высокоактивной антиретровирусной терапии», не упоминая ни одного из этих препаратов, см. предыдущую цитату. Дополнительная ссылка необходима, чтобы установить эту точную связь между этой каплей и введением ингибиторов протеазы.
  21. ^ Сеси Коннолли (2004-08-05). «NIH отказывается вступить в битву за цены на лекарства от СПИДа». Вашингтон Пост. В архиве из оригинала 20.08.2008. Получено 2006-01-16.
  22. ^ а б Bauer J; и другие. (2001). «Ритонавир: необычный пример конформационного полиморфизма». Фармацевтические исследования. 18 (6): 859–866. Дои:10.1023 / А: 1011052932607. PMID  11474792. S2CID  20923508.
  23. ^ а б С. Л. Мориссетт; С. Сукасене; Д. Левинсон; М. Дж. Чима; О. Альмарссон (2003). «Выяснение разнообразия кристаллических форм ритонавира, ингибитора протеазы ВИЧ, путем высокопроизводительной кристаллизации». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 100 (5): 2180–84. Дои:10.1073 / pnas.0437744100. ЧВК  151315. PMID  12604798.
  24. ^ Люттге, Андреас (1 февраля 2006 г.). «Кинетика растворения кристаллов и свободная энергия Гиббса». Журнал электронной спектроскопии и родственных явлений. 150 (2): 248–259. Дои:10.1016 / j.elspec.2005.06.007.
  25. ^ "Калетра FAQ". Информация о продукте AbbVie's Kaletra. AbbVie. 2011. Архивировано с оригинал 7 июля 2014 г.. Получено 5 июля 2014.
  26. ^ а б Цао, Бин; Ван, Йемин; Вен, Даннинг; Лю, Вэнь; Ван, Цзинли; Фань, Гохуэй; и другие. (18 марта 2020 г.). «Испытание лопинавира – ритонавира у взрослых, госпитализированных с тяжелым Covid-19». Медицинский журнал Новой Англии. 382 (19): 1787–1799. Дои:10.1056 / NEJMoa2001282. ЧВК  7121492. PMID  32187464.
  27. ^ Багери, Милад; Ниаварани, Ахмадреза (08.10.2020). «Анализ молекулярной динамики предсказывает, что ритонавир и налоксегол сильно блокируют связывание белка SARS-CoV-2 с hACE2». Журнал биомолекулярной структуры и динамики. 0: 1–10. Дои:10.1080/07391102.2020.1830854. ISSN  0739-1102. PMID  33030105. S2CID  222217607.

дальнейшее чтение

  • Chemburkar, Sanjay R .; Бауэр, Джон; Деминг, Крис; Спивек, Гарри; Патель, Кетан; Моррис, Джон; Генри, Роджер; Спантон, Стивен; и другие. (2000). «Работа с влиянием полиморфов ритонавира на поздних стадиях разработки массового производства лекарств». Исследования и разработки в области органических процессов. 4 (5): 413–417. Дои:10.1021 / op000023y.

внешняя ссылка

  • «Ритонавир». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.