Бевиримат - Bevirimat

Бевиримат
Bevirimat.svg
Клинические данные
Другие именаПА-457; 3-O- (3 ', 3'-диметилсукцинил) -бетулиновая кислота
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
  • никто
Фармакокинетический данные
МетаболизмПеченочный глюкуронизация (UGT1A3 -опосредованно)
Устранение период полураспадаОт 56,3 до 69,5 часов
ЭкскрецияФекальный[1]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.125.475 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC36ЧАС56О6
Молярная масса584.838 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Бевиримат (код исследования MPC-4326) является препаратом против ВИЧ, полученным из бетулиновая кислота -подобное соединение, впервые выделенное из Сизигий клавифлорум, китайская трава. Считается, что препятствует ВИЧ за счет нового механизма, так называемого торможения созревания.[2] В настоящее время нет Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрено. Первоначально он был разработан фармацевтической компанией. Панакос и достигли фазы IIb клинические испытания. Мириады генетики 21 января 2009 г. объявила о приобретении всех прав на бевиримат за 7 млн ​​долларов США.[3] 8 июня 2010 года Myriad Genetics объявила о прекращении разработки ингибиторы созревания, включая бевиримат, чтобы больше сосредоточиться на своем онкологическом портфеле.[4]

Фармакокинетика

Согласно единственному доступному в настоящее время исследованию, "средний терминал период полувыведения бевиримата варьировала от 56,3 до 69,5 часов, а средний оформление колебалась от 173,9 до 185,8 мл / час ».[5]

Механизм действия

Нравиться ингибиторы протеазы, бевиримат и другие ингибиторы созревания препятствуют процессингу протеазами новых переведено Предшественник полипротеина ВИЧ, называемый кляп. Gag - важный структурный белок вируса ВИЧ. Gag подвергается цепочке взаимодействий как с самим собой, так и с другими клеточными и вирусными факторами, чтобы осуществить сборку инфекционных вирусных частиц. Сборка ВИЧ - это двухэтапный процесс с участием промежуточного незрелого капсида, который подвергается структурно драматическому созреванию с образованием инфекционной частицы. Это изменение опосредовано вирусной протеазой, которая расщепляет предшественник полипротеина Gag, позволяя освободившимся частям снова собраться, чтобы сформировать ядро ​​зрелой вирусной частицы.[6] Бевиримат предотвращает репликацию вируса, специфически ингибируя отщепление капсидного белка (СА) от спейсерного белка SP1. Во-первых, бевиримат проникает в растущую вирусную частицу, когда она отрывается от инфицированной клетки, и связывается с полипептидом Gag в сайте расщепления CA / SP1. Это предотвращает расщепление ферментом протеазы CA-SP1. Поскольку белок капсида остается связанным с SP1, ядро ​​вирусной частицы не сжимается до своей нормальной зрелой формы, что имеет решающее значение для инфекционности, что приводит к высвобождению незрелой, неинфекционной частицы.[7]

Метаболизм

Было обнаружено, что бевиримат не ингибирует систему цитохрома Р450 и не взаимодействует с человеческим Р-гликопротеином.[7] Необработанный бевиримат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь. Некоторые из менее желательных свойств необработанного бевиримата и его солей включают: недостаточную биодоступность, плохую растворимость фармацевтической композиции в желудочном соке, недостаточную дисперсию бевиримата в желудочной жидкости, ниже стандартного долгосрочного профиля безопасности для пероральных лекарственных форм, ниже стандартного долгосрочного профиля. химическая и физическая стабильность конечной лекарственной формы, склонность к превращению в метастабильные формы, длительное время растворения для пероральных лекарственных форм и осаждение в желудочной или кишечной жидкости. Было показано, что некоторые фармацевтические композиции бевиримата в составе имеют лучшие свойства по сравнению с бевириматом без рецептуры. Некоторые из этих свойств включают: улучшенную биодоступность, улучшенную растворимость композиции в желудочном соке, улучшенную дисперсию бевиримата в желудочном соке, повышенную безопасность пероральных лекарственных форм, улучшенную химическую и физическую стабильность пероральной лекарственной формы, пониженное превращение в метастабильные формы, и снижение скорости преципитации в желудочном соке.[8] Бевиримат быстро абсорбировался после перорального приема, при этом определяемые концентрации присутствовали в плазме в течение 15 минут после приема, а пиковые концентрации в плазме достигаются примерно через один-три часа после приема. Плазма имела средний период полувыведения из плазмы от 58 до 80 часов. Такой длительный период полувыведения бевиримата позволяет принимать его один раз в день. Выведение бевиримата в основном осуществляется гепатобилиарным путем, при этом выведение через почки составляет менее 1% дозы.[7]

Токсичность и побочные эффекты

Доклинические исследования не показали никаких признаков того, что бевиримат может быть связан с какими-либо конкретными проблемами безопасности, которые ограничивали бы его клиническое применение. Доклинические исследования in vitro на клетках человека показывают, что бевиримат должен иметь низкий потенциал цитотоксичности. Нет данных о токсичности для репродуктивной системы или развития, и он не является иммунотоксичным.[7] Изначально бевиримат оценивался на безопасность и фармакокинетику в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании однократной дозы на здоровых добровольцах. Его вводили в виде раствора для приема внутрь в дозах 25, 50, 100 и 250 мг. Концентрации в плазме были пропорциональны дозе, и соединение было признано безопасным и хорошо переносимым, без ограничивающей дозу токсичности и серьезных побочных эффектов.[6] В одном клиническом испытании головные боли были наиболее частым побочным эффектом бевиримата, о чем сообщили четыре участника бевиримата и один участник плацебо. Вторым наиболее частым побочным эффектом был дискомфорт в горле у двух участников бевиримата. О серьезных побочных эффектах не сообщалось, все побочные эффекты были умеренными, и ни один участник не прекратил прием бевиримата из-за побочных эффектов.[9]

Сопротивление

Исследования in vitro показали, что наличие ряда однонуклеотидных полиморфизмов в сайте расщепления CA / SP1 привело к устойчивости к бевиримату. Однако мутации в этих сайтах не были обнаружены в клинических испытаниях фазы I и II. Вместо этого известно, что мутации в мотиве глутамин-валин-треонин (QVT) пептида SP1 вызывают устойчивость к бевиримату. Кроме того, мутации V362I придают сильную устойчивость к бевиримату, а мутации S373P и I376V могут придавать низкую устойчивость к бевиримату. Еще одним осложнением использования бевиримата является то, что, поскольку бевиримат нацелен на сайт расщепления CA / SP1, его также можно использовать для лечения пациентов, устойчивых к ингибиторам протеаз. За исключением A364V, мутации в сайте расщепления CA / SP1, как было показано, приводят к дефициту приспособленности в сочетании с устойчивостью к ингибиторам протеазы. Это предполагает, что эти мутации могут развиваться медленно. Было показано, что устойчивость к ингибиторам протеаз может приводить к увеличению количества мутаций в нижележащем мотиве QVT.[10][11][12][13]

Клинические испытания

В декабре 2007 г. подведены некоторые итоги Испытание фазы IIb были выпущены. Thomson Financial News сообщила, что «некоторые пациенты« очень хорошо »реагируют на препарат, в то время как другая популяция« не реагирует так же хорошо на текущие уровни доз »». Panacos заявил, что намерен добавить в исследование группу с более высокой дозировкой.[14] Производитель лекарств Panacos заявил, что успех бевиримата зависит от конкретного ВИЧ пациента, не имеющего определенной группы генетических мутаций в белке Gag ВИЧ. Когда они оценили вирус участников исследования и обнаружили, что вирусологический ответ участника сильно зависит от того, имел ли белок Gag вируса участника полиморфизмы - множественные мутации в структуре белка. После отбора проб вируса у 100 пациентов в базе данных компании они обнаружили, что около 50 процентов не имеют полиморфизма Gag, а это означает, что около 50 процентов, вероятно, хорошо подействуют на препарат.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Баллок П., Ларсен Д., Press R, Wehrman T, Мартин Д.Е. (июль 2008 г.). «Поглощение, распределение, метаболизм и выведение бевиримата у крыс». Утилизация лекарств Biopharm. 29 (7): 396–405. Дои:10.1002 / bdd.625. PMID  18615840.
  2. ^ Смит П.Ф., Огундел А., Форрест А., Уилтон Дж., Зальцведель К., Дото Дж., Allaway GP, Мартин Д.Е. (октябрь 2007 г.). «Фаза I и II исследования безопасности, вирусологического эффекта и фармакокинетики / фармакодинамики однократной дозы 3-o- (3 ', 3'-диметилсукцинил) бетулиновой кислоты (бевиримат) против инфекции вируса иммунодефицита человека». Антимикробный. Агенты Chemother. 51 (10): 3574–81. Дои:10.1128 / AAC.00152-07. ЧВК  2043264. PMID  17638699.
  3. ^ «Myriad Pharmaceuticals приобретает новый препарат против ВИЧ, Бевиримат». пресс-релиз. Myriad Genetics, Inc. 21 января 2009 г.
  4. ^ «Myriad Pharmaceuticals объявляет о намерении сосредоточиться на портфеле онкологических заболеваний» (PDF). Пресс-релиз. Myriad Genetics, Inc. 08.06.2010. Архивировано из оригинал (PDF) на 2016-01-22. Получено 2012-02-14.
  5. ^ Мартин Д.Е., Блюм Р., Дото Дж., Гэлбрейт Х., Баллоу С. (2007). «Фармакокинетика многократных доз и безопасность бевиримата, нового ингибитора созревания ВИЧ, у здоровых добровольцев». Клин Фармакокинет. 46 (7): 589–98. Дои:10.2165/00003088-200746070-00004. PMID  17596104.
  6. ^ а б Зальцведель К., Мартин Д.Е., Сакалиан М. (2007). «Ингибиторы созревания: новый терапевтический класс нацелен на структуру вируса». СПИД Rev. 9 (3): 162–72. PMID  17982941.
  7. ^ а б c d Мартин Д.Е., Зальцведель К., Allaway GP (2008). «Бевиримат: новый ингибитор созревания для лечения ВИЧ-1 инфекции». Антивирь. Chem. Chemother. 19 (3): 107–13. Дои:10.1177/095632020801900301. PMID  19024627.
  8. ^ Заявка WO 2009042166, Джейкоб Дж., Ричардс Дж., Августин Дж. Г., Милеа Дж. С. «Жидкие лекарственные формы бевиримата для перорального приема», опубликовано 2 апреля 2009 г., передано Myriad Pharmaceuticals, Inc. 
  9. ^ Мартин Д.Е., Блюм Р., Уилтон Дж., Дото Дж., Гэлбрейт Х., Берджесс Г.Л., Смит П.С., Баллоу С. (сентябрь 2007 г.). «Безопасность и фармакокинетика бевиримата (PA-457), нового ингибитора созревания вируса иммунодефицита человека, у здоровых добровольцев». Антимикробный. Агенты Chemother. 51 (9): 3063–6. Дои:10.1128 / AAC.01391-06. ЧВК  2043192. PMID  17576843.
  10. ^ Knapp DJ, Harrigan PR, Poon AF, Brumme ZL, Brockman M, Cheung PK (январь 2011 г.). «Отбор in vitro клинически значимых мутаций устойчивости к бевиримату, выявленных с помощью« глубокого »секвенирования серийно пассированных квазивидов рекомбинантного ВИЧ-1». J. Clin. Микробиол. 49 (1): 201–8. Дои:10.1128 / JCM.01868-10. ЧВК  3020451. PMID  21084518.
  11. ^ Нгуен А.Т., Фисли К.Л., Джексон К.В., Нитц Т.Дж., Зальцведель К., Air GM, Сакалиан М. (2011). «Прототип ингибитора созревания ВИЧ-1, бевиримат, связывается с сайтом расщепления CA-SP1 в незрелых частицах Gag». Ретровирология. 8: 101. Дои:10.1186/1742-4690-8-101. ЧВК  3267693. PMID  22151792.
  12. ^ Дыбовски Дж., Рименшнайдер М., Хауке С., Пика М., Верхейен Дж., Хоффманн Д., Хайдер Д. (2011). «Улучшенное прогнозирование устойчивости к Бевиримату за счет комбинации структурных классификаторов и классификаторов на основе последовательностей». Мин. Биоданных. 4: 26. Дои:10.1186/1756-0381-4-26. ЧВК  3248369. PMID  22082002.
  13. ^ Лу В., Зальцведель К., Ван Д., Чакраварти С., Фрид Е.О., Wild CT, Ли Ф (июль 2011 г.). «Единственного полиморфизма SP1 ВИЧ-1 подтипа C достаточно для придания естественной устойчивости к ингибитору созревания бевиримату». Антимикробный. Агенты Chemother. 55 (7): 3324–9. Дои:10.1128 / AAC.01435-10. ЧВК  3122462. PMID  21502630.
  14. ^ Чжоу, Ванфэн. Панакос: данные Бевиримат подтверждают дальнейшее увеличение дозы.[постоянная мертвая ссылка ] Финансовые новости Томсона. 10 декабря 2007 г.
  15. ^ Panacos - Пресс-релизы В архиве 15 января 2011 г. Wayback Machine

внешняя ссылка