Троглитазон - Troglitazone

Троглитазон
Troglitazone.svg
Клинические данные
Торговые наименованияРезулин, Ресулин, Ромозин, Носкаль
Беременность
категория
  • нас: B (Нет риска в исследованиях без участия человека)
Маршруты
администрация		В рот (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Производство и продвижение прекращено
Фармакокинетический данные
Устранение период полураспада16–34 часов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC24ЧАС27NО5S
Молярная масса441.54 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавленияОт 184 до 186 ° C (от 363 до 367 ° F)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Троглитазон является противодиабетический и противовоспалительное средство наркотик и член препарат, средство, медикамент класс тиазолидиндионы. Его прописывали людям с сахарный диабет 2 типа.[1]

Он был запатентован в 1983 году и разрешен для медицинского применения в 1997 году.[2] Впоследствии он был отозван.

Механизм действия

Троглитазон, как и другие тиазолидиндионы (пиоглитазон и розиглитазон ), работает путем активации рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR).

Троглитазон является лигандом как PPARα, так и, что более важно, PPARγ. Троглитазон также содержит α-токофероильный фрагмент, который потенциально может витамин Е -подобная активность в дополнение к активации PPAR. Было показано, что снижает воспаление:[3] Использование троглитазона было связано с уменьшением ядерный фактор каппа-B (NF-κB) и сопутствующее увеличение его ингибитора (IκB). NFκB является важным регулятором клеточной транскрипции иммунного ответа.

История

Аптечный флакон с 30 таблетками Резулина (троглитазона) (400 мг) от Parke-Davis. Год выпуска 1997 года. Также показан один сломанный планшет. Торговая марка планшета - PD353.

Он был разработан Дайичи Санкё (Япония). В США он был представлен и произведен компанией Парк-Дэвис в конце 1990-х, но оказалось, что это связано с идиосинкразическая реакция приводящие к лекарственным гепатит. F.D.A. врач Джон Геригиан, назначенный для оценки троглитазона, не рекомендовал его одобрение из-за потенциальной высокой токсичности для печени; Парк-Дэвис пожаловался в FDA, и Геригиан был впоследствии снят со своего поста.[4] Группа экспертов одобрила его в январе 1997 года.[5] Как только стало известно о распространенности побочных эффектов со стороны печени, троглитазон был отменен. Британский рынке в декабре 1997 г., с Соединенные Штаты рынок в 2000 году, и от Японский рынок вскоре после этого. Он не получил одобрения в остальной Европе.

Троглитазон был разработан как первый антидиабетический препарат, механизм действия которого включает повышение чувствительности к инсулину. В то время было широко распространено мнение, что такие лекарства, устраняя первичный метаболический дефект, связанный с диабетом 2 типа, будут иметь множество преимуществ, включая предотвращение риска гипогликемии, связанного с инсулином и более ранними пероральными противодиабетическими препаратами. Кроме того, считалось, что снижение инсулинорезистентности потенциально может снизить очень высокий уровень сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с диабетом.[6][7]

Парк-Дэвис / Уорнер Ламберт представила лекарство от диабета Резулин для Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 31 июля 1996 г. Медицинский сотрудник, назначенный для проверки, доктор Джон Л. Геригиан, сослался на способность Резулина нанести вред печени и сердцу и поставил под сомнение его жизнеспособность в снижении уровня сахара в крови у пациентов с заболеванием во взрослом возрасте. сахарный диабет, рекомендующий против утверждения препарата. После жалоб от производителя лекарств, Геригиан был удален 4 ноября 1996 г., а его отзыв был удален FDA.[8][9] Геригиан и компания провели единственную встречу, на которой Геригуян использовал «несдержанный» язык; компания заявила, что ее возражения были основаны на неуместных замечаниях Геригиана.[10] Парк-Дэвис заявил в консультативном комитете, что риск токсического действия на печень сопоставим с плацебо, и что дополнительные данные других исследований подтверждают это.[11] По словам Питера Гётше, когда компания предоставила эти дополнительные данные через неделю после утверждения, они показали значительно больший риск токсичности для печени.[12]

F.D.A. Утвердил препарат 29 января 1997 г., в аптеках он появился в конце марта. В то время доктор Соломон Собел, директор FDA, курирующий лекарства от диабета, сказал в Нью-Йорк Таймс интервью, что побочные эффекты троглитазона оказались редкими и относительно легкими.[13]

Glaxo Wellcome P.L.C. получил одобрение от Британское агентство по контролю за лекарствами (MCA) о продаже троглитазона, как Ромозин, в июле 1997 года.[14] После сообщений о внезапной печеночной недостаточности у пациентов, получавших препарат, Parke-Davis и FDA добавили предупреждения к этикетке препарата, требующие ежемесячного мониторинга уровней ферментов печени.[15] Glaxo удалила троглитазон с рынка Великобритании 1 декабря 1997 года.[8] Glaxo получила лицензию на препарат у японской компании Sankyo и продала его в Великобритании с 1 октября 1997 года.[16][17]

17 мая 1998 года 55-летняя пациентка по имени Одри Ларю Джонс умерла от острая печеночная недостаточность после приема троглитазона. Важно отметить, что за ней внимательно наблюдали врачи в больнице. Национальные институты здоровья как участник Национальный институт диабета, болезней органов пищеварения и почек (NIDDK) исследование профилактики диабета.[18][19] Это поставило под сомнение эффективность стратегии мониторинга. N.I.H. ответила 4 июня, исключив троглитазон из исследования.[9][20] Д-р Дэвид Дж. Грэм, F.D.A. эпидемиолог, которому была поручена оценка препарата, предупредил 26 марта 1999 г. об опасностях его использования и пришел к выводу, что наблюдение за пациентом неэффективно для защиты от печеночной недостаточности. Он подсчитал, что прием препарата может быть связан с более чем 430 печеночной недостаточностью и что пациенты подвергаются в 1200 раз большему риску печеночной недостаточности при приеме Резулина.[9][21] Доктор Джанет Б. МакГилл, эндокринолог, которая участвовала в раннем клиническом испытании Резулина компанией Warner-Lambert, написала 1 марта 2000 г. Эдвард М. Кеннеди (Д-р Массачусетс): «Я считаю, что компания ... намеренно опустила отчеты о токсичности для печени и неверно представила серьезные побочные эффекты, с которыми сталкивались пациенты в своих клинических исследованиях».[22]

21 марта 2000 г. F.D.A. сняла препарат с рынка.[23] Д-р Роберт И. Мисбин, FDA Медицинский работник, 3 марта 2000 г. написал сенатору Джону Эшкрофту письмо с убедительными доказательствами того, что Резулин нельзя использовать безопасно. Позже FDA пригрозило ему увольнением. [8][24] К тому времени препарат был связан с 63 случаями смерти от печеночной недостаточности, а объем продаж Warner-Lambert составил более 2,1 миллиарда долларов.[21] В 1998 году препарат стоил 1400 долларов в год на одного пациента.[17] Pfizer, которая приобрела Warner-Lambert в феврале 2000 года, сообщила, что отзыв Резулина обошелся в 136 миллионов долларов.[25]

Механизмы гепатотоксичности

После отмены препарата в 2000 г. механизмы гепатотоксичности троглитазона широко изучались с использованием различных in vivo,[26] in vitro[27] и вычислительные методы.[28] Эти исследования показали, что гепатотоксичность троглитазона является результатом сочетания неметаболических и метаболических факторов.[29] Неметаболическая токсичность - это сложная функция лекарственно-белкового взаимодействия в печени и желчевыводящей системе. Первоначально метаболическая токсичность была в значительной степени связана с образованием реактивного метаболита из тиазолидиндионовых и хромановых колец троглитазона. Более того, было высказано предположение, что образование реактивных метаболитов хинона и о-хинонметида происходит в результате метаболического окисления группы ОН хроманового кольца.[26] Детальный квантово-химический анализ метаболических путей троглитазона показал, что реактивный метаболит хинона образуется в результате окисления группы ОН, а реактивный метаболит с о-хинонметидом образуется в результате окисления метила (CH3) группы орто к ОН-группе хроманового кольца.[28] Это понимание недавно было использовано при разработке новых производных троглитазона с антипролиферативной активностью в клеточных линиях рака груди.[30]

Иски

В 2009 году компания Pfizer Inc. разрешила все, кроме трех, из 35 000 исков в отношении снятого с производства лекарства от диабета Резулин на общую сумму около 750 миллионов долларов. Согласно судебным документам, компания Pfizer, которая приобрела конкурента Wyeth почти за 64 миллиарда долларов, заплатила около 500 миллионов долларов для урегулирования дел по делу Резулина, объединенных в федеральном суде Нью-Йорка. Компания также заплатила 250 миллионов долларов на урегулирование исков в суде штата. В 2004 году он выделил 955 миллионов долларов на прекращение дела Резулина.[31]

Рекомендации

  1. ^ Фишер, Лоуренс (4 ноября 1997 г.). "Новости о лекарствах от нежелательного диабета отправляют Уорнера-Ламберта Дауна". Нью-Йорк Таймс. Получено 12 декабря 2012.
  2. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 450. ISBN  9783527607495.
  3. ^ Алджада А., Гарг Р., Ганим Х. и др. (2001). «Ядерный фактор-каппаВ подавляющий и ингибитор-каппаВ стимулирующий эффекты троглитазона у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа: доказательства противовоспалительного действия?». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 86 (7): 3250–6. Дои:10.1210 / jc.86.7.3250. PMID  11443197.
  4. ^ Вышедшие из употребления наркотики: провальные блокбастеры, фальсификация с целью убийства, фатальный надзор, wired.com
  5. ^ Коэн, Дж. С. (2006). «Риски троглитазона очевидны до утверждения в США». Диабетология. 49 (6): 1454–5. Дои:10.1007 / s00125-006-0245-0. PMID  16601971.
  6. ^ Генри Р.Р. (сентябрь 1996 г.). «Влияние троглитазона на чувствительность к инсулину». Диабет. Med. 13 (9 Дополнение 6): S148–50. Дои:10.1002 / dme.1996.13.s6.148. PMID  8894499.
  7. ^ Кин Х (ноябрь 1994 г.). «Инсулинорезистентность и профилактика сахарного диабета». N. Engl. J. Med. 331 (18): 1226–7. Дои:10.1056 / NEJM199411033311812. PMID  7935664.
  8. ^ а б c Уиллман, Дэвид (20 декабря 2000 г.). «НОВОЕ FDA: ускоренное одобрение Резулина и медленная отмена». Лос-Анджелес Таймс. Получено 12 декабря 2012.
  9. ^ а б c Уиллман, Дэвид (4 июня 2000 г.). "Взлет и падение наркотика-убийцы Резулина". Лос-Анджелес Таймс. Получено 12 декабря 2012.
  10. ^ «Отчет: FDA увольняет врача».
  11. ^ Аворн, Дж (2005). Мощные лекарства. Нью-Йорк: старинные книги.
  12. ^ Гётше, Питер (2013). Смертельные лекарства и организованная преступность: как крупная фармацевтика коррумпировала здравоохранение. Лондон [u.a.]: Radcliffe Publ. п. 185. ISBN  9781846198847.
  13. ^ Лири, Уоррен (31 января 1997 г.). «Утвержден новый класс лекарств от диабета». Нью-Йорк Таймс. Получено 12 декабря 2012.
  14. ^ Синклер, Нил (31 июля 1997 г.). «Glaxo Wellcome получает одобрение на Ромозина». Новости ICIS. Получено 12 декабря 2012.
  15. ^ "www.accessdata.fda.gov" (PDF).
  16. ^ Британская радиовещательная корпорация (1 декабря 1997 г.). «Препарат от диабета снят с продажи». BBC. Получено 12 декабря 2012.
  17. ^ а б Фишер, Лоуренс (17 января 1998 г.). "Производители лекарств на пороге новой терапии; с дозой биотехнологий большие изменения впереди в лечении диабета". Нью-Йорк Таймс. Получено 12 декабря 2012.
  18. ^ Исследовательская группа по профилактике диабета (апрель 1999 г.). «Дизайн и методы клинического исследования по профилактике диабета 2 типа». Уход за диабетом. 22 (4): 623–634. Дои:10.2337 / diacare.22.4.623. ЧВК  1351026. PMID  10189543.
  19. ^ Исследовательская группа Программы профилактики диабета (7 февраля 2002 г.). «Снижение заболеваемости диабетом 2 типа с помощью коррекции образа жизни или метформина». Медицинский журнал Новой Англии. 346 (6): 393–403. Дои:10.1056 / NEJMoa012512. ЧВК  1370926. PMID  11832527.
  20. ^ Гейл, Эдвин (январь 2006 г.). «Троглитазон: урок, который никто не усвоил?». Диабетология. 49 (1): 1–6. Дои:10.1007 / s00125-005-0074-6. PMID  16362281.
  21. ^ а б Уиллман, Дэвид (16 августа 2000 г.). «Одобрение FDA и отсрочка отозвания проверенного Резулина». Лос-Анджелес Таймс. Получено 12 декабря 2012.
  22. ^ Уиллман, Дэвид (10 марта 2000 г.). «Растут опасения по поводу задержки с отменой Резулина». Лос-Анджелес Таймс. Получено 12 декабря 2012.
  23. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. "2000 предупреждений о безопасности медицинских изделий для людей". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Получено 12 декабря 2012.
  24. ^ Уиллман, Дэвид (17 марта 2000 г.). «Врачу, выступающему против Резулина, FDA угрожает увольнением». Лос-Анджелес Таймс.
  25. ^ Pfizer. «Годовой отчет Pfizer за 2001 год» (PDF). Pfizer. Получено 12 декабря 2012.
  26. ^ а б Кассахун, Келем; Пирсон, Пол Дж .; Тан, Вэй; Макинтош, Ян; Люнг, Кван; Элмор, Чарльз; Дин, Деннис; Ванга, Регина; Досс, Джордж (2001-01-01). «Исследования метаболизма троглитазона в реактивные промежуточные соединения in vitro и in vivo. Доказательства новых путей биотрансформации с участием образования метида хинона и расщепления тиазолидиндионового кольца †». Химические исследования в токсикологии. 14 (1): 62–70. Дои:10.1021 / tx000180q. ISSN  0893-228X. PMID  11170509.
  27. ^ Функ, Кристоф; Понелла, Кристиана; Шойерманн, Герд; Панце, Майкл (2001-03-01). «Холестатический потенциал троглитазона как возможный фактор, способствующий гепатотоксичности, вызванной троглитазоном: взаимодействие in vivo и in vitro на канальцевом насосе для отвода желчной соли (Bsep) у крыс». Молекулярная фармакология. 59 (3): 627–635. Дои:10.1124 / моль 59.3.627. ISSN  1521-0111. PMID  11179459.
  28. ^ а б Dixit, Vaibhav A .; Бхаратам, Прасад В. (18 июля 2011 г.). «Образование токсичных метаболитов из троглитазона (TGZ): новые выводы из исследования DFT». Химические исследования в токсикологии. 24 (7): 1113–1122. Дои:10.1021 / tx200110h. ISSN  0893-228X. PMID  21657230.
  29. ^ Масубучи, Ясухиро (01.10.2006). «Метаболические и неметаболические факторы, определяющие гепатотоксичность троглитазона: обзор». Метаболизм и фармакокинетика лекарств. 21 (5): 347–356. Дои:10.2133 / dmpk.21.347. ISSN  1347-4367. PMID  17072088.
  30. ^ Саламоне, Стефане; Колин, Кристель; Грилье-Вюиссо, Изабель; Кунц, Сандра; Мазербург, Сабина; Фламент, Стефан; Мартин, Элен; Ричерт, Лизиан; Шаплер, Ив (01.05.2012). «Синтез новых производных троглитазона: антипролиферативная активность в клеточных линиях рака груди и предварительное токсикологическое исследование». Европейский журнал медицинской химии. 51: 206–215. Дои:10.1016 / j.ejmech.2012.02.044. PMID  22409968.
  31. ^ Фили, Джеф (31 марта 2009 г.). «Pfizer закрывает дела с Резулином, оставив 205 миллионов долларов». Bloomberg. Получено 6 апреля 2014.

внешняя ссылка