GS-441524 - GS-441524

GS-441524
GS-441524 skeletal.svg
Легальное положение
Легальное положение
  • нас: Исследуемый препарат
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC12ЧАС13N5О4
Молярная масса291,26 г · моль−1
3D модель (JSmol )

GS-441524 является противовирусное средство препарат, который был разработан Gilead Sciences. Это главное плазма метаболит противовирусного пролекарство Ремдесивир, период полураспада которого у людей составляет около 24 часов. Ремдесивир и GS-441524 были протестированы против инфекционный перитонит кошек (FIP) в культуре клеток и признаны эквивалентными. Ремдесивир никогда не тестировался на кошках, но GS-441524 оказался эффективным средством лечения FIP, смертельного коронавирус болезнь, которая поражает домашних кошек и широко используется, несмотря на отсутствие официальных FDA одобрение из-за отказа Gilead лицензировать этот препарат для ветеринарного использования.[1][2][3][4]

Использование и исследования

Поскольку FIP обычно приводит к летальному исходу, а одобренные методы лечения отсутствуют, GS-441524, как сообщается, продавался на черный рынок и используется владельцами домашних животных для лечения пораженных кошек, хотя Gilead Sciences отказалась лицензировать препарат для использования в ветеринарии. Его эффективность для этой цели была убедительно продемонстрирована в многочисленных испытаниях, включая полевые испытания.[1][2][5]

GS-441524 либо аналогичен ремдесивиру, либо более эффективен, чем SARS-CoV-2 в культуре клеток,[6] некоторые исследователи утверждали, что GS-441524 лучше ремдесивира для лечения COVID-19.[1][7][8][9] Указанные конкретные преимущества включают простоту синтеза, нижнюю часть почек и гепатотоксичность, а также возможность пероральной доставки (что исключено для ремдесивира из-за плохой стабильности в печени и метаболизм первого прохождения ).[10] Группа защиты общественного здоровья, Общественный гражданин, в открытом письме призвала DHHS и Галаад исследовать GS-441524 для лечения COVID-19,[11] предполагая, что GILEAD делает это не из финансовых соображений, связанных с более длительным сроком службы интеллектуальной собственности Ремдесивира. Прямая эффективность против SARS-CoV-2 была продемонстрирована на мышиной модели COVID-19.[12] А дейтерий модифицированная версия GS-441524 была произведена и продемонстрировала доклиническую эффективность как на клеточных культурах, так и на мышиных моделях командой, включающей членов Уханьский институт вирусологии.[13]

GS-441524 продается как исследовательский химикат очень высокой чистоты (> 99% по ЯМР и ВЭЖХ ) рядом поставщиков, включая МедКоо, Selleckchem и МедХимЭкспресс. Такие продажи для исследовательских целей не являются нарушением патентных прав, что было подтверждено решением Верховного суда. Однако, несмотря на высокую чистоту, под FDA правила, такие химические вещества не допускаются для клинических испытаний, так как их производитель не работает в соответствии с FDA cGMP сертифицированные условия.

Фармакология

Нуклеозид GS-441524 фосфорилируется нуклеозид киназы (наверное аденозинкиназа (ADK), который представляет собой фермент, который фосфорилаты структурно похожие рибавирин ), а затем снова фосфорилируется нуклеозид-дифосфаткиназа (NDK) к активным нуклеотид трифосфатная форма.

GS-441524 представляет собой нуклеозид пролекарства ремдесивира. Это преобладающий метаболит ремдесивира, циркулирующий в сыворотке из-за быстрого гидролиз с последующим дефосфорилированием.[14][15][16] Некоторые исследователи предложили его полезность для лечения COVID-19 и указали на преимущества перед Ремдесивиром, в том числе отсутствие токсичности для печени в течение длительного времени. период полураспада и выдержка (AUC ) и гораздо более дешевый и простой синтез.[7][8][17] В ответ на письмо от Публичный гражданин, Национальные институты здравоохранения США рука открытия наркотиков, NCATS начал систематический IND возможность экспериментов, включая ПК у нескольких доклинических видов. Пероральная биодоступность оказался отличным для собак, хорошим для мышей, но скромным для циномолгус нечеловеческие приматы. Прогнозирование пероральной биодоступности человека на основе доклинических данных - это больше искусство, чем наука, и оно основывается на данных моделирования от нескольких видов. Принимая в качестве ориентира клинические и доклинические данные других аналогов нуклеозидов, ожидается, что пероральная биодоступность GS-441524 для человека будет где-то посередине между показателями, наблюдаемыми у собак как высшая точка, и биодоступностью, наблюдаемой у нечеловеческих приматов. Период полувыведения у яванского макака составлял около 2 часов, что намного короче, чем 24 часа у людей.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Вестгейт, Джеймс (7 мая 2020 г.). «Ветеринарная наука« игнорируется »в поисках препарата COVID-19». время ветеринара. Получено 6 июля 2020.
  2. ^ а б Чжан, Сара (8 мая 2020 г.). «Широко разрекламированный препарат от COVID-19 почти идентичен лекарству для кошек с черного рынка». Атлантический океан. Получено 6 июля 2020.
  3. ^ Мерфи Б.Г., Перрон М., Мураками Э., Бауэр К., Парк Y, Экстранд С., Лиепниекс М., Педерсен, Северная Каролина (июнь 2018 г.). «Аналог нуклеозидов GS-441524 сильно ингибирует вирус инфекционного перитонита кошек (FIP) в исследованиях культур тканей и экспериментальных исследованиях инфекции кошек». Ветеринарная микробиология. 219: 226–233. Дои:10.1016 / j.vetmic.2018.04.026. ЧВК  7117434. PMID  29778200.
  4. ^ Педерсен NC, Перрон М., Баннаш М., Монтгомери Э., Мураками Э., Лиепниекс М., Лю Х. (апрель 2019 г.). «Эффективность и безопасность аналога нуклеозидов GS-441524 для лечения кошек с естественным инфекционным перитонитом кошек». Журнал кошачьей медицины и хирургии. 21 (4): 271–281. Дои:10.1177 / 1098612X19825701. ЧВК  6435921. PMID  30755068.
  5. ^ Бернс, Кэти (15 января 2020 г.). «Препараты от FIP продолжают показывать многообещающие результаты, хотя и продаются на черном рынке». JAVMAновости. Получено 2 мая 2020.
  6. ^ Pruijssers AJ, George AS, Schäfer A, Leist SR, Gralinksi LE, Dinnon KH, Yount BL, Agostini ML, Stevens LJ, Chappell JD, Lu X, Hughes TM, Gully K, Martinez DR, Brown AJ, Graham RL, Perry JK , Du-Point V, Pitts J, Ma B., Babusis D, Murakami E, Feng JY, Bilello JP, Porter DP, Cihlar T., Baric RS, Denison MR, Sheahan TP (21 июля 2020 г.). «Ремдесивир сильно ингибирует SARS-CoV-2 в клетках легких человека и химерный SARS-CoV, экспрессирующий РНК-полимеразу SARS-CoV-2 у мышей». Отчеты по ячейкам. 32 (3): 107940. Дои:10.1016 / j.celrep.2020.107940. ЧВК  7340027. PMID  32668216. Получено 5 июля 2020.
  7. ^ а б Ян В.К., Мюллер Флорида (23 июня 2020 г.). «Преимущества исходного нуклеозида GS-441524 перед ремдесивиром при лечении Covid-19». Письма о медицинской химии ACS. 11 (7): 1361–1366. Дои:10.1021 / acsmedchemlett.0c00316. ЧВК  7315846. PMID  32665809. S2CID  220056568.
  8. ^ а б Yan, V.C .; Мюллер, Ф. (14 мая 2020 г.). «Gilead следует отказаться от ремдесивира и сосредоточиться на его более простом и безопасном предке». Статньюс. Получено 5 июля 2020.
  9. ^ Зибенанд, Свен (15 апреля 2020 г.). "Ремдесивир-метаболит ночью после лечения Waffe gegen Covid-19?". Pharmazeutische Zeitung. Получено 6 июля 2020.
  10. ^ «Информационный бюллетень для поставщиков медицинских услуг с разрешением на использование в чрезвычайных ситуациях (EUA) Veklrty® (remdesivir)». fda.gov. Управление по контролю за продуктами и лекарствами. Июль 2020. Получено 15 августа 2020.
  11. ^ «Письмо Gilead и старшим должностным лицам федерального здравоохранения с призывом к немедленному изучению противовирусного препарата GS-441524 как потенциального средства лечения COVID-19» (Пресс-релиз). Общественный гражданин. Общественный гражданин. 4 августа 2020 г.. Получено 15 августа 2020.
  12. ^ https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.10.26.353300v1
  13. ^ https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.01.363812v1
  14. ^ Уоррен Т.К., Джордан Р., Ло МК, Рэй А.С., Макман Р.Л., Соловьева В., Сигел Д., Перрон М., Баннистер Р., Хуэй ХК, Ларсон Н., Стрикли Р., Уэллс Дж., Статман К.С., Ван Тонгерен С.А., Гарза Н.Л., Доннелли G, Шуртлефф AC, Реттерер CJ, Gharaibeh D, Zamani R, Kenny T., Eaton BP, Grimes E, Welch LS, Gomba L, Wilhelmsen CL, Nichols DK, Nuss JE, Nagle ER, Kugelman JR, Palacios G, Doerffler E, Невилл С., Карра Е., Кларк М. О., Чжан Л., Лью В., Росс Б., Ван К., Чун К., Вулф Л., Бабусис Д., Парк И., Бродячий К. М., Транчева И., Фэн Дж. Й., Бараускас О., Сюй Ю., Вонг П. , Браун М.Р., Флинт М., Макмаллан Л.К., Чен С.С., Фернс Р., Сваминатан С., Майерс Д.Л., Спиропулу К.Ф., Ли В.А., Никол С.Т., Чихлар Т., Бавари С. (17 марта 2016 г.). «Терапевтическая эффективность небольшой молекулы GS-5734 против вируса Эбола у макак-резусов». Природа. 531 (7594): 381–385. Дои:10.1038 / природа17180. ЧВК  5551389. PMID  26934220.
  15. ^ Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, Menachery VD, Gralinski LE, Case JB, Leist SR, Pyrc K, Feng JY, Trantcheva I, Bannister R, Park Y, Babusis D, Clarke MO, Mackman RL, Spahn J.E, Palmiotti CA , Сигел Д., Рэй А.С., Чихлар Т., Джордан Р., Денисон М.Р., Барик Р.С. (28 июня 2017 г.). «Противовирусный препарат широкого спектра действия GS-5734 подавляет как эпидемические, так и зоонозные коронавирусы». Научная трансляционная медицина. 9 (396): eaal3653. Дои:10.1126 / scitranslmed.aal3653. ЧВК  5567817. PMID  28659436.
  16. ^ Уильямсон Б.Н., Фельдманн Ф., Шварц Б., Мид-уайт К., Портер Д.П., Шульц Дж., Ван Дормален Н., Лейтон И., Инда С.К., Перес-Перес Л., Окумура А., Ловальо Дж., Хэнли П.У., Суббота Дж., Босио К.М., Анзик С., Барбиан К., Цихлар Т., Мартенс К., Скотт Д.П., Мюнстер В.Дж., де Вит Э. (22 апреля 2020 г.). «Клиническая польза ремдесивира у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2». bioRxiv: 2020.04.15.043166. Дои:10.1101/2020.04.15.043166. ЧВК  7239049. PMID  32511319.
  17. ^ https://www.fox5ny.com/news/feline-coronavirus-treatment-could-stop-spread-of-covid-19-in-humans-doctor-says