Ингибитор входа - Entry inhibitor

Ингибиторы входа, также известный как ингибиторы слияния, являются классом противовирусные препараты которые предотвращают вирус от входа в клетка, например, заблокировав рецептор. Ингибиторы проникновения используются для лечения таких состояний, как: ВИЧ и гепатит D.

Запись о ВИЧ

Иллюстрация механизма проникновения ВИЧ и механизмы действия (MOA) двух ингибиторов входа, 5-Helix и C37.
Вирион ВИЧ связывается с CD4 + клеткой человека. На двух нижних изображениях изображены две предложенные модели слияния ВИЧ с клеткой.

Они используются в комбинированная терапия для лечения ВИЧ инфекционное заболевание. Этот класс препаратов мешает связывание, слияние и вступление ВИЧ вирион в клетку человека. Блокируя этот шаг в Цикл репликации ВИЧ, такие агенты замедляют прогрессирование ВИЧ-инфекции в СПИД.[1]

Белки

Есть несколько ключевых белки участвует в Процесс регистрации ВИЧ.

  • CD4, белковый рецептор, обнаруженный на поверхности хелперные Т-клетки в иммунной системе человека, также называемые CD4 + Т-клетками
  • gp120, белок на поверхности ВИЧ, который связывается с рецептором CD4
  • CCR5, второй рецептор, обнаруженный на поверхности CD4 + клеток и макрофагов, называемый хемокин корецептор
  • CXCR4, еще один хемокиновый корецептор, обнаруженный на клетках CD4 +
  • gp41, белок ВИЧ, тесно связанный с gp120, которая проникает в клеточная мембрана

Связывание, слияние, последовательность входа

Для проникновения ВИЧ в клетку человека необходимо последовательно выполнить следующие шаги.

  1. Связывание поверхностного белка ВИЧ gp120 к рецептору CD4
  2. А конформационное изменение в gp120, что увеличивает его сродство к корецептору и подвергает gp41
  3. Связывание gp120 к корецептор либо CCR5 или CXCR4
  4. Проникновение клеточная мембрана gp41, который аппроксимирует мембрану ВИЧ и Т-клетка и способствует их слиянию
  5. Поступление вирусного ядра в клетку

Ингибиторы проникновения работают, вмешиваясь в один аспект этого процесса.

Утвержденные агенты

Следственные агенты

Другие агенты изучаются на предмет их способности взаимодействовать с белками, участвующими в проникновении ВИЧ, и возможности того, что они могут служить ингибиторами проникновения.[4]

  • Леронлимаб, моноклональное антитело, которое связывает CCR5
  • Фостемсавир (BMS-663068), ингибитор прикрепления, который препятствует взаимодействию CD4 и gp120 связав с ним.
  • Plerixafor был разработан, чтобы препятствовать взаимодействию между ВИЧ и CXCR4, но в недавних испытаниях продемонстрировал небольшую полезную противовирусную активность.
  • Эпигаллокатехин галлат, вещество, обнаруженное в зеленый чай, похоже, взаимодействует с gp120 как и несколько других теафлавины.[5]
  • Викривирок, как и маравирок, в настоящее время проходит клинические испытания для утверждения FDA.
  • Аплавирок, агент, похожий на маравирок и викрирок. Клинические испытания были остановлены в 2005 году из-за опасений по поводу безопасности препарата.
  • b12 - это антитело против ВИЧ обнаружен в некоторых долгосрочные непроцессоры. Было обнаружено, что он связывается с gp120 в точном регионе или эпитоп, куда gp120 связывается с CD4. b12, кажется, служит естественным ингибитором проникновения у некоторых людей. Есть надежда, что дальнейшее изучение b12 может привести к созданию эффективной вакцины против ВИЧ.
  • Гриффитсин, вещество, полученное из водорослей, по-видимому, обладает свойствами ингибитора проникновения.[6]
  • DCM205, представляет собой небольшую молекулу на основе L-чикоровая кислота, ингибитор интегразы. Сообщалось, что DCM205 напрямую инактивирует частицы ВИЧ-1. in vitro и считается, что он действует в первую очередь как ингибитор проникновения.[7]
  • CD4-специфический Разработанный Анкирин Повтор Белки (DARPins ) эффективно блокируют проникновение вирусов в различные штаммы и разрабатываются и изучаются как потенциальные кандидаты в микробициды. [8]
  • Поликлональный коза антитело находится в фазе II человека клинические испытания который нацелен, среди прочего, на трансмембранный гликопротеин GP41. Испытания проводятся новозеландской компанией Virionyx.[9]
  • ВИР-576 представляет собой синтезированный пептид, который связывается с gp41, предотвращая слияние вируса с клеточной мембраной.
  • ITX5061 для гепатит С.[10]

Рекомендации

  1. ^ Бисвас П., Тамбусси Г., Лаззарин А. (май 2007 г.). «Доступ запрещен? Статус ингибирования корецепторов для предотвращения проникновения ВИЧ». Мнение эксперта по фармакотерапии. 8 (7): 923–33. Дои:10.1517/14656566.8.7.923. PMID  17472538. S2CID  32675897.
  2. ^ Пугач П., Кетас Т.Дж., Майкл Э., Мур Дж.П. (август 2008 г.). «Нейтрализующие антитела и чувствительность к антиретровирусным препаратам изолятов ВИЧ-1, устойчивых к низкомолекулярным ингибиторам CCR5». Вирусология. 377 (2): 401–7. Дои:10.1016 / j.virol.2008.04.032. ЧВК  2528836. PMID  18519143.
  3. ^ Франциско, Эстела Миранда (2020-05-29). «Гепклюдекс». Европейское агентство по лекарствам. Получено 2020-08-06.
  4. ^ Руководство Merck.com Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) Таблица 4[1]
  5. ^ Уильямсон М.П., ​​Маккормик Т.Г., Нэнси К.Л., Ширер В.Т. (декабрь 2006 г.). «Галлат эпигаллокатехина, основной полифенол в зеленом чае, связывается с рецептором Т-клеток, CD4: потенциал для терапии ВИЧ-1». Журнал аллергии и клинической иммунологии. 118 (6): 1369–74. Дои:10.1016 / j.jaci.2006.08.016. PMID  17157668.
  6. ^ Эмау П., Тиан Б., О'Киф Б.Р., Мори Т., МакМахон Дж. Б., Палмер К. Э. и др. (Август 2007 г.). «Гриффитсин, мощный ингибитор проникновения ВИЧ, является отличным кандидатом в качестве микробицида против ВИЧ». Журнал медицинской приматологии. 36 (4–5): 244–53. Дои:10.1111 / j.1600-0684.2007.00242.x. PMID  17669213.
  7. ^ Duong YT, Meadows DC, Srivastava IK, Gervay-Hague J, North TW (май 2007 г.). «Прямая инактивация вируса иммунодефицита человека типа 1 новым низкомолекулярным ингибитором проникновения DCM205». Противомикробные препараты и химиотерапия. 51 (5): 1780–6. Дои:10.1128 / AAC.01001-06. ЧВК  1855571. PMID  17307982.
  8. ^ Швейцер А., Рузерт П., Берлингер Л., Рупрехт С. Р., Манн А., Кортези С. и др. (Июль 2008 г.). «CD4-специфические белки с анкириновыми повторами - новые мощные ингибиторы проникновения ВИЧ с уникальными характеристиками». Патогены PLOS. 4 (7): e1000109. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000109. ЧВК  2453315. PMID  18654624.
  9. ^ "virionyx.com". Получено 2007-08-26.
  10. ^ Сулковски М.С., Канг М., Матининг Р., Уайлс Д., Джонсон В.А., Морс Г.Д. и др. (Март 2014 г.). «Безопасность и противовирусная активность ингибитора проникновения ВГС ITX5061 у взрослых, инфицированных ВГС, ранее не получавших лечения: рандомизированное двойное слепое исследование фазы 1b». Журнал инфекционных болезней. 209 (5): 658–67. Дои:10.1093 / infdis / jit503. ЧВК  3923538. PMID  24041792.

внешняя ссылка