Киназа - Kinase

Для киназ, фосфорилирующих белки, см. Протеинкиназа.
Дигидроксиацетон киназа в комплексе с негидролизуемым АТФ аналоговый (AMP-PNP). Координаты из PDB ID: 1UN9.[1]

В биохимия, а киназа является фермент это катализирует передача фосфат группы из высокая энергия, фосфатдонорные молекулы к специфическим субстраты. Этот процесс известен как фосфорилирование, где субстрат получает фосфатную группу и высокоэнергетический АТФ молекула отдает фосфатную группу. Эта переэтерификация производит фосфорилированный субстрат и ADP. И наоборот, он упоминается как дефосфорилирование когда фосфорилированный субстрат отдает фосфатную группу и ADP получает фосфатную группу (продуцируя дефосфорилированный субстрат и высокоэнергетическую молекулу АТФ). Эти два процесса, фосфорилирование и дефосфорилирование, происходят четыре раза в течение гликолиз.[2][3][4]

Киназы являются частью большого семейства фосфотрансферазы. Киназы не следует путать с фосфорилазы, которые катализируют присоединение неорганических фосфатных групп к акцептору, ни с фосфатазы, удаляющие фосфатные группы (дефосфорилирование). Состояние фосфорилирования молекулы, будь то белок, липид или углевод, может влиять на его активность, реактивность и способность связывать другие молекулы. Следовательно, киназы имеют решающее значение в метаболизм, клеточная сигнализация, регулирование белка, сотовый транспорт, секреторные процессы и многие другие клеточные пути, что делает их очень важными для физиологии человека.

Биохимия и функциональная значимость

Общая реакция, катализируемая киназами

Киназы опосредуют перенос фосфатной части от молекулы с высокой энергией (такой как АТФ ) к своей молекуле субстрата, как показано на рисунке ниже. Киназы необходимы для стабилизации этой реакции, потому что фосфоангидрид Связка содержит высокий уровень энергии. Киназы правильно ориентируют свой субстрат и фосфорильную группу в своих активных центрах, что увеличивает скорость реакции. Кроме того, они обычно используют положительно заряженные аминокислота остатки, которые электростатически стабилизируют переходное состояние, взаимодействуя с отрицательно заряженными фосфатными группами. Альтернативно, некоторые киназы используют кофакторы связанных металлов в своих активных центрах для координации фосфатных групп. Протеинкиназы можно классифицировать как каталитически активные (канонические) или как псевдокиназы, отражая эволюционную потерю одной или нескольких каталитических аминокислот, которые позиционируют или гидролизуют АТФ.[5] Однако с точки зрения выходных сигналов и значимости заболевания как киназы, так и псевдокиназы являются важными модуляторами передачи сигналов в клетках человека, что делает киназы очень важными мишенями для лекарств.[6]

Киназы широко используются для передавать сигналы и регулируют сложные процессы в клетках. Фосфорилирование молекул может усиливать или подавлять их активность и модулировать их способность взаимодействовать с другими молекулами. Добавление и удаление фосфорильных групп обеспечивает клетку средством контроля, поскольку различные киназы могут реагировать на разные условия или сигналы. Мутации в киназах, которые приводят к потере или усилению функции, могут вызывать рак.[7] и болезни у людей, включая определенные типы лейкемия и нейробластомы, глиобластома,[8] спиноцеребеллярная атаксия (тип 14), формы агаммаглобулинемия, и многие другие.[9]

История и классификация

Первый белок, который был признан катализирующим фосфорилирование другого белка с использованием АТФ, был обнаружен в 1954 г. Джин Кеннеди в это время он описал печеночный фермент, который катализирует фосфорилирование казеина. В 1956 г. Эдмонд Х. Фишер и Эдвин Г. Кребс обнаружили, что взаимопревращение фосфорилазы а и фосфорилазы b опосредовано фосфорилированием и дефосфорилированием.[10] Киназа, которая переносила фосфорильную группу на фосфорилазу b, превращая ее в фосфорилазу a, была названа фосфорилазокиназой. Спустя годы был идентифицирован первый пример киназного каскада, согласно которому протеинкиназа А (PKA) фосфорилирует фосфорилазокиназу. В то же время было обнаружено, что ПКА ингибирует гликогенсинтаза, что было первым примером события фосфорилирования, которое привело к ингибированию. В 1969 году Лестер Рид обнаружил, что пируватдегидрогеназа был инактивирован фосфорилированием, и это открытие стало первым ключом к разгадке того, что фосфорилирование может служить средством регуляции других метаболических путей, помимо гликоген метаболизм. В том же году Том Ланган обнаружил, что PKA фосфорилирует гистон H1, что предполагает, что фосфорилирование может регулировать неферментативные белки. 1970-е годы включают открытие кальмодулин-зависимые протеинкиназы и открытие того, что белки могут фосфорилироваться более чем по одному аминокислотному остатку. 90-е годы можно охарактеризовать как «десятилетие каскадов протеинкиназ». За это время Путь MAPK / ERK, то Киназы JAK (семейство протеинтирозинкиназ) и каскад PIP3-зависимых киназ.[11]

Киназы подразделяются на широкие группы в зависимости от субстрата, на который они действуют: протеинкиназы, липидкиназы, углеводные киназы. Киназы можно найти у самых разных видов, от бактерий и плесени до червей и млекопитающих.[12] У человека идентифицировано более пятисот различных киназ.[2] Их разнообразие и роль в передаче сигналов делают их интересным объектом для изучения. Различные другие киназы действуют на небольшие молекулы, такие как липиды, углеводы, аминокислоты, и нуклеотиды, либо для передачи сигналов, либо для включения их в метаболические пути. Конкретные киназы часто называют в честь их субстратов. Протеинкиназы часто имеют несколько субстратов, и белки могут служить субстратами для более чем одной конкретной киназы. По этой причине названия протеинкиназ основаны на том, что регулирует их активность (например, кальмодулинзависимые протеинкиназы). Иногда их подразделяют на категории, потому что существует несколько изоферментных форм. Например, циклические АМФ-зависимые протеинкиназы типа I и типа II имеют идентичные каталитические субъединицы, но разные регуляторные субъединицы, которые связывают циклический АМФ.[13]

Протеинкиназы

Обзор путей передачи сигналов. Многие из задействованных белков являются киназами, включая протеинкиназы (например, MAPK и JAK ) и липидкиназы (такие как PI3K ).
Основная статья: Протеинкиназа

Протеинкиназы действуют на белки, фосфорилируя их по остаткам серина, треонина, тирозина или гистидина. Фосфорилирование может изменять функцию белка разными способами. Он может увеличивать или уменьшать активность белка, стабилизировать его или помечать его для разрушения, локализовать его в определенном клеточном компартменте, а также инициировать или нарушать его взаимодействие с другими белками. Протеинкиназы составляют большинство всех киназ и широко изучены.[14] Эти киназы в сочетании с фосфатазы, играют важную роль в белке и фермент регуляция, а также передача сигналов в клетке.

Часто возникает путаница, когда мы думаем о различных способах, которыми клетка достигает биологической регуляции. Существует бесчисленное множество примеров ковалентных модификаций, которым могут подвергаться клеточные белки; однако фосфорилирование - одна из немногих обратимых ковалентных модификаций. Это послужило обоснованием того, что фосфорилирование белков является регуляторным. Потенциал регулирования функции белка огромен, учитывая, что существует множество способов ковалентной модификации белка в дополнение к регуляции, обеспечиваемой аллостерическим контролем. В своей лекции памяти Хопкинса Эдвин Кребс утверждал, что аллостерический контроль эволюционировал, чтобы отвечать на сигналы, возникающие внутри клетки, тогда как фосфорилирование эволюционировало, чтобы отвечать на сигналы вне клетки. Эта идея согласуется с тем фактом, что фосфорилирование белков происходит гораздо чаще в эукариотические клетки по сравнению с прокариотические клетки потому что более сложный тип клеток эволюционировал, чтобы реагировать на более широкий спектр сигналов.[13]

Циклинзависимые киназы

Циклинзависимые киназы (CDK) представляют собой группу из нескольких различных киназ, участвующих в регуляции клеточный цикл. Они фосфорилируют другие белки по своим сериновым или треониновым остаткам, но CDK сначала должны связываться с циклин белок, чтобы быть активным.[15] Различные комбинации конкретных CDK и циклинов маркируют разные части клеточного цикла. Кроме того, состояние фосфорилирования CDK также имеет решающее значение для их активности, поскольку они регулируются другими киназами (такими как CDK-активирующая киназа ) и фосфатазы (такие как Cdc25 ).[16] Когда CDK становятся активными, они фосфорилируют другие белки, чтобы изменить свою активность, что приводит к событиям, необходимым для следующей стадии клеточного цикла. Хотя они наиболее известны своей функцией в контроле клеточного цикла, CDK также играют роль в транскрипции, метаболизме и других клеточных событиях.[17]

Из-за своей ключевой роли в контроле клеточного деления мутации CDK часто обнаруживаются в раковых клетках. Эти мутации приводят к неконтролируемому росту клеток, при котором они быстро проходят через весь клеточный цикл многократно.[18] Мутации CDK можно найти в лимфомы, рак молочной железы, панкреатический опухоли, и рак легких. Следовательно, ингибиторы CDK были разработаны для лечения некоторых видов рака.[18]

Митоген-активированные протеинкиназы

MAP-киназы (MAPK) представляют собой семейство серин / треониновых киназ, которые реагируют на различные внеклеточные сигналы роста. Например, гормон роста, эпидермальный фактор роста, фактор роста тромбоцитов и инсулин считаются митогенными стимулами, которые могут задействовать путь MAPK. Активация этого пути на уровне рецептора запускает сигнальный каскад, посредством которого Ras GTPase обмены ВВП для GTP. Далее Рас активирует Раф киназа (также известный как MAPKKK), который активирует МЕК (МАПКК). МЕК активирует MAPK (также известный как ERK), который может регулировать транскрипция и перевод. Тогда как RAF и MAPK представляют собой серин / треониновые киназы, MAPKK представляет собой тирозин / треониновые киназы.

Множество митогенных сигналов задействуют путь MAPK и способствуют росту и дифференцировке клеток через каскад киназ.

MAPK может прямо или косвенно регулировать факторы транскрипции. Его основные транскрипционные мишени включают ATF-2, Chop, c-Jun, c-Myc, DPC4, Elk-1, Ets1, Max, MEF2C, NFAT4, Sap1a, STATs, Tal, p53, CREB и Myc. MAPK может также регулировать трансляцию путем фосфорилирования киназы S6 в большой субъединице рибосомы. Он также может фосфорилировать компоненты в восходящей части сигнального каскада MAPK, включая Ras, Sos и Рецептор EGF сам.[19]

Канцерогенный потенциал пути MAPK делает его клинически значимым. Он участвует в клеточных процессах, которые могут привести к неконтролируемому росту и последующему образованию опухоли. Мутации в этом пути изменяют его регулирующее воздействие на дифференциация клеток, распространение, выживание и апоптоз, все из которых связаны с различными формами рак.[19]

Липидкиназы

Липидкиназы фосфорилируют липиды в клетке как на плазматической мембране, так и на мембранах органелл. Добавление фосфатных групп может изменить реактивность и локализацию липида и может использоваться для передачи сигнала.

Фосфатидилинозитолкиназы

Смотрите также: Фосфатидилинозитолфосфаткиназы
Связывание инсулина со своими рецепторами позволяет киназе PI3 закрепляться на мембране, где она может фосфорилировать липиды PI.

Фосфатидилинозитолкиназы фосфорилируют фосфатидилинозитол видов, чтобы создать такие виды, как фосфатидилинозитол 3,4-бисфосфат (PI (3,4) P2), фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат (PIP3), и фосфатидилинозитол 3-фосфат (PI3P). Киназы включают фосфоинозитид-3-киназа (PI3K), фосфатидилинозитол-4-фосфат-3-киназа, и фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат-3-киназа. Состояние фосфорилирования фосфатидилинозитола играет важную роль в сотовая сигнализация, например, в сигнальном пути инсулина, а также играет роль в эндоцитоз, экзоцитоз и другие события торговли людьми.[20][21] Мутации в этих киназах, таких как PI3K, могут приводить к рак или резистентность к инсулину.[22]

Ферменты киназы увеличивают скорость реакций, делая гидроксильную группу инозита более нуклеофильной, часто используя боковую цепь аминокислотного остатка, чтобы действовать как общее основание и депротонировать гидроксил, как показано в механизме ниже.[23] Здесь реакция между аденозинтрифосфат (АТФ) и фосфатидилинозитол согласован. Конечным результатом является фосфатидилинозитол-3-фосфат, а также аденозиндифосфат (АДФ). Ферменты также могут помочь правильно ориентировать молекулу АТФ, а также инозитоловую группу, чтобы реакция протекала быстрее. Для этой цели часто координируются ионы металлов.[23]

Механизм действия фосфатидилинозитол-3 киназы. АТФ и фосфатидилинозитол реагируют с образованием фосфатидилинозитол-3-фосфата и АДФ с помощью общего основания. B.[23]

Сфингозинкиназы

Сфингозинкиназа (SK) представляет собой липидкиназу, которая катализирует превращение сфингозин к сфингозин-1-фосфат (S1P). Сфинголипиды - это вездесущие липиды мембран. После активации сфингозинкиназа мигрирует из цитозоля в плазматическую мембрану, где переносит γ-фосфат (который является последним или конечным фосфатом) из АТФ или GTP к сфингозину. Рецептор S1P - это GPCR рецептор, поэтому S1P обладает способностью регулировать передачу сигналов G-белка. Результирующий сигнал может активировать внутриклеточные эффекторы, такие как ERK, Rho GTPase, Rac GTPase, ПЛК, и AKT / PI3K. Он также может оказывать влияние на целевые молекулы внутри клетки. Было показано, что S1P напрямую ингибирует активность гистондеацетилазы HDAC. Напротив, дефосфорилированный сфингозин способствует клеточной апоптоз, и поэтому критически важно понимать регуляцию SKs из-за ее роли в определении судьбы клеток. Предыдущие исследования показывают, что SK могут поддерживать рост раковых клеток, потому что они способствуют клеточной пролиферации, а SK1 (особый тип SK) присутствует в более высоких концентрациях при определенных типах рака.

В клетках млекопитающих присутствуют две киназы, SK1 и SK2. SK1 более специфичен по сравнению с SK2, и их образцы экспрессии также различаются. SK1 экспрессируется в клетках легких, селезенки и лейкоцитов, тогда как SK2 экспрессируется в клетках почек и печени. Участие этих двух киназ в выживании клеток, пролиферации, дифференцировке и воспаление делает их жизнеспособными кандидатами на химиотерапевтические методы лечения.[24]

Углеводкиназы

Гликолиз включает четыре фосфорилирования, два из которых создают АТФ из АДФ, а два используют АТФ и превращают его в АДФ. Гликолиз - это первый этап метаболизма, который включает десять реакций, в результате которых одна молекула глюкозы производит две молекулы пирувата.

У многих млекопитающих углеводы обеспечивают большую часть дневного рациона. калорийность требование. Чтобы собрать энергию из олигосахариды, сначала их нужно разбить на моносахариды чтобы они могли войти метаболизм. Киназы играют важную роль почти во всех метаболических путях. На рисунке слева показана вторая фаза гликолиз, который содержит две важные реакции, катализируемые киназами. В ангидрид связь в 1,3-бисфосфоглицерате нестабильна и имеет высокую энергию. 1,3-бисфосфогилцераткиназа требует, чтобы АДФ провел свою реакцию с образованием 3-фосфоглицерата и АТФ. На последней стадии гликолиза пируваткиназа переносит фосфорильную группу из фосфоенолпируват к АДФ, образуя АТФ и пируват.

Гексокиназа это наиболее распространенный фермент, который использует глюкозу, когда она впервые попадает в клетку. Он превращает D-глюкозу в глюкозо-6-фосфат, переводя гамма-фосфат АТФ в положение C6. Это важный этап гликолиза, потому что он захватывает глюкозу внутри клетки из-за отрицательного заряда. В своей дефосфорилированной форме глюкоза может очень легко перемещаться вперед и назад через мембрану.[25] Мутации в гене гексокиназы могут привести к дефицит гексокиназы которые могут вызвать несфероцитарный гемолитический анемия.[26]

Фосфофруктокиназа, или PFK, катализирует превращение фруктозо-6-фосфата во фруктозо-1,6-бисфосфат и является важным моментом в регуляции гликолиза. Высокий уровень АТФ, H+, и цитрат ингибируют ПФК. Если уровень цитрата высокий, это означает, что гликолиз работает с оптимальной скоростью. Высокий уровень AMP стимулируют ПФК. Болезнь Таруи болезнь накопления гликогена, которая приводит к непереносимости физических упражнений, возникает из-за мутации в гене PFK, которая снижает его активность.[27]

Другие киназы

Активный центр рибофлавинкиназы связывается с ее продуктами - FMN (слева) и ADP (справа). Координаты из PDB ID: 1N07.[28]

Киназы действуют на многие другие молекулы, помимо белков, липидов и углеводов. Многие из них действуют на нуклеотиды (ДНК и РНК), включая те, которые участвуют во взаимопревращении нуклеотидов, например нуклеозид-фосфаткиназы и нуклеозид-дифосфаткиназы.[29] Другие небольшие молекулы, которые являются субстратами киназ, включают: креатин, фосфоглицерат, рибофлавин, дигидроксиацетон, шикимат, и многие другие.

Рибофлавин киназа

Основная статья: Рибофлавин киназа

Рибофлавинкиназа катализирует фосфорилирование рибофлавин создать флавинмононуклеотид (ФМН). Он имеет упорядоченный механизм связывания, при котором рибофлавин должен связываться с киназой, прежде чем он свяжется с молекулой АТФ.[30] Двухвалентный катионы помочь координировать нуклеотид.[30] Общий механизм показан на рисунке ниже.

Механизм рибофлавинкиназы.

Рибофлавинкиназа играет важную роль в клетках, так как FMN это важный кофактор. FMN также является предшественником флавинаденин динуклеотид (FAD), а окислительно-восстановительный кофактор используется многими ферментами, в том числе многими в метаболизм. Фактически, есть некоторые ферменты, которые способны осуществлять как фосфорилирование рибофлавина до FMN, так же хорошо как FMN к FAD реакция.[31] Рибофлавин киназа может помочь предотвратить инсульт и, возможно, может быть использована в качестве лечения в будущем.[32] При исследовании на мышах он также вовлечен в инфекцию.[33]

Тимидинкиназа

Основная статья: Тимидинкиназа

Тимидинкиназа является одной из многих нуклеозидкиназ, отвечающих за фосфорилирование нуклеозидов. Фосфорилирует тимидин создать тимидинмонофосфат (dTMP). Эта киназа использует молекулу АТФ для обеспечения фосфат к тимидину, как показано ниже. Этот перенос фосфата от одного нуклеотида к другому с помощью тимидинкиназы, а также других нуклеозид и нуклеотидкиназ помогает контролировать уровень каждого из различных нуклеотидов.

Общая реакция катализируется тимидинкиназой.

После создания молекулы dTMP другая киназа, тимидилаткиназа, может воздействовать на dTMP для создания дифосфат форма, dTDP. Нуклеозид дифосфаткиназа катализирует производство тимидинтрифосфат, dTTP, который используется в Синтез ДНК. По этой причине активность тимидинкиназы тесно коррелирует с клеточный цикл и используется как онкомаркер в клиническая химия.[34] Следовательно, когда-нибудь его можно использовать для прогнозирования прогноза пациента.[35] Пациенты с мутациями тимидинкиназы ген может иметь определенный тип митохондриальная ДНК истощение синдром, болезнь, которая приводит к смерти в раннем детстве.[36]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Зибольд, К; Арнольд, я; Гарсия-Аллес, LF; Baumann, U; Эрни, Б. (28 ноября 2003 г.). «Кристаллическая структура дигидроксиацетонкиназы Citrobacter freundii выявляет восьмицепочечный альфа-спиральный бочкообразный АТФ-связывающий домен». Журнал биологической химии. 278 (48): 48236–44. Дои:10.1074 / jbc.M305942200. PMID  12966101.
  2. ^ а б Мэннинг Дж., Уайт Д. Б. и др. (2002). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука. 298 (5600): 1912–1934. Дои:10.1126 / science.1075762. PMID  12471243.
  3. ^ «Киназа». TheFreeDictionary.com
  4. ^ «История основных этапов исследования АТФ из химии, связанной с АТФ». Nobelprize.org.
  5. ^ Рейтерер В., Эйерс ПА, Фархан Х (2014). «День мертвых: псевдокиназы и псевдофосфатазы в физиологии и болезнях». Тенденции в клеточной биологии. 24 (9): 489–505. Дои:10.1016 / j.tcb.2014.03.008. PMID  24818526.
  6. ^ Foulkes DM, Byrne DP и Eyers PA (2017) Псевдокиназы: обновленная информация об их функциях и оценке в качестве новых мишеней для лекарств. Future Med Chem. 9 (2): 245-265
  7. ^ Самарасингхе, Буддхини. «Клейма Рака 1». Scientific American.
  8. ^ Бликер, ИП; Ламба, S; Занон, К; Molenaar, RJ; Hulsebos, TJ; Troost, D; ван Тилборг, АА; Вандертоп, WP; Leenstra, S; ван Ноорден, CJ; Барделли, А (26 сентября 2014 г.). «Мутационное профилирование киназ при глиобластоме». BMC Рак. 14: 718. Дои:10.1186/1471-2407-14-718. ЧВК  4192443. PMID  25256166.
  9. ^ Лахири, Пия; Торкамани, Али; Щорк, Николас Дж .; Хегеле, Роберт А. (январь 2010 г.). «Мутации киназ при заболеваниях человека: интерпретация отношений генотип-фенотип». Природа Обзоры Генетика. 11 (1): 60–74. Дои:10.1038 / nrg2707. PMID  20019687.
  10. ^ Krebs, EG (5 июля 1983 г.). «Исторические перспективы фосфорилирования белков и система классификации протеинкиназ». Философские труды Лондонского королевского общества. Серия B, Биологические науки. 302 (1108): 3–11. Дои:10.1098 / рстб.1983.0033. PMID  6137005.
  11. ^ Корбеллино, М; Poirel, L; Обен, JT; Паулли, М; Magrini, U; Бестетти, G; Галли, М; Парравичини, К. (июнь 1996 г.). «Роль вируса герпеса 8 человека и вируса Эпштейна-Барра в патогенезе гиперплазии гигантских лимфатических узлов (болезнь Кастлемана)». Клинические инфекционные болезни. 22 (6): 1120–1. Дои:10.1093 / Clinids / 22.6.1120. PMID  8783733.
  12. ^ Шефф, Эрик Д .; Борн, Филип Э. (2005). «Структурная эволюция протеинкиназоподобного надсемейства». PLoS вычислительная биология. 1 (5): e49. Дои:10.1371 / journal.pcbi.0010049. ЧВК  1261164. PMID  16244704.
  13. ^ а б Кребс, EG; Тан, СТ; Кэрроу, диджей; Уоттс, МК (октябрь 1985 г.). «Фосфорилирование белков: основной механизм биологической регуляции. Четырнадцатая мемориальная лекция сэра Фредерика Гоуленда Хопкинса». Сделки Биохимического Общества. 13 (5): 813–20. Дои:10.1042 / bst0130813. PMID  2998902.
  14. ^ Manning, G; Уайт, ДБ; Мартинес, Р.; Хантер, Т; Сударшанам, С. (6 декабря 2002 г.). «Комплемент протеинкиназы генома человека». Наука. 298 (5600): 1912–34. Дои:10.1126 / science.1075762. PMID  12471243.
  15. ^ Харпер, Дж. В .; Адамс, П. Д. (август 2001 г.). «Циклинзависимые киназы». Химические обзоры. 101 (8): 2511–2526. Дои:10.1021 / cr0001030. PMID  11749386.
  16. ^ Карп, Джеральд (2010). Клеточная и молекулярная биология: концепции и эксперименты (6-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Джон Уайли. ISBN  9780470483374.
  17. ^ Lim, S .; Калдис, П. (16 июля 2013 г.). «Cdks, циклины и CKI: роли за пределами регуляции клеточного цикла». Развитие. 140 (15): 3079–3093. Дои:10.1242 / dev.091744. PMID  23861057.
  18. ^ а б Канавезе, Мириам; Санто, Лоредана; Радже, Ноопур (1 мая 2012 г.). «Циклинзависимые киназы при раке: возможность терапевтического вмешательства». Биология и терапия рака. 13 (7): 451–457. Дои:10.4161 / cbt.19589. PMID  22361734.
  19. ^ а б Гаррингтон, Т.П .; Джонсон, Г.Л. (апрель 1999 г.). «Организация и регуляция сигнальных путей митоген-активируемой протеинкиназы». Текущее мнение в области клеточной биологии. 11 (2): 211–8. Дои:10.1016 / s0955-0674 (99) 80028-3. PMID  10209154.
  20. ^ Солнце, Юэ; Тапа, Нарендра; Хедман, Эндрю С .; Андерсон, Ричард А. (июнь 2013 г.). «Фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат: целевое производство и передача сигналов». BioEssays. 35 (6): 513–522. Дои:10.1002 / bies.201200171. ЧВК  3882169. PMID  23575577.
  21. ^ Хит, СМ; и другие. (2003). «Липидкиназы играют решающую и множественную роль в мембранном перемещении и передаче сигналов» (PDF). Гистология и гистопатология. 18: 989–998.
  22. ^ Кэнтли, Льюис C (2012). «PI 3-киназа и болезнь». BMC Proceedings. 6 (Приложение 3): O2. Дои:10.1186 / 1753-6561-6-S3-O2.
  23. ^ а б c Miller, S .; Тавшанджян, Б .; Алексей, А .; Perisic, O .; Хаусман, Б. Т .; Шокат, К. М .; Уильямс, Р. Л. (25 марта 2010 г.). «Формирование разработки ингибиторов аутофагии с помощью структуры липидкиназы Vps34». Наука. 327 (5973): 1638–1642. Дои:10.1126 / science.1184429. ЧВК  2860105. PMID  20339072.
  24. ^ Neubauer, Heidi A .; Питсон, Стюарт М. (ноябрь 2013 г.). «Роль, регуляция и ингибиторы сфингозинкиназы 2». Журнал FEBS. 280 (21): 5317–5336. Дои:10.1111 / фев.12314. PMID  23638983.
  25. ^ Holzer, H; Дунце, W (1971). «Метаболическая регуляция путем химической модификации ферментов». Ежегодный обзор биохимии. 40: 345–74. Дои:10.1146 / annurev.bi.40.070171.002021. PMID  4399446.
  26. ^ «Несфероцитарная гемолитическая анемия вследствие дефицита гексокиназы».
  27. ^ «Болезнь накопления гликогена при дефиците фосфофруктокиназы».
  28. ^ Бауэр, S; Кемтер, К; Бахер, А; Huber, R; Фишер, М; Штейнбахер, S (7 марта 2003 г.). «Кристаллическая структура рибофлавинкиназы Schizosaccharomyces pombe обнаруживает новую складку связывания АТФ и рибофлавина». Журнал молекулярной биологии. 326 (5): 1463–73. Дои:10.1016 / с0022-2836 (03) 00059-7. PMID  12595258.
  29. ^ Пратт, Дональд Воет, Джудит Г. Воет, Шарлотта В. (2008). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (3-е изд.). Хобокен, Нью-Джерси: Уайли. ISBN  9780470129302.
  30. ^ а б Картикеян, С; Чжоу, Q; Остерман, А.Л .; Zhang, H (4 ноября 2003 г.). «Конформационные изменения рибофлавинкиназы, вызванные связыванием лиганда: структурная основа упорядоченного механизма». Биохимия. 42 (43): 12532–8. Дои:10.1021 / bi035450t. PMID  14580199.
  31. ^ Galluccio, M; Брицио, С; Торчетти, EM; Ferranti, P; Gianazza, E; Индивери, С; Бариле, М. (март 2007 г.). «Сверхэкспрессия в Escherichia coli, очистка и характеристика изоформы 2 синтетазы FAD человека». Экспрессия и очистка белков. 52 (1): 175–81. Дои:10.1016 / j.pep.2006.09.002. PMID  17049878.
  32. ^ Zou, YX; Чжан, XH; Вс, ФГ; Лю, X (октябрь 2012 г.). «Важность рибофлавинкиназы в патогенезе инсульта». ЦНС нейробиология и терапия. 18 (10): 834–40. Дои:10.1111 / j.1755-5949.2012.00379.x. ЧВК  6493343. PMID  22925047.
  33. ^ Бриджлал, Сангита; Лакшми, А. В; Bamji, Mahtab S .; Суреш, П. (9 марта 2007 г.). «Метаболизм флавинов при респираторной инфекции у мышей». Британский журнал питания. 76 (3): 453–62. Дои:10.1079 / BJN19960050. PMID  8881717.
  34. ^ Aufderklamm, S; Todenhöfer, T; Гакис, G; Крук, S; Hennenlotter, J; Stenzl, A; Швентнер, К. (март 2012 г.). «Тимидинкиназа и мониторинг рака». Письма о раке. 316 (1): 6–10. Дои:10.1016 / j.canlet.2011.10.025. PMID  22068047.
  35. ^ Тополькан, Ондрей; Голубец, Любош (февраль 2008 г.). «Роль тимидинкиназы при онкологических заболеваниях». Экспертное заключение по медицинской диагностике. 2 (2): 129–141. Дои:10.1517/17530059.2.2.129. PMID  23485133.
  36. ^ Gotz, A .; Isohanni, P .; Пихко, Х .; Paetau, A .; Herva, R .; Сааренпаа-Хейккила, О .; Valanne, L .; Marjavaara, S .; Суомалайнен, А. (21 июня 2008 г.). «Дефекты тимидинкиназы 2 могут вызывать синдром истощения мтДНК нескольких тканей». Мозг. 131 (11): 2841–2850. Дои:10.1093 / мозг / awn236. PMID  18819985.