Пируваткиназа - Pyruvate kinase

Пируваткиназа
Белок пируваткиназы domains.png
3D-структура пируваткиназы (1ПКН)
Идентификаторы
Номер ЕС2.7.1.40
Количество CAS9001-59-6
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum
Генная онтологияAmiGO / QuickGO

Пируваткиназа это фермент участвует в последнем этапе гликолиз. Это катализирует передача фосфатная группа из фосфоенолпируват (PEP) в аденозиндифосфат (ADP), образуя одну молекулу пируват и одна молекула АТФ.[1] Пируваткиназа была названа неправильно (несовместимо с общепринятым киназа ) до того, как было установлено, что он непосредственно не катализирует фосфорилирование пируват, чего не происходит в физиологических условиях.[2] Пируваткиназа присутствует у животных в виде четырех различных тканеспецифичных изоферментов, каждый из которых обладает определенными кинетическими свойствами, необходимыми для приспособления к вариациям метаболических требований различных тканей.

Изоферменты позвоночных

Четыре изоферменты пируваткиназы, экспрессируемой у позвоночных: L (печень), R (эритроциты), M1 (мышцы и мозг) и M2 (ткань раннего плода и большинство тканей взрослого человека). Изоферменты L и R экспрессируются из гена PKLR, тогда как изоферменты M1 и M2 экспрессируются из гена ПКМ2. Изоферменты R и L отличаются от M1 и M2 тем, что они регулируются аллостерически. Кинетически изоферменты R и L пируваткиназы имеют два различных конформационных состояния; один с высоким сродством к субстрату и один с низким сродством к субстрату. R-состояние, характеризующееся высоким сродством к субстрату, служит активированной формой пируваткиназы и стабилизируется PEP и фруктозо-1,6-бисфосфат (FBP), способствуя гликолитическому пути. Т-состояние, характеризующееся низким сродством к субстрату, служит инактивированной формой пируваткиназы, связанной и стабилизированной АТФ и аланин, вызывая фосфорилирование пируваткиназы и подавление гликолиза.[3] Изофермент M2 пируваткиназы может образовывать тетрамеры или димеры. Тетрамеры имеют высокое сродство к PEP, тогда как димеры имеют низкое сродство к PEP. Ферментативную активность можно регулировать путем фосфорилирования высокоактивных тетрамеров PKM2 в неактивные димеры.[4]

Ген PKM состоит из 12 экзоны и 11 интроны. ПКМ1 и ПКМ2 разные сращивание продукты M-гена (PKM1 содержит экзон 9, а PKM2 содержит экзон 10) и отличаются только 23 аминокислотами в пределах 56-аминокислотного участка (aa 378-434) на их карбоксильный конец.[5][6] Ген PKM регулируется с помощью гетерогенных рибонуклеотидных белков, таких как hnRNPA1 и hnRNPA2.[7] Мономер PKM2 человека состоит из 531 аминокислоты и представляет собой одну цепь, разделенную на домены A, B и C. Разница в аминокислотной последовательности между PKM1 и PKM2 позволяет PKM2 аллостерически регулироваться FBP и образовывать димеры и тетрамеры, тогда как PKM1 может образовывать только тетрамеры.[8]

Изоферменты в бактериях

Многие энтеробактерии, в том числе Кишечная палочка, имеют две изоформы пируваткиназы, PykA и PykF, которые на 37% идентичны Кишечная палочка (Uniprot: PykA, PykF ). Они катализируют ту же реакцию, что и у эукариот, а именно образование АТФ из АДФ и ПЭП, последний этап в гликолиз, шаг, который необратим в физиологических условиях. PykF аллостерически регулируется FBP, что отражает центральное положение PykF в клеточном метаболизме.[9] Транскрипция PykF в Кишечная палочка регулируется глобальным регулятором транскрипции Cra (FruR).[10][11][12] Было показано, что PfkB ингибируется MgATP при низких концентрациях Fru-6P, и эта регуляция важна для глюконеогенез.[13]

Реакция

Гликолиз

Пируваткиназная реакция при гликолизе проходит в две стадии. Во-первых, PEP передает фосфатную группу ADP, производя ATP и энолировать пирувата. Во-вторых, к енолату пирувата необходимо добавить протон для получения функциональной формы пирувата, которая требуется клетке.[14] Поскольку субстратом для пируваткиназы является простой фосфо-сахар, а продуктом является АТФ, пируваткиназа является возможным основным ферментом для эволюции цикла гликолиза и может быть одним из самых древних ферментов во всей земной жизни. . В архейских океанах фосфоенолпируват мог присутствовать абиотически.

Простая диаграмма, демонстрирующая заключительный этап гликолиза, перенос фосфатной группы из фосфоенолпируват (PEP) в аденозиндифосфат (АДФ) пируваткиназой, давая одну молекулу пируват и одна молекула АТФ.

В дрожжевых клетках взаимодействие пируваткиназы дрожжей (YPK) с PEP и его аллостерическим эффектором 1,6-бисфосфат фруктозы (FBP,) усиливается присутствием Mg2+. Следовательно, Mg2+ был сделан вывод, что он является важным кофактором в катализе PEP в пируват пируваткиназой. Кроме того, ион металла Mn2+ было показано, что он оказывает аналогичное, но более сильное влияние на YPK, чем Mg2+. Связывание ионов металлов с участками связывания металлов на пируваткиназе увеличивает скорость этой реакции.[15]

Реакция, катализируемая пируваткиназой, является последней стадией гликолиза. Это один из трех этапов этого пути, ограничивающих скорость. Ограничение скорости шагов являются более медленными, регулируемыми этапами пути и, таким образом, определяют общую скорость пути. В гликолизе стадии, ограничивающие скорость, связаны либо с гидролизом АТФ, либо с фосфорилированием АДФ, в результате чего этот путь становится энергетически выгодным и по существу необратимым в клетках. Этот последний шаг строго регулируется и намеренно необратим, потому что пируват является важным промежуточным строительным блоком для дальнейших метаболических путей.[16] После производства пирувата он либо попадает в Цикл TCA для дальнейшего производства АТФ в аэробных условиях или превращается в молочная кислота или же этиловый спирт в анаэробных условиях.

Глюконеогенез: обратная реакция

Пируваткиназа также служит регуляторным ферментом для глюконеогенез, биохимический путь, по которому печень производит глюкоза из пирувата и других субстратов. Глюконеогенез использует неуглеводные источники для обеспечения глюкозы мозгом и эритроцитами во время голодания, когда прямые запасы глюкозы истощены.[16] В течение состояние голодания, пируваткиназа ингибируется, тем самым предотвращая «утечку» фосфоенолпируват от превращения в пируват;[16] вместо этого фосфоенолпируват превращается в глюкозу посредством каскада глюконеогенез реакции. Хотя в нем используются аналогичные ферменты, глюконеогенез не является обратным гликолизу. Вместо этого это путь, который позволяет избежать необратимых этапов гликолиза. Более того, глюконеогенез и гликолиз не происходят одновременно в клетке в любой данный момент, поскольку они реципрокно регулируются клеточной передачей сигналов.[16] После завершения пути глюконеогенеза произведенная глюкоза выводится из печени, обеспечивая энергией жизненно важные ткани в состоянии голодания.

Регулирование

Гликолиз строго регулируется на трех каталитических стадиях: фосфорилирование глюкозы с помощью гексокиназа, фосфорилирование фруктозо-6-фосфат к фосфофруктокиназа и перенос фосфата от PEP к ADP пируваткиназой. В условиях дикого типа все три эти реакции необратимы, имеют большую отрицательную свободную энергию и отвечают за регуляцию этого пути.[16] Активность пируваткиназы наиболее широко регулируется аллостерическими эффекторами, ковалентными модификаторами и гормональным контролем. Однако наиболее значимым регулятором пируваткиназы является фруктозо-1,6-бисфосфат (FBP), который служит аллостерическим эффектором для фермента.

Аллостерические эффекторы

Аллостерическая регуляция представляет собой связывание эффектора с сайтом белка, отличным от активного сайта, вызывая конформационное изменение и изменяя активность данного белка или фермента. Было обнаружено, что пируваткиназа аллостерически активируется FBP и аллостерически инактивируется АТФ и аланином.[17] Тетрамеризации пируваткиназы способствуют FBP и серин, тогда как диссоциации тетрамера способствует L-цистеин.[18][19][20]

Фруктозо-1,6-бисфосфат

FBP - наиболее важный источник регуляции, поскольку он исходит из пути гликолиза. FBP представляет собой промежуточный гликолитический продукт, образующийся в результате фосфорилирования фруктозо-6-фосфат. FBP связывается с аллостерическим сайтом связывания в домене C пируваткиназы и изменяет конформацию фермента, вызывая активацию активности пируваткиназы.[21] Как промежуточный продукт в гликолитическом пути, FBP обеспечивает прямая стимуляция потому что чем выше концентрация FBP, тем выше аллостерическая активация и величина активности пируваткиназы. Пируваткиназа наиболее чувствительна к действию FBP. В результате остальные регуляторные механизмы служат вторичной модификацией.[9][22]

Ковалентные модификаторы

Ковалентные модификаторы служат косвенными регуляторами, контролируя фосфорилирование, дефосфорилирование, ацетилирование, сукцинилирование и окисление ферментов, что приводит к активации и ингибированию ферментативной активности.[23] В печени, глюкагон и адреналин активировать протеинкиназа А, который служит ковалентным модификатором путем фосфорилирования и дезактивации пируваткиназы. Напротив, секреция инсулина в ответ на повышение уровня сахара в крови активирует фосфопротеинфосфатазу I, вызывая дефосфорилирование и активацию пируваткиназы для увеличения гликолиза. Такая же ковалентная модификация оказывает противоположное действие на ферменты глюконеогенеза. Эта система регуляции отвечает за предотвращение бесполезного цикла за счет предотвращения одновременной активации пируваткиназы и ферментов, катализирующих глюконеогенез.[24]

Белок, связывающий элемент углеводного ответа (ChREBP)

ЧРЭБП Обнаружено, что он является важным белком в транскрипции генов L-изофермента пируваткиназы. Домены ChREBP являются сайтами-мишенями для регуляции пируваткиназы глюкозой и цАМФ. В частности, ChREBP активируется высокой концентрацией глюкозы и ингибируется цАМФ. Глюкоза и цАМФ работают в противовес друг другу посредством регулирования ковалентных модификаторов. ЦАМФ связывается с сайтами связывания Ser196 и Thr666 ChREBP, вызывая фосфорилирование и инактивацию пируваткиназы; глюкоза связывается с сайтами связывания Ser196 и Thr666 ChREBP, вызывая дефосфорилирование и активацию пируваткиназы. В результате показано, что цАМФ и избыточные углеводы играют косвенную роль в регуляции пируваткиназы.[25]

Гормональный контроль

Чтобы предотвратить бесполезный цикл, гликолиз и глюконеогенез сильно регулируются, чтобы гарантировать, что они никогда не действуют в клетке одновременно. В результате ингибирование пируваткиназы глюкагоном, циклическим АМФ и адреналином не только останавливает гликолиз, но и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны, инсулин препятствует действию глюкагона, циклического АМФ и адреналина, вызывая нормальное функционирование пируваткиназы и прекращение глюконеогенеза. Кроме того, было обнаружено, что глюкоза ингибирует и нарушает глюконеогенез, не влияя на активность пируваткиназы и гликолиз. В целом взаимодействие между гормонами играет ключевую роль в функционировании и регуляции гликолиза и глюконеогенеза в клетке.[26]

Тормозящее действие метформина

Метформин или диметилбигуанид, является основным методом лечения диабета 2 типа. Было показано, что метформин косвенно влияет на пируваткиназу через ингибирование глюконеогенеза. В частности, добавление метформина связано с заметным уменьшением потока глюкозы и увеличением потока лактата / пирувата из различных метаболических путей. Хотя метформин не влияет напрямую на активность пируваткиназы, он вызывает снижение концентрации АТФ. Из-за аллостерического ингибирующего действия АТФ на пируваткиназу снижение АТФ приводит к уменьшению ингибирования и последующей стимуляции пируваткиназы. Следовательно, увеличение активности пируваткиназы направляет метаболический поток через гликолиз, а не через глюконеогенез.[27]

Генная регуляция

Гетерогенные рибонуклеотидные белки (hnRNP) могут действовать на ген PKM, регулируя экспрессию изоформ M1 и M2. Изоформы PKM1 и PKM2 представляют собой варианты сплайсинга гена PKM, которые отличаются одним экзоном. Различные типы hnRNP, такие как hnRNPA1 и hnRNPA2, проникают в ядро ​​в условиях гипоксии и модулируют экспрессию так, что PKM2 активируется.[28] Гормоны, такие как инсулин повышают экспрессию PKM2, в то время как гормоны, такие как трийодтиронин (T3) и глюкагон помощь в понижающем регулировании PKM2.[29]

Клинические применения

Дефицит

Генетические дефекты этого фермента вызывают заболевание, известное как дефицит пируваткиназы. В этом состоянии недостаток пируваткиназы замедляет процесс гликолиза. Этот эффект особенно разрушителен для клеток, в которых отсутствует митохондрии, потому что эти ячейки должны использовать анаэробный гликолиз как их единственный источник энергии, потому что Цикл TCA не доступен. Например, красные кровяные тельца, которые в состоянии дефицита пируваткиназы быстро становятся дефицитными по АТФ и могут подвергаться гемолиз. Следовательно, дефицит пируваткиназы может вызывать хроническое несфероцитарное гемолитическая анемия (CNSHA).[30]

Мутация гена PK-LR

Дефицит пируваткиназы вызван аутосомно-рецессивным признаком. У млекопитающих есть два гена пируваткиназы, PK-LR (который кодирует изоферменты пируваткиназы L и R) и PK-M (который кодирует изофермент пируваткиназы M1), но только PKLR кодирует изофермент красной крови, который влияет на дефицит пируваткиназы. Выявлено более 250 мутаций гена PK-LR, связанных с дефицитом пируваткиназы. Тестирование ДНК привело к открытию местоположения PKLR на хромосоме 1 и разработке тестов прямого секвенирования генов для молекулярной диагностики дефицита пируваткиназы.[31]

Применение ингибирования пируваткиназы

Ингибирование активных форм кислорода (АФК)

Активные формы кислорода (АФК) представляют собой химически активные формы кислорода. Было показано, что в клетках легких человека АФК ингибируют изофермент M2 пируваткиназы (PKM2). АФК достигает этого ингибирования путем окисления Cys358 и инактивации PKM2. В результате инактивации PKM2 поток глюкозы больше не превращается в пируват, а вместо этого используется в пентозофосфатном пути, что приводит к снижению и детоксикации ROS. Таким образом, вредные эффекты ROS усиливаются и вызывают более сильный окислительный стресс на клетки легких, что приводит к потенциальному образованию опухоли. Этот механизм ингибирования важен, потому что он может предполагать, что регуляторные механизмы в PKM2 ответственны за содействие устойчивости раковых клеток к окислительному стрессу и усилению туморогенеза.[32][33]

Ингибирование фенилаланина

Обнаружено, что фенилаланин действует как конкурентный ингибитор пируваткиназы в головном мозге. Хотя степень ингибирующей активности фенилаланина одинакова как для клеток плода, так и для взрослых, ферменты в клетках мозга плода значительно более уязвимы для ингибирования, чем ферменты в клетках мозга взрослых. Исследование PKM2 у младенцев с генетическим заболеванием мозга фенилкетонурии (PKU), показали повышенный уровень фенилаланина и снижение эффективности PKM2. Этот механизм ингибирования позволяет понять роль пируваткиназы в повреждении клеток мозга.[34][35]

Пируваткиназа при раке

Для раковых клеток характерно ускорение метаболизма, и считается, что пируваткиназа играет роль в развитии рака. По сравнению со здоровыми клетками, раковые клетки имеют повышенные уровни изоформы PKM2, особенно димера с низкой активностью. Следовательно, сывороточные уровни PKM2 используются в качестве маркеров рака. Димер с низкой активностью позволяет накапливать фосфоенолпируват (PEP), оставляя большие концентрации гликолитических промежуточных продуктов для синтеза биомолекул, которые в конечном итоге будут использоваться раковыми клетками.[8] Фосфорилирование PKM2 с помощью Митоген-активированная протеинкиназа 1 (ERK2) вызывает конформационные изменения, которые позволяют PKM2 проникать в ядро ​​и регулировать экспрессию гликолитического гена, необходимую для развития опухоли.[36] В некоторых исследованиях утверждается, что во время канцерогенеза происходит сдвиг экспрессии с PKM1 на PKM2. Микроокружение опухоли, такое как гипоксия, активирует факторы транскрипции, такие как фактор, индуцируемый гипоксией, чтобы способствовать транскрипции PKM2, которая образует петлю положительной обратной связи для усиления собственной транскрипции.[8]

Распространение аномалий эритроцитов по всему миру

Альтернативы

Обратимый фермент с аналогичной функцией, пируватфосфатдикиназа (PPDK), встречается в некоторых бактерии и был переведен в ряд анаэробных эукариот группы (например, Streblomastix, Лямблии, Entamoeba, и Трихомонада ) кажется через горизонтальный перенос генов в двух или более случаях. В некоторых случаях один и тот же организм будет иметь и пируваткиназу, и PPDK.[37]

Рекомендации

  1. ^ Гупта В., Бамезай Р.Н. (ноябрь 2010 г.). «Пируваткиназа М2 человека: многофункциональный белок». Белковая наука. 19 (11): 2031–44. Дои:10.1002 / pro.505. ЧВК  3005776. PMID  20857498.
  2. ^ Гудман, Х. Морис (2009). Основы медицинской эндокринологии (4-е изд.). Эльзевир. п.132. ISBN  978-0-12-373975-9.
  3. ^ Muirhead H (апрель 1990 г.). «Изоферменты пируваткиназы». Сделки Биохимического Общества. 18 (2): 193–6. Дои:10.1042 / bst0180193. PMID  2379684.
  4. ^ Eigenbrodt E, Reinacher M, Scheefers-Borchel U, Scheefers H, Friis R (1992-01-01). «Двойная роль пируваткиназы типа M2 в расширении пулов фосфометаболитов, обнаруженных в опухолевых клетках». Критические обзоры онкогенеза. 3 (1–2): 91–115. PMID  1532331.
  5. ^ Noguchi, T .; Inoue, H .; Танака, Т. (1986-10-15). «Изоферменты пируваткиназы крысы M1- и M2-типа получают из одного и того же гена путем альтернативного сплайсинга РНК». Журнал биологической химии. 261 (29): 13807–13812. ISSN  0021-9258. PMID  3020052.
  6. ^ Dombrauckas, Jill D .; Santarsiero, Bernard D .; Mesecar, Эндрю Д. (2005-07-01). «Структурные основы для аллостерической регуляции и катализа пируваткиназы M2 опухоли». Биохимия. 44 (27): 9417–9429. Дои:10.1021 / bi0474923. ISSN  0006-2960. PMID  15996096.
  7. ^ Мэнли, Джеймс Л .; Чжан, Цзянь; Чен, Мо (2010-11-15). «Включение топливного переключателя рака: белки hnRNP регулируют альтернативный сплайсинг мРНК пируваткиназы». Исследования рака. 70 (22): 8977–8980. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-10-2513. ISSN  0008-5472. ЧВК  2982937. PMID  20978194.
  8. ^ а б c Пракашам, Гопинатх; Икбал, Мохаммад Аскандар; Bamezai, Rameshwar N.K .; Мазурек, Сибилла (2018). «Посттрансляционные модификации пируваткиназы M2: настройки, полезные для рака». Границы онкологии. 8: 22. Дои:10.3389 / fonc.2018.00022. ISSN  2234-943X. ЧВК  5808394. PMID  29468140.
  9. ^ а б Валентини Дж., Кьярелли Л., Фортин Р., Сперанца М.Л., Галицци А., Маттеви А. (июнь 2000 г.). «Аллостерическая регуляция пируваткиназы». Журнал биологической химии. 275 (24): 18145–52. Дои:10.1074 / jbc.M001870200. PMID  10751408.
  10. ^ Ramseier TM, Nègre D, Cortay JC, Scarabel M, Cozzone AJ, Saier MH (ноябрь 1993 г.). «Связывание in vitro плейотропного белка регуляции транскрипции, FruR, с оперонами fru, pps, ace, pts и icd Escherichia coli и Salmonella typhimurium». Журнал молекулярной биологии. 234 (1): 28–44. Дои:10.1006 / jmbi.1993.1561. PMID  8230205.
  11. ^ Ramseier TM, Bledig S, Michotey V, Feghali R, Saier MH (июнь 1995 г.). «Глобальный регуляторный белок FruR модулирует направление потока углерода в Escherichia coli». Молекулярная микробиология. 16 (6): 1157–69. Дои:10.1111 / j.1365-2958.1995.tb02339.x. PMID  8577250.
  12. ^ Saier MH, Ramseier TM (июнь 1996 г.). «Катаболит репрессор / активатор (Cra) белок кишечных бактерий». Журнал бактериологии. 178 (12): 3411–7. Дои:10.1128 / jb.178.12.3411-3417.1996. ЧВК  178107. PMID  8655535.
  13. ^ Сабнис Н.А., Ян Х., Ромео Т. (декабрь 1995 г.). «Плейотропная регуляция центрального углеводного обмена у Escherichia coli через ген csrA». Журнал биологической химии. 270 (49): 29096–104. Дои:10.1074 / jbc.270.49.29096. PMID  7493933.
  14. ^ Кумар С., Барт А. (май 2010 г.). «Связывание фосфоенолпирувата и Mg2 + с пируваткиназой под контролем инфракрасной спектроскопии». Биофизический журнал. 98 (9): 1931–40. Bibcode:2010BpJ .... 98.1931K. Дои:10.1016 / j.bpj.2009.12.4335. ЧВК  2862152. PMID  20441757.
  15. ^ Болленбах Т.Дж., Новак Т. (октябрь 2001 г.). «Кинетический анализ связанных функций мультигандных взаимодействий на Mg (2 +) - активированной пируваткиназе дрожжей». Биохимия. 40 (43): 13097–106. Дои:10.1021 / bi010126o. PMID  11669648.
  16. ^ а б c d е Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л., Кларк Н. Д. (2002). Биохимия (пятое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: W.H. Фримен. ISBN  978-0-7167-3051-4.
  17. ^ Карбонелл Дж., Фелиу Дж. Э., Марко Р., Сольс А (август 1973 г.). «Пируваткиназа. Классы регуляторных изоферментов в тканях млекопитающих». Европейский журнал биохимии. 37 (1): 148–56. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1973.tb02969.x. HDL:10261/78345. PMID  4729424.
  18. ^ Ян, Цзинсюй; Лю, Хао; Лю, Сяоруй; Гу, Чэнбо; Луо, Рэй; Чен, Хай-Фэн (27.06.2016). «Синергетический аллостерический механизм фруктозо-1,6-бисфосфата и серина для пируваткиназы M2 посредством анализа сети динамических колебаний». Журнал химической информации и моделирования. 56 (6): 1184–1192. Дои:10.1021 / acs.jcim.6b00115. ISSN  1549-9596. ЧВК  5115163. PMID  27227511.
  19. ^ Готлиб, Эяль; О’Рейли, Марк; Фрезза, Кристиан; Vousden, Karen H .; Холдинг, Финн П .; Янкевичс, Андрис; Койл, Джозеф Э .; Чоккатхукалам, Ачутанунни; Мэддокс, Оливер Д. К. (ноябрь 2012 г.). «Серин - природный лиганд и аллостерический активатор пируваткиназы M2». Природа. 491 (7424): 458–462. Bibcode:2012Натура 491..458С. Дои:10.1038 / природа11540. ISSN  1476-4687. ЧВК  3894725. PMID  23064226.
  20. ^ Мурата, Масаюки; Кадоваки, Такаши; Кубота, Наото; Такамото, Исэки; Сугавара, Тайчи; Ногучи, Ёсиюки; Кано, Фуми; Хориучи, Юта; Накацу, Дайки (10.03.2015). «L-цистеин обратимо ингибирует индуцированную глюкозой двухфазную секрецию инсулина и продукцию АТФ путем инактивации PKM2». Труды Национальной академии наук. 112 (10): E1067 – E1076. Bibcode:2015PNAS..112E1067N. Дои:10.1073 / pnas.1417197112. ISSN  0027-8424. ЧВК  4364213. PMID  25713368.
  21. ^ Ишвар, Арджун (24 февраля 2015 г.). «Различение взаимодействий в сайте связывания фруктозо-1,6-бисфосфата пируваткиназы печени человека, которые способствуют аллостерии». Биохимия. 54 (7): 1516–24. Дои:10.1021 / bi501426w. ЧВК  5286843. PMID  25629396.
  22. ^ Юрица М.С., Месекар А., Хит П.Дж., Ши В., Новак Т., Стоддард Б.Л. (февраль 1998 г.). «Аллостерическая регуляция пируваткиназы фруктозо-1,6-бисфосфатом». Структура. 6 (2): 195–210. Дои:10.1016 / S0969-2126 (98) 00021-5. PMID  9519410.
  23. ^ Li, Y.H .; Li, X. F .; Liu, J. T .; Wang, H .; Fan, L. L .; Li, J .; Сан, Г. П. (20.08.2018). «PKM2, потенциальная мишень для регулирования рака». Ген. 668: 48–53. Дои:10.1016 / j.gene.2018.05.038. PMID  29775756.
  24. ^ Birnbaum, M.J .; Файн, Дж. Н. (1977-01-25). «Активация протеинкиназы и гликогенфосфорилазы в изолированных клетках печени крысы глюкагоном и катехоламинами». Журнал биологической химии. 252 (2): 528–535. ISSN  0021-9258. PMID  188818.
  25. ^ Кавагути Т., Такеношита М., Кабашима Т., Уеда К. (ноябрь 2001 г.). «Глюкоза и цАМФ регулируют ген пируваткиназы L-типа путем фосфорилирования / дефосфорилирования белка, связывающего элемент углеводного ответа». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (24): 13710–5. Bibcode:2001PNAS ... 9813710K. Дои:10.1073 / pnas.231370798. ЧВК  61106. PMID  11698644.
  26. ^ Feliú JE, Hue L, Hers HG (1976). «Гормональный контроль активности пируваткиназы и глюконеогенеза в изолированных гепатоцитах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 73 (8): 2762–6. Bibcode:1976PNAS ... 73.2762F. Дои:10.1073 / pnas.73.8.2762. ЧВК  430732. PMID  183209.
  27. ^ Арго Д., Рот Х, Виннспергер Н., Леверв ХМ (1993). «Метформин снижает глюконеогенез за счет увеличения потока пируваткиназы в изолированные гепатоциты крысы». Европейский журнал биохимии. 213 (3): 1341–8. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1993.tb17886.x. PMID  8504825.
  28. ^ Крайнер, Адриан Р .; Хайден, Мэтью Г. Вандер; Cantley, Lewis C .; Ван, Чжэньсюнь; Чаттерджи, Деблина; Клауэр, Синтия В. (02.02.2010). «Альтернативные репрессоры сплайсинга hnRNP A1 / A2 и PTB влияют на экспрессию изоформы пируваткиназы и клеточный метаболизм». Труды Национальной академии наук. 107 (5): 1894–1899. Дои:10.1073 / pnas.0914845107. ISSN  0027-8424. ЧВК  2838216. PMID  20133837.
  29. ^ Икбал, Мохд Аскандар; Сиддики, Фарид Ахмад; Гупта, Вибхор; Чаттопадхьяй, Шилпи; Гопинатх, Пракашам; Кумар, Бхупендер; Манвати, Сиддхартх; Чаман, Нур; Бамезай, Рамешвар Н.К. (09.07.2013). «Инсулин увеличивает метаболические возможности раковых клеток за счет двойной регуляции гликолитического фермента пируваткиназы M2». Молекулярный рак. 12 (1): 72. Дои:10.1186/1476-4598-12-72. ISSN  1476-4598. ЧВК  3710280. PMID  23837608.
  30. ^ Grace RF, Zanella A, Neufeld EJ, Morton DH, Eber S, Yaish H, Glader B (сентябрь 2015 г.). «Дефицит пируваткиназы эритроцитов: отчет о состоянии за 2015 год». Американский журнал гематологии. 90 (9): 825–30. Дои:10.1002 / ajh.24088. ЧВК  5053227. PMID  26087744.
  31. ^ Climent F, Roset F, Repiso A, Pérez de la Ossa P (июнь 2009 г.). «Нарушения гликолитического фермента эритроцитов, вызванные мутациями: обновление». Цели лекарств от сердечно-сосудистых и гематологических заболеваний. 9 (2): 95–106. Дои:10.2174/187152909788488636. PMID  19519368.
  32. ^ Анастасиу Д., Поулогианнис Дж., Асара Дж. М., Боксер М. Б., Цзян Дж. К., Шен М., Беллинджер Дж., Сасаки А. Т., Локасейл Дж. В., Олд Д.С., Томас Си-Джей, Вандер Хайден М.Г., Кэнтли ЛК (декабрь 2011 г.). «Ингибирование пируваткиназы M2 активными формами кислорода способствует клеточному антиоксидантному ответу». Наука. 334 (6060): 1278–83. Bibcode:2011Научный ... 334.1278A. Дои:10.1126 / наука.1211485. ЧВК  3471535. PMID  22052977.
  33. ^ Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (март 2008 г.). «Изоформа сплайсинга M2 пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли». Природа. 452 (7184): 230–3. Bibcode:2008Натура 452..230С. Дои:10.1038 / природа06734. PMID  18337823.
  34. ^ Миллер А.Л., Хокинс Р.А., Вич Р.Л. (март 1973 г.). «Фенилкетонурия: фенилаланин ингибирует пируваткиназу мозга in vivo». Наука. 179 (4076): 904–6. Bibcode:1973Научный ... 179..904М. Дои:10.1126 / science.179.4076.904. PMID  4734564.
  35. ^ Вебер Г. (август 1969 г.). «Ингибирование пируваткиназы и гексокиназы головного мозга человека фенилаланином и фенилпируватом: возможное отношение к фенилкетонурическому повреждению головного мозга». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 63 (4): 1365–9. Bibcode:1969PNAS ... 63,1365W. Дои:10.1073 / pnas.63.4.1365. ЧВК  223473. PMID  5260939.
  36. ^ Лу, Чжимин; Cantley, Lewis C .; Алдапе, Кеннет; Lyssiotis, Costas A .; Фан Го; Чен, Сяоминь; Цзи, Хайтао; Ся, Ян; Чжэн, Яньхуа (декабрь 2012 г.). «ERK1 / 2-зависимое фосфорилирование и ядерная транслокация PKM2 способствует эффекту Варбурга». Природа клеточной биологии. 14 (12): 1295–1304. Дои:10.1038 / ncb2629. ISSN  1476-4679. ЧВК  3511602. PMID  23178880.
  37. ^ Ляпунова Н.А., Хэмпл В., Гордон П.М., Сенсен К.В., Гедаму Л., Дакс Дж. Б. (декабрь 2006 г.). «Реконструкция мозаичного гликолитического пути анаэробных эукариот Monocercomonoides» (Бесплатный полный текст). Эукариотическая клетка. 5 (12): 2138–46. Дои:10.1128 / EC.00258-06. ЧВК  1694820. PMID  17071828.

внешняя ссылка


+

+
НАД++ Pя
НАДН + Н+
Обратимая стрелка реакции влево-вправо с второстепенным (ыми) прямым (ыми) субстратом (ами) сверху слева, второстепенным (ыми) прямым (ыми) продуктом (ами) вверху справа, второстепенным (ыми) обратным (ыми) субстратом (ами) снизу справа и второстепенным (ыми) обратным (ыми) продуктом (ами) внизу слева
НАД++ Pя
НАДН + Н+
2 ×  Pyruvat.svg