Буформин - Buformin

Буформин
Скелетная формула буформина
Клинические данные
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Фармакокинетический данные
ЭкскрецияПочечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.010.662 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC6ЧАС15N5
Молярная масса157.221 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Буформин (1-бутилбигуанид) пероральный противодиабетический препарат из бигуанид класс, химически родственный метформин и фенформин. Буформин продавался немецкой фармацевтической компанией. Grünenthal как Силубин.

Химия и токсикология животных

Буформина гидрохлорид представляет собой мелкодисперсный кристаллический порошок от белого до слегка желтоватого цвета без запаха и слабокислой горечи. Его температура плавления составляет от 174 до 177 ° C, это сильное основание, легко растворяется в воде, метаноле и этаноле, но не растворяется в хлороформе и эфире.[1][2] Токсичность: морская свинка LD50 подкожно 18 мг / кг; мышь LD50 внутрибрюшинно 140 мг / кг и 300 мг / кг перорально.[3] Журнал коэффициент распределения октанол-вода (log P) равно -1,20E + 00; его растворимость в воде составляет 7,46E + 05 мг / л при 25 ° C. Давление газа составляет 1,64E-04 мм рт. ст. при 25 ° C (EST); Закон Генри постоянная составляет 8,14E-16 атм-м3 / моль при 25 ° C (EST). Его Константа скорости атмосферного -OH составляет 1,60E-10 см3 / молекула-сек при 25 ° C.[4]

Механизм действия

Буформин задерживает всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта, увеличивает чувствительность к инсулину и поглощение глюкозы клетками, а также подавляет синтез глюкозы в печени. Буформин и другие бигуаниды не являются гипогликемическими, а скорее антигипергликемическими средствами. Они не вызывают гипогликемии; вместо этого они уменьшают базальную и постпрандиальную гипергликемию у диабетиков.[5] Бигуаниды могут противодействовать действию глюкагон, тем самым снижая уровень глюкозы натощак.[6]

Фармакокинетика

После перорального приема 50 мг буформина добровольцам почти 90% введенного количества выводилось с мочой; константа скорости выведения составила 0,38 в час. Буформин является сильным основанием (pKa = 11,3) и не всасывается в желудке. После внутривенной инъекции примерно 1 мг / кг буформина-14-C начальная концентрация в сыворотке составляет 0,2-0,4 мкг / мл. Уровень в сыворотке и скорость выведения с мочой линейно коррелируют.[7] У человека после перорального введения 50 мг 14-С-буформина максимальная концентрация в сыворотке крови составляла 0,26-0,41 мкг / мл. Буформин выводился со средним периодом полувыведения 2 часа. Около 84% введенной дозы было выведено с мочой в неизмененном виде.[8] Буформин не метаболизируется в организме человека. Биодоступность буформина и других бигуанидов при пероральном приеме составляет 40-60%. Связывание с белками плазмы отсутствует или очень низкое.[9][10][11]

Дозировка

Суточная доза буформина составляет 150–300 мг внутрь.[12] Буформин также доступен в препарате с замедленным высвобождением Силубин Ретард, который до сих пор продается в Румынии.

Побочные эффекты и противопоказания

Встречаются побочные эффекты: анорексия, тошнота, диарея, металлический привкус и потеря веса. Его использование противопоказано при диабетической коме, кетоацидозе, тяжелой инфекции, травмах и других состояниях, при которых буформин вряд ли сможет контролировать гипергликемию, почечную или печеночную недостаточность, сердечную недостаточность, недавний инфаркт миокарда, обезвоживание, алкоголизм и состояния, которые могут предрасполагать к лактоацидозу.

Токсичность

Две таблетки буформина (Dibetos) по 50 мг в блистерной упаковке от Nichi-Iko Pharmaceutical (Япония).

Буформин был снят с продажи во многих странах из-за повышенного риска возникновения лактоацидоз (хотя и не в США, где никогда не продавался). Буформин по-прежнему доступен и прописан в Румынии (Силубин Ретард с замедленным высвобождением продается на Зентива ), Венгрия,[13][14][15][16] Тайвань[17] и Япония (продается у Nichi-Iko Pharmaceutical Co., Ltd как таблетки "ДИБЕТОС", каждая из которых содержит 50 мг гидрохлорида буформина).[18] В лактоацидоз возникали только у пациентов с уровнем буформина в плазме более 0,60 мкг / мл и редко у пациентов с нормальной функцией почек.[19][20][21]

В одном сообщении токсическая пероральная доза составила 329 ± 30 мг / день у 24 пациентов, у которых развился лактоацидоз на буформине. В другой группе из 24 пациентов, получавших 258 ± 25 мг / сут, лактоацидоз на буформине не развился.[22]

Противораковые свойства

Буформин вместе с фенформин и метформин, подавляет рост и развитие рака.[23][24][25][26][27] Противораковые свойства этих препаратов обусловлены их способностью нарушать Эффект варбурга и вернуть характерный для раковых клеток цитозольный гликолиз к нормальному окислению пирувата митохондриями.[28] Метформин снижает выработку глюкозы в печени у диабетиков и нарушает эффект Варбурга при раке за счет АМПК активация и ингибирование mTor путь.[29] Буформин снизил заболеваемость, множественность и бремя рака молочной железы у крыс, вызванный химическим воздействием, тогда как метформин и фенформин не оказали статистически значимого влияния на канцерогенный процесс по сравнению с контрольной группой.[30] Буформин также оказывает антипролиферативное и антиинвазивное действие на раковые клетки эндометрия.[31] клетки рака легких[32] и клетки рака шейки матки.[33]

Противовирусные свойства

Впервые бигуаниды проявили активность против гриппа в 1940-х годах.[34] Дальнейшие исследования подтвердили их противовирусную активность in vitro.[35] Буформин, в частности, был мощным противовирусным средством против вакцина и грипп.[36][37][38] Буформин - метаболический противовирусный препарат, подавляющий mTOR путь, используемый гриппом [39] и Коронавирус, связанный с ближневосточным респираторным синдромом.[40]

История

Буформин был синтезирован в качестве перорального противодиабетического средства в 1957 году.[41]

Синтез

Синтез буформина:[42] Шапиро, вольноотпущенник, Патент США 2961377 (С 1960 по USV ).

Буформин получают по реакции бутиламин и 2-цианогуанидин.

Рекомендации

  1. ^ Джекер HJ (1964). «Новые фармакологические препараты. 2. Буформин для пероральной терапии диабета». Фарм Пракс. 10: 247–9. PMID  14328846.
  2. ^ Кларк Э.Г., Берл Дж. (1974). Выделение и идентификация наркотиков в фармацевтических препаратах, биологических жидкостях и материалах вскрытия.. 1. Фармацевтическая пресса, Фармацевтическое общество Великобритании. Кафедра фармацевтических наук. п. 226.
  3. ^ Шрофф Дж. Р., Бандурко В., Десаи Р., Кобрин С., Червони П. (декабрь 1981 г.). «Химия и гипогликемическая активность бензимидоилпиразолов». Журнал медицинской химии. 24 (12): 1521–5. Дои:10.1021 / jm00144a031. PMID  7310831.
  4. ^ Расширенная база данных ChemLDplus Национальной медицинской библиотеки США
  5. ^ Равина Э, Кубинский Н (2011). Эволюция открытия лекарств: от традиционных лекарств к современным лекарствам. Вайли. п. 215.
  6. ^ Миллер Р.А., Чу К., Се Дж., Форец М., Виоллет Б., Бирнбаум М.Дж. (февраль 2013 г.). «Бигуаниды подавляют передачу сигналов глюкагона в печени, снижая выработку циклического АМФ». Природа. 494 (7436): 256–60. Bibcode:2013Натура.494..256М. Дои:10.1038 / природа11808. ЧВК  3573218. PMID  23292513.
  7. ^ Бекманн Р. (март 1968 г.). «Судьба бигуанидов в человеке». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 148 (3): 820–32. Bibcode:1968НЯСА.148..820Б. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1968.tb27755.x. PMID  5241479.
  8. ^ Бекманн Р., Линц В., Шмидт-Бетельт Э. (сентябрь 1971 г.). «Оценка формы с замедленным высвобождением перорального антидиабетического бутилбигуанида (Силубин ретард)». Европейский журнал клинической фармакологии. 3 (4): 221–8. Дои:10.1007 / bf00565010. PMID  5151304.
  9. ^ Маркетти П., Джаннарелли Р., ди Карло А., Навалези Р. (октябрь 1991 г.). «Фармакокинетическая оптимизация пероральной гипогликемической терапии». Клиническая фармакокинетика. 21 (4): 308–17. Дои:10.2165/00003088-199121040-00006. PMID  1760902. S2CID  11701663.
  10. ^ Gutsche H, Blumenbach L, Losert W, Wiemann H (1976). «[Концентрация 14C-1-бутилбигуанида в плазме больных сахарным диабетом и его выведение после введения нового препарата Галена (авторский перевод)]». Arzneimittel-Forschung. 26 (6): 1227–9. PMID  989423.
  11. ^ Ritzl F, Feinendegen LE, Lintz W, Tisljar U (1978). «[Распределение и выведение 14c-бутилбигуанида у человека (авторский перевод)]». Arzneimittel-Forschung. 28 (7): 1184–6. PMID  582707.
  12. ^ Густав Кущинский, Хайнц Люльманн. Учебник фармакологии. Academic Press, стр. 225, 1973 г.
  13. ^ Ханко Б., Тукарч Э., Кумли П., Винче З. (июнь 2005 г.). «Использование противодиабетических препаратов в Венгрии». Аптека Мир и наука. 27 (3): 263–5. Дои:10.1007 / s11096-004-5804-1. PMID  16096899. S2CID  9083315.
  14. ^ Ханко Б.З., Решеги К.А., Кумли П., Винче З. [Практика противодиабетической терапии в Венгрии]. Acta Pharm Hung. 2005;75(2):77-86.
  15. ^ Джерри Л. Шлессер, Gale Research Inc. Лекарства, доступные за рубежом. Derwent Publications, Ltd - 1990 г., стр.28
  16. ^ Вердонк Л.Ф., Сангстер Б., ван Хейст А.Н., де Гроот Г., Маес Р.А. (1981). «Концентрация буформина при летальном лактоацидозе». Диабетология. 20 (1): 45–6. Дои:10.1007 / BF01789112. PMID  7202882.
  17. ^ Chou CH, Cheng CL, Huang CC (май 2004 г.). «Утвержденный метод ВЭЖХ с ультрафиолетовым детектированием для определения буформина в плазме». Биомедицинская хроматография. 18 (4): 254–8. Дои:10.1002 / bmc.312. PMID  15162388.
  18. ^ Амин Вурита, Кутаро Хасэгава, Хидеки Нодзава, Итару Ямагиши, Кайоко Минаката, Канако Ватанабэ, Осаму Судзуки. Посмертное распределение / перераспределение буформина в биологических жидкостях и твердых тканях в случае вскрытия с использованием жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии с методом экстракции QuEChERS. Forensic Sci Int. 20 июня 2020 г .; 314: 110376. DOI: 10.1016 / j.forsciint.2020.110376
  19. ^ Виттманн П., Хаслбек М., Бахманн В., Менерт Х. [Лактоацидоз у диабетиков на бигуанидах (перевод автора)] Deutsche Medizinische Wochenschrift 102 (1): 5-10, 1977
  20. ^ Бергер В., Менерт-Анер С., Мюлли К., Хейерли С., Ритц Р. (декабрь 1976 г.). «[10 случаев лактоацидоза на фоне терапии бигуанидом (буформином и фенформином)]». Schweizerische Medizinische Wochenschrift. 106 (50): 1830–4. PMID  1013709.
  21. ^ Deppermann D, Heidland A, Ritz E, Hörl W (сентябрь 1978 г.). «[Лактоацидоз - возможное осложнение у диабетиков, принимающих буформин (авторский перевод)]». Klinische Wochenschrift. 56 (17): 843–53. Дои:10.1007 / BF01479834. PMID  713413. S2CID  39728557.
  22. ^ Люфт Д., Шмюллинг Р.М., Эггштейн М. (февраль 1978 г.). «Лактоацидоз у больных сахарным диабетом, леченных бигуанидом: обзор 330 случаев». Диабетология. 14 (2): 75–87. Дои:10.1007 / bf01263444. PMID  344119.
  23. ^ Сайто С., Фуруно А., Сакураи Дж., Сакамото А., Парк Х. Р., Шин-Я К. и др. (Май 2009 г.). «Химическая геномика определяет ответ развернутого белка как мишень для селективного уничтожения раковых клеток во время депривации глюкозы». Исследования рака. 69 (10): 4225–34. Дои:10.1158 / 0008-5472.can-08-2689. PMID  19435925.
  24. ^ Анисимов В.Н. (октябрь 2003 г.). «Сигнальный путь инсулина / IGF-1, приводящий к старению и раку, как мишень для фармакологического вмешательства». Экспериментальная геронтология. 38 (10): 1041–9. Дои:10.1016 / s0531-5565 (03) 00169-4. PMID  14580857.
  25. ^ Александров В.А., Анисимов В.Н., Белоус Н.М., Васильева И.А., Мазон В.Б. (1980). «Ингибирование трансплацентарного бластомогенного эффекта нитрозометилмочевины путем постнатального введения буформина крысам». Канцерогенез. 1 (12): 975–8. Дои:10.1093 / carcin / 1.12.975. PMID  11272113.
  26. ^ Анисимов В.Н., Остроумова М.Н., Дильман В.М. (1980). «Ингибирование бластомогенного эффекта 7,12-диметилбенз (а) антрацена у самок крыс буформином, дифенином, полипептидным экстрактом шишковидной железы и L-DOPA». Вестник экспериментальной биологии и медицины. 89 (6): 819–822. Дои:10.1007 / bf00836263. PMID  6772259.
  27. ^ Анисимов В.Н., Берштейн Л.М., Попович И.Г., Забежинский М.А., Егормин П.А., Тындык М.Л. и др. (Декабрь 2005 г.). «Центральные и периферические эффекты передачи сигналов инсулина / IGF-1 при старении и раке: противодиабетические препараты в качестве геропротекторов и антиканцерогенов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1057 (1): 220–34. Bibcode:2005НЯСА1057..220А. Дои:10.1196 / летопись.1356.017. PMID  16399897.
  28. ^ Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB (май 2009 г.). «Понимание эффекта Варбурга: метаболические потребности клеточной пролиферации». Наука. 324 (5930): 1029–33. Bibcode:2009Научный ... 324.1029V. Дои:10.1126 / наука.1160809. ЧВК  2849637. PMID  19460998.
  29. ^ Шоу Р.Дж., Ламия К.А., Васкес Д., Ку С.Х., Бардиси Н., Депиньо Р.А. и др. (Декабрь 2005 г.). «Киназа LKB1 опосредует гомеостаз глюкозы в печени и терапевтические эффекты метформина». Наука. 310 (5754): 1642–6. Bibcode:2005Наука ... 310.1642С. Дои:10.1126 / наука.1120781. ЧВК  3074427. PMID  16308421.
  30. ^ Чжу З., Цзян В., Томпсон, доктор медицины, Эчеверрия Д., МакГинли Дж., Томпсон Г. Дж. (Июнь 2015 г.). «Влияние метформина, буформина и фенформина на пост-инициацию стадии химически индуцированного канцерогенеза молочной железы у крыс». Исследования по профилактике рака. 8 (6): 518–27. Дои:10.1158 / 1940-6207.CAPR-14-0121. ЧВК  4452421. PMID  25804611.
  31. ^ Килгор Дж., Джексон А.Л., Кларк Л.Х., Го Х., Чжан Л., Джонс Х.М. и др. (2016). «Буформин оказывает антипролиферативное и антиинвазивное действие на раковые клетки эндометрия». Американский журнал трансляционных исследований. 8 (6): 2705–15. ЧВК  4931164. PMID  27398153.
  32. ^ Якисич Дж.С., Азад Н., Каушик В., Иер А.К. (2019). «Бигуаниды метформин и буформин в сочетании с 2-дезоксиглюкозой или WZB-117 ингибируют жизнеспособность высокорезистентных клеток рака легких человека». Stem Cells International. 2019: 6254269. Дои:10.1155/2019/6254269. ЧВК  6409035. PMID  30918522.
  33. ^ Ли Дж, Чен Л., Лю Цюй, Тан М, Ван И, Ю Дж (июнь 2018 г.). «Буформин подавляет пролиферацию и инвазию через путь AMPK / S6 при раке шейки матки и действует синергетически с паклитакселом». Биология и терапия рака. 19 (6): 507–517. Дои:10.1080/15384047.2018.1433504. ЧВК  5927663. PMID  29400636.
  34. ^ Бейли CJ (сентябрь 2017 г.). «Метформин: исторический обзор». Диабетология. 60 (9): 1566–1576. Дои:10.1007 / s00125-017-4318-z. PMID  28776081. S2CID  2088719.
  35. ^ Вайнберг Э.Д. (март 1968 г.). «Антимикробная активность бигуанидов». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 148 (3): 587–600. Bibcode:1968НЯСА.148..587Вт. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1968.tb27733.x. PMID  4872309.
  36. ^ Фара Г.М., Лугаро Дж., Галли М.Г., Джаннаттасио Дж. (Апрель 1974 г.). «Противовирусная активность отдельных производных бигуанида». Сообщения о фармакологических исследованиях. 6 (2): 117–26. Дои:10.1016 / с0031-6989 (74) 80019-6. PMID  4373765.
  37. ^ Денис А., Босиан Дж. (Март 1970 г.). «[Влияние силубина-ретарда (гидрохлорид 1-бутилбигуанида) на течение вирусной инфекции гриппа у мышей]». Polski Tygodnik Lekarski (Варшава, Польша: 1960) (по польски). 25 (9): 332–4. PMID  5447272.
  38. ^ Бабинский С., Гермазяк Н. (ноябрь 1973 г.). «[Эпидемия гриппа в 1971 году у диабетиков, получавших 1-бутил-бигуанидин гидрохлорид (силубин ретард) и 1-фенилэтил-бигуанидин гидрохлорид (фенформин)]». Polski Tygodnik Lekarski (Варшава, Польша: 1960) (по польски). 28 (46): 1815–7. PMID  4771858.
  39. ^ Lehrer S (май 2020 г.). «Ингаляция ингаляционных бигуанидов и mTOR при гриппе и коронавирусе (Обзор)». Журнал Мировой Академии Наук. 2 (3). Дои:10.3892 / wasj.2020.42. ЧВК  7170270. PMID  32313883.
  40. ^ Киндрачук Дж., Орк Б., Харт Б.Дж., Мазур С., Холбрук М.Р., Фриман М.Б., Трейнор Д., Джонсон Р.Ф., Дьялл Дж., Кун Дж. Х., Олингер Г.Г., Хенсли Л.Э., Ярлинг П.Б. (февраль 2015 г.). «Противовирусный потенциал модуляции передачи сигналов ERK / MAPK и PI3K / AKT / mTOR для коронавирусной инфекции ближневосточного респираторного синдрома, выявленный с помощью анализа временного кинома». Противомикробные препараты и химиотерапия. 59 (2): 1088–99. Дои:10.1128 / AAC.03659-14. ЧВК  4335870. PMID  25487801.
  41. ^ США 2961377, Shapiro SL, et al., "Salts Of N-Amylbiguanide.", Выпущенный в 1960 г. 
  42. ^ Шапиро С.Л., Паррино В.А., Фридман Л. (1959). «Гипогликемические средства. III.1—3N1-Алкил- и аралкилбигуаниды». Журнал Американского химического общества. 81 (14): 3728–3736. Дои:10.1021 / ja01523a060.