НАД + киназа - NAD+ kinase

НАД^+ киназа
Ленточная диаграмма NAD^+ киназа в комплексе с субстратами.[1]
Идентификаторы
Номер ЕС	2.7.1.23
Количество CAS	9032-66-0
Базы данных
IntEnz	Просмотр IntEnz
БРЕНДА	BRENDA запись
ExPASy	Просмотр NiceZyme
КЕГГ	Запись в KEGG
MetaCyc	метаболический путь
ПРИАМ	профиль
PDB структуры	RCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтология	AmiGO / QuickGO
Поиск ЧВК статьи PubMed статьи NCBI белки

НАДК
Доступные конструкции PDB Поиск ортолога: PDBe RCSB Список идентификационных кодов PDB 3ПФН
Идентификаторы
Псевдонимы	НАДК, dJ283E3.1, НАД киназа
Внешние идентификаторы	OMIM: 611616 MGI: 2183149 ГомолоГен: 49724 Генные карты: НАДК
Расположение гена (человек) Chr. Хромосома 1 (человек)[2] Группа 1п36.33 Начинать 1,751,232 бп[2] Конец 1,780,457 бп[2]
Расположение гена (Мышь) Chr. Хромосома 4 (мышь)[3] Группа 4 | 4 E2 Начинать 155,562,378 бп[3] Конец 155,591,001 бп[3]
Экспрессия РНК шаблон Дополнительные данные эталонного выражения
Генная онтология Молекулярная функция • трансферазная активность • связывание нуклеотидов • НАД + киназная активность • GO: 0001948 связывание с белками • Связывание АТФ • связывание ионов металлов • киназная активность Сотовый компонент • цитозоль Биологический процесс • Метаболический процесс АТФ • метаболизм • Процесс биосинтеза НАДФ • Метаболический процесс НАД • фосфорилирование • положительная регуляция секреции инсулина, участвующая в клеточном ответе на стимул глюкозы Источники:Amigo / QuickGO
Ортологи
Разновидность	Человек	Мышь
Entrez	65220	192185
Ансамбль	ENSG00000008130	ENSMUSG00000029063
UniProt	O95544	P58058
RefSeq (мРНК)	NM_001198993 NM_001198994 NM_001198995 NM_023018 NM_001353641 NM_001353642	NM_001159637 NM_138671 NM_001355599
RefSeq (белок)	NP_001185922 NP_001185923 NP_001185924 NP_075394 NP_001340570 NP_001340571	NP_001153109 NP_619612 NP_001342528
Расположение (UCSC)	Chr 1: 1.75 - 1.78 Мб	Chr 4: 155,56 - 155,59 Мб
PubMed поиск	[4]	[5]
Викиданные
Просмотр / редактирование человека Просмотр / редактирование мыши

НАД⁺ киназа (EC 2.7.1.23, NADK) - фермент, превращающий никотинамид аденин динуклеотид (НАД⁺) в НАДФ⁺ через фосфорилирование НАД⁺ кофермент.^[6] НАДФ⁺ является важным коферментом, который восстанавливается до НАДФН главным образом за счет пентозофосфатный путь для обеспечения снижения мощности в биосинтетических процессах, таких как биосинтез жирных кислот и синтез нуклеотидов.^[7] Структура НАДК от архейский Археоглобус фулгидус был определен.^[1]

У людей гены НАДК^[8] и МНАДК^[9] кодировать NAD⁺ киназы, локализованные в цитозоле^[8] и митохондрии,^[9] соответственно. Точно так же дрожжи имеют как цитозольные, так и митохондриальные изоформы, а митохондриальная изоформа дрожжей принимает оба НАД.⁺ и НАДН в качестве субстратов для фосфорилирования.^[10][11]

Реакция

АТФ + НАД⁺ ${displaystyle ightleftharpoons }$ ADP + НАДФ⁺

Механизм

НАДК фосфорилирует НАД⁺ в положении 2 ’рибозного кольца, несущего адениновую группу. Он очень селективен в отношении своих субстратов, НАД и АТФ, и не допускает модификаций ни акцептора фосфорила, НАД, ни пиридиновой части донора фосфорила, АТФ.^[8] NADK также использует ионы металлов для координации АТФ в активном центре. Исследования in vitro с различными ионами двухвалентных металлов показали, что цинк и марганец предпочтительнее магния, в то время как медь и никель вообще не принимаются ферментом.^[8] Предлагаемый механизм включает 2'-кислородный спирт, действующий как нуклеофил, чтобы атаковать гамма-фосфорил АТФ, высвобождая АДФ.

Предлагаемый механизм действия НАД⁺ фосфорилирование НАДК

Регулирование

НАДК сильно регулируется окислительно-восстановительным состоянием клетки. В то время как НАД преимущественно находится в окисленном состоянии, НАД⁺, фосфорилированный НАДФ в основном присутствует в восстановленной форме, как НАДФН.^[12][13] Таким образом, НАДК может модулировать ответы на окислительный стресс, контролируя синтез НАДФ. Показано, что бактериальный НАДК аллостерически ингибируется как НАДФН, так и НАДН.^[14] Сообщается также, что НАДК стимулируется кальций /кальмодулин связывание с некоторыми типами клеток, такими как нейтрофилы.^[15] Было также обнаружено, что киназы НАД в растениях и яйцах морских ежей связывают кальмодулин.^[16][17]

Клиническое значение

Из-за важной роли НАДФН в биосинтезе липидов и ДНК и гиперпролиферативной природы большинства видов рака, НАДК является привлекательной мишенью для лечения рака. Кроме того, НАДФН необходим для антиоксидантной активности тиоредоксинредуктаза и глутаредоксин.^[18][19] Тионикотинамид и другие никотинамид аналоги - потенциальные ингибиторы НАДК,^[20] и исследования показывают, что лечение раковых клеток толстой кишки тионикотинамидом подавляет цитозольный пул НАДФН, увеличивая окислительный стресс, и действует синергетически с химиотерапией.^[21]

Хотя роль NADK в увеличении пула NADPH, по-видимому, обеспечивает защиту от апоптоз, есть также случаи, когда активность NADK, по-видимому, усиливает гибель клеток. Генетические исследования, проведенные на линиях гаплоидных клеток человека, показывают, что отключение NADK может защищать от определенных неапоптотических стимулов.^[22]

Смотрите также

• Окислительного фосфорилирования
• Электронная транспортная цепь
• Метаболизм

Рекомендации

1. PDB: 1SUW​; Лю Дж, Лу Й, Йокота Х., Адамс П.Д., Ким Р., Ким С.Х. (ноябрь 2005 г.). «Кристаллические структуры киназы НАД из Archaeoglobus fulgidus в комплексе с АТФ, НАД или НАДФ». Журнал молекулярной биологии. 354 (2): 289–303. Дои:10.1016 / j.jmb.2005.09.026. PMID  16242716.
2. ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000008130 - Ансамбль, Май 2017
3. GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000029063 - Ансамбль, Май 2017
4. "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
5. «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
6. Магни Дж., Орсомандо Дж., Рафаэлли Н. (июль 2006 г.). «Структурные и функциональные свойства НАД киназы, ключевого фермента в биосинтезе НАДФ». Мини-обзоры по медицинской химии. 6 (7): 739–46. Дои:10.2174/138955706777698688. PMID  16842123.
7. Pollak N, Dölle C, Ziegler M (март 2007 г.). «Способность восстанавливать: пиридиновые нуклеотиды - небольшие молекулы с множеством функций». Биохимический журнал. 402 (2): 205–18. Дои:10.1042 / BJ20061638. ЧВК  1798440. PMID  17295611.
8. Lerner F, Niere M, Ludwig A, Ziegler M (октябрь 2001 г.). «Структурно-функциональная характеристика киназы NAD человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 288 (1): 69–74. Дои:10.1006 / bbrc.2001.5735. PMID  11594753.
9. Чжан Р. (август 2015 г.). "MNADK, долгожданная NAD-киназа человека, локализованная в митохондриях". Журнал клеточной физиологии. 230 (8): 1697–701. Дои:10.1002 / jcp.24926. PMID  25641397.
10. Ивахаси Ю., Хитошио А., Таджима Н., Накамура Т. (апрель 1989 г.). «Характеристика НАДН киназы из Saccharomyces cerevisiae». Журнал биохимии. 105 (4): 588–93. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a122709. PMID  2547755.
11. Ивахаси Ю., Накамура Т. (июнь 1989 г.). «Локализация НАДН-киназы во внутренней мембране митохондрий дрожжей». Журнал биохимии. 105 (6): 916–21. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a122779. PMID  2549021.
12. Берч HB, Брэдли ME, Лоури, Огайо (октябрь 1967). «Измерение трифосфопиридинового нуклеотида и восстановленного трифосфопиридинового нуклеотида и роль гемоглобина в производстве ошибочных значений трифосфопиридинового нуклеотида». Журнал биологической химии. 242 (19): 4546–54. PMID  4383634.
13. Вич Р.Л., Эгглстон Л.В., Кребс Н.А. (декабрь 1969 г.). «Редокс-состояние свободного никотинамид-адениндинуклеотидфосфата в цитоплазме печени крысы». Биохимический журнал. 115 (4): 609–19. Дои:10.1042 / bj1150609a. ЧВК  1185185. PMID  4391039.
14. Гроуз Дж. Х., Джосс Л., Велик С. Ф., Рот Дж. Р. (май 2006 г.). «Доказательства того, что обратное ингибирование НАД-киназы контролирует реакцию на окислительный стресс». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (20): 7601–6. Дои:10.1073 / pnas.0602494103. ЧВК  1472491. PMID  16682646.
15. Уильямс МБ, Джонс HP (февраль 1985 г.). «Кальмодулин-зависимая НАД-киназа нейтрофилов человека». Архивы биохимии и биофизики. 237 (1): 80–7. Дои:10.1016/0003-9861(85)90256-5. PMID  2982330.
16. Ли С.Х., Со Х.Й., Ким Дж.С., Хео В.Д., Чунг В.С., Ли К.Дж., Ким МС, Чеонг Й.Х., Чой Дж.Й., Лим CO, Чо MJ (апрель 1997 г.). «Дифференциальная активация киназы NAD изоформами кальмодулина растений. Критическая роль домена I». Журнал биологической химии. 272 (14): 9252–9. Дои:10.1074 / jbc.272.14.9252. PMID  9083059.
17. Эпель Д., Паттон С., Уоллес Р. В., Чунг В. Ю. (февраль 1981 г.). «Кальмодулин активирует НАД-киназу яиц морского ежа: раннее оплодотворение». Клетка. 23 (2): 543–9. Дои:10.1016/0092-8674(81)90150-1. PMID  6258805. S2CID  44821877.
18. Лу Дж., Холмгрен А. (январь 2014 г.). «Антиоксидантная система тиоредоксина». Свободная радикальная биология и медицина. 66: 75–87. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2013.07.036. PMID  23899494.
19. Эстрела Дж. М., Ортега А., Обрадор Э. (01.01.2006). «Глутатион в биологии и терапии рака». Критические обзоры в клинических лабораторных науках. 43 (2): 143–81. Дои:10.1080/10408360500523878. PMID  16517421. S2CID  8962293.
20. Се YC, Тедески П., Адебизи Лаваль Р., Банерджи Д., Скотто К., Керриган Дж. Э., Ли К. К., Джонсон-Фарли Н., Бертино Дж. Р., Абали Э. Э. (февраль 2013 г.). «Усиленная деградация дигидрофолатредуктазы посредством ингибирования НАД-киназы аналогами никотинамида». Молекулярная фармакология. 83 (2): 339–53. Дои:10.1124 / моль.112.080218. ЧВК  3558814. PMID  23197646.
21. Тедески П.М., Лин Х., Гундер М., Керриган Дж. Э., Абали Э., Скотто К., Бертино Дж. Р. (октябрь 2015 г.). «Подавление цитозольного пула НАДФН тионикотинамидом увеличивает окислительный стресс и действует синергетически с химиотерапией». Молекулярная фармакология. 88 (4): 720–7. Дои:10.1124 / моль.114.096727. ЧВК  4576680. PMID  26219913.
22. Dixon SJ, Winter GE, Musavi LS, Lee ED, Snijder B, Rebsamen M, Superti-Furga G, Stockwell BR (июль 2015 г.). «Генетика гаплоидных клеток человека показывает роль генов липидного метаболизма в неапоптотической гибели клеток». ACS Химическая биология. 10 (7): 1604–9. Дои:10.1021 / acschembio.5b00245. ЧВК  4509420. PMID  25965523.

дальнейшее чтение

• Андерссон Б., Вентланд М.А., Рикафренте Ю.Ю., Лю В., Гиббс Р.А. (апрель 1996 г.). «Метод« двойного адаптера »для улучшения конструкции библиотеки дробовиков». Аналитическая биохимия. 236 (1): 107–13. Дои:10.1006 / abio.1996.0138. PMID  8619474.
• Ю. В., Андерссон Б., Уорли К. С., Музни Д. М., Дин Й., Лю В., Рикафренте Д. Ю., Вентланд М. А., Леннон Г., Гиббс Р. А. (апрель 1997 г.). «Крупномасштабное конкатенационное секвенирование кДНК». Геномные исследования. 7 (4): 353–8. Дои:10.1101 / гр. 7.4.353. ЧВК  139146. PMID  9110174.
• Stelzl U, Worm U, Lalowski M, Haenig C, Brembeck FH, Goehler H, Stroedicke M, Zenkner M, Schoenherr A, Koeppen S, Timm J, Mintzlaff S, Abraham C, Bock N, Kietzmann S, Goedde A, Toksöz E , Droege A, Krobitsch S, Korn B, Birchmeier W, Lehrach H, Wanker EE (сентябрь 2005 г.). «Сеть взаимодействия белок-белок человека: ресурс для аннотирования протеома». Клетка. 122 (6): 957–68. Дои:10.1016 / j.cell.2005.08.029. HDL:11858 / 00-001M-0000-0010-8592-0. PMID  16169070. S2CID  8235923.
• Pollak N, Niere M, Ziegler M (ноябрь 2007 г.). «Уровни киназы НАД контролируют концентрацию НАДФН в клетках человека». Журнал биологической химии. 282 (46): 33562–71. Дои:10.1074 / jbc.M704442200. PMID  17855339.

внешняя ссылка

• Запись ENZYME в EC 2.7.1.23
• Запись BRENDA на EC 2.7.1.23
• PDBe-KB предоставляет обзор всей структурной информации, доступной в PDB для киназы NAD человека