Росиглитазон - Rosiglitazone

Росиглитазон
Rosiglitazone.svg
Росиглитазон мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияAvandia
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa699023
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: B3
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность99%
Связывание с белками99.8%
МетаболизмПечень (CYP2C8 -опосредованно)
Устранение период полураспада3–4 часа
ЭкскрецияПочка (64%) и фекальные (23%)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Лиганд PDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.108.114 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC18ЧАС19N3О3S
Молярная масса357.43 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
Температура плавленияОт 122 до 123 ° C (от 252 до 253 ° F)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Росиглитазон (торговое наименование Avandia) является противодиабетический препарат в тиазолидиндион учебный класс. Он работает как инсулин сенсибилизатор, связываясь с PPAR в жировых клетках и делает клетки более чувствительными к инсулину. Он продается фармацевтической компанией GlaxoSmithKline (GSK) как самостоятельный препарат или для использования в сочетании с метформин или с глимепирид. Впервые выпущенный в 1999 году, годовой объем продаж достиг примерно 2,5 миллиардов долларов в 2006 году; однако после метаанализ в 2007 году, что связывало употребление препарата с повышенным риском острое сердечно-сосудистое заболевание,[1] В 2012 году продажи упали до 9,5 миллионов долларов. Срок действия патента на препарат истек в 2012 году.[2]

Он был запатентован в 1987 году и разрешен к применению в медицине в 1999 году.[3] Несмотря на эффективность розиглитазона в снижении уровня сахара в крови у сахарный диабет 2 типа, его использование резко сократилось, поскольку исследования показали очевидную связь с повышенным риском сердечных приступов и смерти.[4] Побочные эффекты, предположительно вызванные розиглитазоном, стали предметом более 13 000 исков против GSK;[5] По состоянию на июль 2010 г. GSK согласилась урегулировать более 11 500 таких исков.

Некоторые обозреватели рекомендовали исключить розиглитазон с рынка, но FDA группа не согласилась, и он остается доступным в США.[6] С ноября 2011 года по ноябрь 2013 года федеральное правительство не разрешало продавать Avandia без рецепта сертифицированного врача; кроме того, пациенты должны были быть проинформированы о рисках, связанных с его использованием, и препарат необходимо было приобретать по почте через определенные аптеки.[7] В 2013 году FDA сняло ранее применявшиеся ограничения на росиглитазон после рассмотрения результатов исследования 2009 года, которое не продемонстрировало повышенного риска сердечного приступа.[8][9]

В Европе Европейское агентство по лекарствам (EMA) рекомендовала в сентябре 2010 г. приостановить прием препарата, поскольку польза от него больше не перевешивает риски.[10][11] Он был выведен с рынка в Великобритании, Испании и Индии в 2010 году.[12] и в Новой Зеландии и Южной Африке в 2011 году.[13]

Медицинское использование

Розиглитазон был одобрен для контроля гликемии у людей с диабет 2 типа, как измерено гликозилированным гемоглобином A1c (HbA1c) в качестве суррогатной конечной точки, аналогично таковой для других пероральных противодиабетических препаратов.[14][15] Споры по поводу побочных эффектов резко снизили использование розиглитазона.[16]

Опубликованные исследования не предоставили доказательств того, что на такие исходы, как смертность, заболеваемость, побочные эффекты, затраты и качество жизни, связанное со здоровьем, положительно влияет розиглитазон.[14]

Побочные эффекты

Сердечная недостаточность

Одной из проблем безопасности, выявленных перед утверждением, была задержка жидкости. Более того, комбинация розиглитазона с инсулином приводила к более высокому уровню застойной сердечной недостаточности. В Европе были противопоказания к применению при сердечной недостаточности и комбинации с инсулином.[17]

Мета-анализ всех исследований 2010 и 2019 годов подтвердил более высокий риск сердечной недостаточности и двойной риск, когда росиглитазон вводился в качестве дополнительной терапии к инсулину.[18][19] Два метаанализа реальных когортных исследований показали более высокий риск сердечной недостаточности по сравнению с пиоглитазоном.[4][20] На каждые 100 000 пациентов, получавших росиглитазон, а не пиоглитазон, приходилось 649 случаев сердечной недостаточности.

Сердечные приступы

Относительный риск ишемических сердечных событий, наблюдаемый в испытаниях розиглитазона до одобрения, был аналогичен таковому у сопоставимых препаратов, но был повышен уровень холестерина ЛПНП, соотношение холестерина ЛПНП / ЛПВП, триглицеридов и веса.[21][22]

В 2005 году по настоянию Всемирной организации здравоохранения GSK провела метаанализ всех 37 исследований, связанных с использованием розиглитазона, и обнаружила, что коэффициент риска составляет 1,29 (от 0,99 до 1,89). В 2006 году GSK обновил анализ, который теперь включает 42 испытания и показывает коэффициент риска 1,31 (от 1,01 до 1,70). Большое обсервационное исследование, сравнивающее пациентов, получавших розиглитизон, с пациентами, получавшими другие методы лечения диабета, было проведено в то же время и обнаружило относительный риск 0,93 (95% ДИ 0,8–1,1) для пациентов, получавших розиглитазон. Информация была передана в FDA и размещена на веб-сайте компании, но не опубликована. GSK предоставила эти анализы в FDA, но ни компания, ни FDA не предупредили врачей и пациентов об опасности.[23] Согласно FDA, Агентство не выпускало бюллетень по безопасности, потому что результаты метаанализа противоречили результатам наблюдательного исследования и результатам исследования ADOPT.[24]

А метаанализ в мае 2007 года сообщалось, что использование розиглитазона было связано с 1,4-кратным увеличением риска острое сердечно-сосудистое заболевание и численно более высокий (но незначительный) рост риска смерти от всех сердечно-сосудистых заболеваний вопреки контролю. Он содержал 42 исследования, 27 из которых не были опубликованы.[1] Другой метаанализ 4 испытаний с периодом наблюдения более 1 года показал аналогичные результаты.[25] Мета-анализ Ниссена подвергся критике в статье Джорджа Даймонда в 2007 году. и другие в Анналы внутренней медицины. Авторы пришли к выводу, что из анализа Ниссенса были исключены испытания с важными данными о сердечно-сосудистом профиле розиглитазона, были неправильно объединены испытания с сильно различающимся дизайном, а также были необоснованно исключены испытания без сердечно-сосудистых событий. Авторы пришли к выводу, что нельзя сделать однозначных выводов относительно того, увеличивает или снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний розиглитазон.[26] Следователи из Кокрановское сотрудничество опубликовали собственный метаанализ использования розиглитазона при диабете II типа, сделав вывод, что не было достаточных доказательств, подтверждающих какую-либо пользу для здоровья от розиглитазона. Отметив недавнюю публикацию Ниссена, они повторили свой метаанализ, включив только испытания, включенные в исследование Ниссена, которые касались диабетиков II типа. (Исследование Nissen включало некоторые испытания на людях с другими расстройствами.) Они не обнаружили статистически значимого увеличения сердечно-сосудистых событий, но отметили, что все проанализированные ими сердечно-сосудистые конечные точки показали незначительную тенденцию к худшим результатам в группах розиглитазона.[27]

В июле 2007 года FDA провело совместное заседание Консультативного комитета по эндокринологическим и метаболическим препаратам и Консультативного комитета по безопасности лекарственных средств и управлению рисками. Ученый FDA Джой Меле представила метаанализ, в котором изучается сердечно-сосудистый риск розиглитазона в завершенных клинических испытаниях. Исследование показало, что в целом риск сердечно-сосудистых ишемических событий увеличился в 1,4 раза по сравнению с контрольной группой. Результаты были неоднородными, с четкими доказательствами повышенного риска по сравнению с плацебо, но не по сравнению с другими видами лечения диабета, и более высокого риска, связанного с комбинациями розиглитазона с инсулином или метформином.[28] Основываясь на увеличении риска в 1,4 раза по сравнению с контрольными группами, ученый FDA Дэвид Грэм представил анализ, предполагающий, что розиглитазон вызвал 83000 дополнительных сердечных приступов с 1999 по 2007 год.[29]:4[30] Консультативная группа проголосовала 20: 3 за то, что имеющиеся данные указывают на то, что розиглитазон увеличивает риск сердечно-сосудистых событий, и за 22: 1, что общее соотношение риск: польза от розиглитазона оправдывает его дальнейший маркетинг в Соединенных Штатах. FDA наложило ограничения на препарат, включая добавление предупреждение в рамке о сердечных приступах, но не стал его снимать.[31]

В 2000 г. по запросу Европейское агентство по лекарствам (EMA). GSK согласилась провести постмаркетинговое исследование долгосрочной сердечно-сосудистой заболеваемости / смертности у пациентов, принимающих розиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD. Результаты, опубликованные в 2009 году, показали, что розиглитазон не уступает метформину или сульфонилмочевине в отношении частоты сердечно-сосудистых событий и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Европейские регулирующие органы пришли к выводу, что отчасти из-за ограничений конструкции, результаты не подтверждают и не устраняют опасения чрезмерного сердечно-сосудистого риска.[17]

В феврале 2010 года заместитель директора FDA по безопасности лекарственных средств рекомендовал снять розиглитазон с рынка. В июне 2010 года они опубликовали ретроспективное исследование, в котором сравнивали розиглитазон с пиоглитазоном, другим тиазолидиндионом, продаваемым в Соединенных Штатах, и пришли к выводу, что розиглитазон был связан с «повышенным риском инсульта, сердечной недостаточности и общей смертности, а также повышенным риском композита. ОИМ, инсульта, сердечной недостаточности или смертности от всех причин у пациентов 65 лет и старше ».[32] В число, необходимое, чтобы навредить с розиглитазоном было шестьдесят. Грэм утверждал, что розиглитазон вызывает на 500 сердечных приступов больше и на 300 сердечных приступов больше, чем его основной конкурент.

Два метаанализа, выпущенные в 2010 году, один из которых включает 56 исследований, а второй - 164, пришли к противоречивым выводам. Nissen et al. снова обнаружили повышенный риск инфаркта миокарда по сравнению с контролем, но не обнаружили повышенного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний.[33] Mannucci et al. не обнаружили статистически значимого увеличения сердечных событий, но значительного увеличения сердечной недостаточности.[34] Обзор класса лекарств 2011 года выявил повышенный риск сердечно-сосудистых побочных эффектов.[35]

В метаанализе 16 обсервационных исследований, опубликованных в марте 2011 г., розиглитазон сравнивался с пиоглитазоном, что свидетельствует о большей безопасности пиоглитазона для сердечно-сосудистой системы. В метаанализе участвовали 810 000 пациентов, принимавших росиглитазон или пиоглитазон. Исследование предполагает 170 избыточных инфарктов миокарда, 649 избыточных случаев сердечной недостаточности и 431 избыточную смерть на каждые 100 000 пациентов, которые получали розиглитазон, а не пиоглитазон.[20][36] Это было подтверждено другим метаанализом с участием 945 286 пациентов в 8 ретроспективных когортных исследованиях, большинство из которых проводилось в США.[4]

В 2012 году министерство юстиции США объявило, что GlaxoSmithKline согласился признать себя виновным и выплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, в частности, за утаивание результатов двух исследований сердечно-сосудистой безопасности Avandia в период с 2001 по 2007 год.[37]

Смерть

В метаанализе 4 испытаний с контролем не было различий по всем причинам и смерти от сосудов.[35][25] Два метаанализа когортных исследований выявили повышенную смертность от пиоглитазона.[4][20]

Гладить

Ретроспективное обсервационное исследование, проведенное с использованием данных Medicare, показало, что у пациентов, получавших розиглитазон, риск инсульта был на 27% выше, чем у пациентов, получавших пиоглитазон.[38]

Переломы костей

GlaxoSmithKline сообщил о большей частоте переломы предплечий, кистей и стоп у женщин-диабетиков, получавших розиглитазон, по сравнению с теми, кто получал метформин или глибурид.[39] Информация основана на данных исследования ADOPT.[40] Такое же увеличение было обнаружено с пиоглитазоном (Actos), другим тиазолидиндион.

Метаанализ 10 РКИ с участием 13 715 пациентов, в том числе пациентов, получавших как розиглитазон, так и пиоглитазон, показал в целом 45% повышение риска переломов при использовании тиазолидона по сравнению с плацебо или активным препаратом сравнения. Это вдвое увеличило риск переломов среди женщин с диабетом 2 типа, без значительного увеличения риска переломов среди мужчин с диабетом 2 типа.[41]

Гипогликемия

Риск гипогликемии снижается с тиазолидиндионы по сравнению с сульфонилмочевины; риск аналогичен риску при применении метформина (высокая степень доказательности).[35]

Увеличение веса

Обе тиазолидиндионы вызывают увеличение веса, аналогичное тому, которое вызывается сульфонилмочевиной (умеренная сила доказательств).[35]

Повреждение глаз

Предположительно, как розиглитазон, так и пиоглитазон вызывают макулярный отек, который повреждает сетчатку глаза и вызывает частичную слепоту. Слепота также является возможным следствием диабета, для лечения которого предназначен розиглитазон. Один отчет[42] задокументировал несколько случаев и рекомендовал прекратить прием при первых признаках проблем со зрением. Ретроспективное когортное исследование показало связь между использованием тиазолидиндионы и частота диабетического отека макулы (DME). Оба применения были связаны с повышением риска в 2,3 раза через 1 год и через 10 лет наблюдения, увеличиваясь до 3, если они были связаны с инсулином.[35]

Гепатотоксичность

Острый гепатит от умеренной до тяжелой степени развился у нескольких взрослых, которые принимали препарат в рекомендуемой дозе в течение двух-четырех недель. Концентрация розиглитазона в плазме может быть увеличена у людей с существующими проблемами с печенью.[43]

Противопоказания

И розиглитазон, и пиоглитазон противопоказаны людям с Класс NYHA III и IV сердечная недостаточность. Их не рекомендуется использовать при сердечной недостаточности.[44]

В Европе розиглитазон противопоказан при сердечной недостаточности или сердечной недостаточности в анамнезе на всех стадиях NYHA, для комбинированного применения с инсулином и при остром коронарном синдроме.[17] 23 сентября 2010 года Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало прекратить продажу Avandia на европейском рынке.[10][11]

Фармакология

Две пероральные таблетки Avandia по 2 мг

Розиглитазон входит в группу препаратов тиазолидиндиона. Тиазолидиндионы действуют как сенсибилизаторы инсулина. Они снижают концентрацию глюкозы, жирных кислот и инсулина в крови. Они работают путем привязки к рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPAR). PPAR представляют собой факторы транскрипции, которые находятся в ядре и активируются лигандами, такими как тиазолидиндионы. Тиазолидиндионы проникают в клетку, связываются с ядерными рецепторами и изменяют экспрессию генов. Несколько PPAR включают PPARα, PPARβ / δ и PPARγ. Тиазолидиндионы связываются с PPARγ.

PPAR экспрессируются в жировых клетках, клетках печени, мышц, сердца, внутренней стенки (эндотелия) и гладких мышц кровеносных сосудов. PPARγ экспрессируется в основном в жировой ткани, где он регулирует гены, участвующие в дифференцировке жировых клеток (адипоцитов), поглощении и хранении жирных кислот и поглощении глюкозы. Он также обнаружен в бета-клетках поджелудочной железы, эндотелии сосудов и макрофагах.[45] Розиглитазон является селективным лигандом PPARγ и не обладает PPARα-связывающим действием. Другие препараты связываются с PPARα.

Росиглитазон также обладает анти-воспалительный эффект в дополнение к его влиянию на резистентность к инсулину. Ядерный фактор каппа-B (NF-κB ), сигнальная молекула, стимулирующая воспалительные пути. Ингибитор NF-κB (IκB) подавляет воспалительные пути. Когда пациенты принимают розиглитазон, уровни NF-κB падают, а уровни IκB повышаются.[46]

История

Росиглитазон был одобрен FDA США в 1999 г. и EMA в 2000 г .; Однако EMA потребовалось провести два постмаркетинговых исследования долгосрочных побочных эффектов, одно - для хронической сердечной недостаточности, а другое - для сердечно-сосудистых.[10]

Общество и культура

Продажи

Продажи препарата в США в 2006 году составили 2,2 миллиарда долларов.[47] Продажи во 2 квартале 2007 г. снизились на 22% по сравнению с 2006 г.[48] Продажи за 4 квартал 2007 г. снизились до 252 млн долларов.[49]

Хотя продажи снизились с 2007 года из-за проблем с безопасностью, общий объем продаж Avandia в 2009 году во всем мире составил 1,2 миллиарда долларов.[50]

Иски

По данным аналитиков UBS, к марту 2010 года было подано 13 000 исков.[51] Среди тех, кто подает в суд: Округ Санта-Клара, Калифорния, которая утверждает, что потратила 2 миллиона долларов на розиглитазон в период с 1999 по 2007 год в своей государственной больнице, и требует "тройного возмещения ущерба".[52]В мае 2010 года GlaxoSmithKline (GSK) достигла соглашения об урегулировании некоторых исков против компании, согласившись выплатить 60 миллионов долларов для урегулирования 700 исков.[53] В июле 2010 года GSK достигла мирового соглашения о закрытии еще 10 000 исков против нее, согласившись выплатить около 460 миллионов долларов для урегулирования этих исков.[54][55] [56]

В 2012 году Министерство юстиции США объявило, что GlaxoSmithKline согласился признать себя виновным и выплатить штраф в размере 3 миллиардов долларов, в частности, за утаивание результатов двух исследований сердечно-сосудистой безопасности Avandia в период с 2001 по 2007 год. Мировое соглашение основано на претензиях четырех сотрудников. из GlaxoSmithKline, включая бывшего старшего менеджера по развитию маркетинга компании и регионального вице-президента, который информировал правительство о ряде ненадлежащих методов работы с конца 1990-х до середины 2000-х годов.[37]

Расследования Соединенных Штатов

GlaxoSmithKline расследовалась FDA и Конгрессом США в отношении Avandia.

Сенаторы-демократ Макс Бокус и республиканский Чарльз Грассли подали отчет, призывающий GSK отозвать Avandia в 2008 году из-за побочных эффектов. В отчете отмечалось, что препарат вызывает 500 сердечных приступов, которых можно было избежать в месяц, и официальные лица Glaxo пытались запугать врачей, критиковавших препарат. В нем также говорится, что GSK продолжает продавать и продвигать препарат, несмотря на то, что знает о повышенном риске сердечных приступов и инсульта.[57]

В Комитет Сената по финансам в ходе группового расследования были обнаружены электронные письма от официальных лиц компании GSK, в которых предполагается, что компания преуменьшает значение научных выводов о рисках безопасности, относящихся к 2000 году. Комитет также утверждал, что компания инициировала «кампанию по написанию фантомов», в ходе которой GSK пытался привлечь сторонние компании писать положительные статьи об Avandia для публикации в медицинских журналах.[58] GSK защищалась, представив данные о том, что ее собственные тесты показали, что Avandia безопасна, хотя отчет персонала FDA показал, что выводы были ошибочными.[59]

14 июля 2010 года, после двух дней обширных обсуждений, комиссия FDA, расследовавшая Avandia, пришла к смешанному голосованию. Двенадцать членов комиссии проголосовали за изъятие препарата из продажи, 17 рекомендовали оставить его включенным, но с более пересмотренной предупреждающей этикеткой, а трое проголосовали за то, чтобы оставить его на рынке с нынешней предупреждающей этикеткой.[60][61] Однако группа пришла к некоторым противоречиям; 20 июля 2010 года было обнаружено, что один из участников дискуссии был платным докладчиком GlaxoSmithKline, что вызвало вопросы о конфликте интересов. Этот член комиссии был одним из трех, кто проголосовал за то, чтобы Avandia оставалась на рынке без дополнительных предупреждающих надписей.[62][63]

В 2011 году FDA решило пересмотреть информацию о назначениях и руководства по лекарствам для всех лекарств, содержащих росилитазон. Этикетка в США для розиглитазона (Avandia, GlaxoSmithKline ) и все препараты, содержащие розиглитазон (Авандамет и Авандарил ) теперь включают дополнительную информацию по безопасности и ограничениям.[64][65] Пересмотренные этикетки ограничивают использование пациентами, которые уже принимают лекарство, содержащее розиглитазон, или новыми пациентами, которые не могут достичь адекватного гликемического контроля с помощью других лекарств от диабета, а также тех, кто после консультации со своим лечащим врачом решил не принимать Actos (пиоглитазон ) или другие лекарства, содержащие пиоглитазон, по медицинским показаниям.[66]

В июне 2013 года Консультативный комитет FDA рассмотрел все доступные данные, в том числе пересмотренное исследование RECORD, не обнаружил доказательств повышенного сердечно-сосудистого риска с Avandia и проголосовал за снятие ограничений на маркетинг Avandia в Соединенных Штатах. В ноябре 2013 года FDA США сняло эти маркетинговые ограничения на продукт.[67] По указанию FDA разработчик Avandia, GlaxoSmithKline, профинансировал Институт клинических исследований Дьюка для повторного анализа исходных данных исследования. На панели 2010 года три участника проголосовали за то, что существующие предупреждения достаточно хороши; два были еще в 2013 году. Семь проголосовали за усиление этих предупреждений, и пять из них вернулись. Но из 10 проголосовавших за ограничение использования Avandia вернулись только четверо. А из 12 проголосовавших в 2010 году за вывод Avandia с рынка только трое вернулись.[68]

Европейские расследования

В 2000 году EMA запросило исследование для решения проблем безопасности сердечно-сосудистой системы, и разработчики согласились провести постмаркетинговое исследование долгосрочной сердечно-сосудистой заболеваемости / смертности у пациентов, принимающих розиглитазон в сочетании с сульфонилмочевиной или метформином: исследование RECORD . Результаты, опубликованные в 2009 году, показали не меньшую эффективность в отношении сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний при сравнении лечения розиглитазоном с метформином или сульфонилмочевиной. Риск инфаркта миокарда не был статистически значимым. В своей оценке европейские регулирующие органы признали слабые стороны исследования, такие как неожиданно низкая частота сердечно-сосудистых событий и Открой надпись дизайн, который может привести к предвзятости в отчетности. Они обнаружили, что результаты неубедительны.[17] 23 сентября 2010 года Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало прекратить продажу Avandia на европейском рынке.[10][11]

Согласно исследованию, проведенному Британский медицинский журнал В сентябре 2010 года Комиссия Соединенного Королевства по лекарственным средствам для человека еще в июле 2010 года рекомендовала Агентству по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения (MHRA) отозвать продажу Avandia, поскольку ее «риски перевешивают ее преимущества». Кроме того, расследование показало, что в 2000 году члены Европейской комиссии, отвечающие за проверку Avandia до ее утверждения, выражали опасения по поводу долгосрочных рисков, связанных с этим препаратом.[69][70]

Новая Зеландия

Росиглитазон был снят с рынка Новой Зеландии в апреле 2011 г. Medsafe пришли к выводу, что предполагаемые сердечно-сосудистые риски лекарства для пациентов с диабетом 2 типа перевешивают его преимущества.[71]

Южная Африка

В уведомлении, выпущенном Советом по контролю за лекарственными средствами Южной Африки 5 июля 2011 г., говорится, что 3 июля 2011 г. он принял решение отозвать все лекарства, содержащие розиглитазон, с рынка Южной Африки из-за рисков для безопасности. Это запретило все новые рецепты Avandia.[72]

Споры и ответ

После сообщений 2007 года о том, что Avandia может значительно увеличить риск сердечных приступов, препарат вызвал споры. Статья 2010 г. в Время использует дело Avandia как доказательство неработоспособности регулирующей системы FDA, которая «может оказаться как преступной, так и фатальной». В нем подробно рассказывается о неудачах в раскрытии информации, добавляя: «В отчетах Конгресса выяснилось, что GSK располагала ранними доказательствами сердечного риска, связанными с его препаратом, и что FDA знало об опасностях за несколько месяцев до того, как сообщило общественности». В нем сообщается, что «FDA расследует, нарушила ли GSK закон, не проинформировав агентство о сердечных рисках Avandia», - сообщил заместитель комиссара FDA доктор Джошуа Шарфштейн. GSK пригрозила ученым, которые сообщали о неблагоприятных результатах исследований, и получила несколько писем с предупреждениями от FDA за вводящий в заблуждение маркетинг и отказ сообщить клинические данные.[73] Производитель препарата GlaxoSmithKline столкнулся с серьезной негативной реакцией на компанию из-за разногласий по поводу препарата.[74] Продажи препарата значительно упали после того, как эта история впервые появилась в 2007 году, упав с 2,5 миллиардов долларов в 2006 году до менее чем 408 миллионов долларов в 2009 году в США.[75]

В связи с повышением риска сердечных приступов правительство Индии приказало GSK приостановить свое исследование под названием TIDE в 2010 году.[76][77] FDA также приостановило исследование TIDE в Соединенных Штатах.[78]

Три группы врачей, Эндокринное общество, то Американская диабетическая ассоциация и Американская ассоциация клинических эндокринологов, призвали пациентов продолжать прием препарата, поскольку было бы намного хуже прекратить все лечение, несмотря на любой связанный с этим риск, но пациенты могли бы проконсультироваться со своими врачами и начать переход на другой препарат, если они или их врачи обнаружат беспокойство.[79][80][81] В Американская Ассоциация Сердца в заявлении от июня 2010 г. говорится: «... отчеты заслуживают серьезного рассмотрения, и пациенты с диабетом в возрасте 65 лет и старше, получающие росиглитазон, должны обсудить результаты со своим лечащим врачом ...». «Для пациентов с диабетом наиболее серьезными последствиями являются сердечные заболевания и инсульт, и риск их возникновения значительно увеличивается при наличии диабета. Как и в большинстве ситуаций, пациенты не должны менять или прекращать прием лекарств, не посоветовавшись со своим врачом».[82][83]

В результате Avandia Affair FDA потребовало продемонстрировать кардиологическую безопасность новых препаратов для лечения диабета 2 типа. Этот процесс описан доктором Робертом Мисбином в статье INSULIN-History от FDA Insider, опубликованной 1 июня 2020 года на Amazon. Доктор Мисбин был первым рецензентом FDA для розиглитазона (Avandia) и предупредил о его способности повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование

Считалось, что розиглитазон может принести пользу пациентам с Болезнь Альцгеймера кто не выражает ApoE4 аллель,[84] но исследование фазы III, предназначенное для проверки этого, показало, что розиглитазон был неэффективен у всех пациентов, включая ApoE4 -отрицательные пациенты.[85]

Розиглитазон также может лечить от легкой до умеренной язвенный колит из-за его противовоспалительных свойств в качестве лиганда PPAR.[86]

Синтез

Синтез розиглитазона:[87][88] Патент США 5646169

Рекомендации

  1. ^ а б Ниссен С.Е., Вольски К. (2007). «Влияние розиглитазона на риск инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин». N. Engl. J. Med. 356 (24): 2457–71. Дои:10.1056 / NEJMoa072761. PMID  17517853. S2CID  46431986.
  2. ^ США 5002953 
  3. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, К. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 450. ISBN  9783527607495.
  4. ^ а б c d Чен X, Ян Л., Чжай С.Д. (2012). «Риск сердечно-сосудистых заболеваний и общей смертности среди пациентов с сахарным диабетом, которым назначают розиглитазон или пиоглитазон: метаанализ ретроспективных когортных исследований». Подбородок. Med. J. 125 (23): 4301–6. PMID  23217404.
  5. ^ "Glaxo отказался от исследования Avandia, бывший регулирующий орган должен дать показания". Блумберг.
  6. ^ Гардинер Харрис (19 февраля 2010 г.). «Спорный препарат от диабета вредит сердцу, - пришли к выводу США». Нью-Йорк Таймс.
  7. ^ «Самый популярный информационный бюллетень по электронной почте». USA Today. 2011-05-24.
  8. ^ "Avandia Glaxo освобождена от ограничений продаж FDA". Блумберг.
  9. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (25 ноября 2013 г.). «FDA требует снятия некоторых ограничений на лекарство от диабета Avandia».
  10. ^ а б c d «Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендует приостановить действие Avandia, Avandamet и Avaglim». Новости и события. Европейское агентство по лекарственным средствам. 2018-09-17.
  11. ^ а б c «Призыв« приостановить »прием лекарств от диабета». Новости BBC. 2010-09-23.
  12. ^ «Наркотики запрещены в Индии». Центральная организация по контролю за стандартами лекарственных средств, Dte.GHS, Министерство здравоохранения и благополучия семьи, правительство Индии. Архивировано из оригинал на 2015-02-21. Получено 2013-09-17.
  13. ^ «Препарат от диабета отменен». Stuff.co.nz. NZPA. 17 февраля 2011. Архивировано с оригинал 13 октября 2013 г.. Получено 5 ноября 2011.
  14. ^ а б Рихтер Б., Бандейра-Эхтлер Э, Бергерхофф К., Клар С., Эбрахим С.Х. (2007). «Росиглитазон при сахарном диабете 2 типа». Кокрановская база данных Syst Rev (3): CD006063. Дои:10.1002 / 14651858.CD006063.pub2. ЧВК  7389529. PMID  17636824.
  15. ^ Селвин Э., Болен С., Йе Х.С., Уайли С., Уилсон Л. М., Маринопулос С. С., Фельдман Л., Васси Дж., Уилсон Р., Басс Э. Б., Бранкати, Флорида (2008). «Сердечно-сосудистые исходы в испытаниях пероральных лекарств от диабета: систематический обзор». Arch. Междунар. Med. 168 (19): 2070–80. Дои:10.1001 / archinte.168.19.2070. ЧВК  2765722. PMID  18955635.
  16. ^ Аджан Р.А., Грант П.Дж. (2008). «Сердечно-сосудистая безопасность розиглитазона». Эксперт Opin Drug Saf. 7 (4): 367–76. Дои:10.1517/14740338.7.4.367. PMID  18613801. S2CID  73109231.
  17. ^ а б c d Слепой Е., Дундер К., де Грефф П.А., Абади Е. (2011). «Росиглитазон: перспективы европейского регулирования» (PDF). Диабетология. 54 (2): 213–8. Дои:10.1007 / s00125-010-1992-5. PMID  21153629. S2CID  33360502. Архивировано из оригинал (PDF) на 2014-03-30.
  18. ^ Маннуччи Э., Монами М., Ди Бари М., Ламанна С., Гори Ф., Дженсини Г. Ф., Маркионни Н. (2010). «Профиль сердечной безопасности розиглитазона: всесторонний метаанализ рандомизированных клинических исследований». Int. Дж. Кардиол. 143 (2): 135–40. Дои:10.1016 / j.ijcard.2009.01.064. PMID  19328563.
  19. ^ Валлах, Джошуа Д.; Ван, Кун; Чжан, Одри Д; Ченг, Дина; Гроссетта Нардини, Холли К.; Линь, Хайцюнь; Брэкен, Майкл Б.; Десаи, Маюр; Крумхольц, Харлан М; Росс, Джозеф С. (5 февраля 2020 г.). «Обновление информации о розиглитазоне и риске сердечно-сосудистых заболеваний с помощью общих данных: метаанализ индивидуального пациента и сводного уровня». BMJ. 368: l7078. Дои:10.1136 / bmj.l7078. ЧВК  7190063. PMID  32024657.
  20. ^ а б c Локи Ю.К., Квок С.С., Сингх С. (2011). «Сравнительные сердечно-сосудистые эффекты тиазолидиндионов: систематический обзор и метаанализ обсервационных исследований». BMJ. 342: d1309. Дои:10.1136 / bmj.d1309. ЧВК  3230110. PMID  21415101.
  21. ^ Ниссен, Стивен. «Росиглитазон - критический обзор. Презентация для Консультативного комитета FDA» (PDF). Получено 30 марта 2014.
  22. ^ «Обзор медицинского специалиста по заявке на новое лекарственное средство 21-071: Росиглитазон (Авандия)» (PDF). 19 апреля 1999 г.. Получено 26 мая, 2014.
  23. ^ Ниссен, Стивен (2013). «Росиглитазон: случай регуляторного высокомерия». BMJ. 347: f7428. Дои:10.1136 / bmj.f7428. PMID  24335808. S2CID  42125428.
  24. ^ «Безопасность розиглитазона малеат (Авандия)».
  25. ^ а б Сингх, S; Loke, YK; Furberg, CD (12 сентября 2007 г.). «Долгосрочный риск сердечно-сосудистых событий при применении розиглитазона: метаанализ». JAMA: журнал Американской медицинской ассоциации. 298 (10): 1189–95. Дои:10.1001 / jama.298.10.1189. PMID  17848653. S2CID  41755937.
  26. ^ Diamond GA, Bax L, Kaul S (2007). «Неопределенные эффекты розиглитазона на риск инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний». Анна. Междунар. Med. 147 (8): 578–81. Дои:10.7326/0003-4819-147-8-200710160-00182. PMID  17679700.
  27. ^ Рихтер Б., Бандейра-Эхтлер Э, Бергерхофф К., Клар С., Эбрахим С.Х. (2007). «Росиглитазон при сахарном диабете 2 типа» (PDF). Кокрановская база данных Syst Rev (3): CD006063. Дои:10.1002 / 14651858.CD006063.pub2. PMID  17636824.
  28. ^ «Документы».
  29. ^ «Отчет персонала о GlaxoSmithKline и лекарстве от диабета Avandia», Комитет по финансам, Сенат США, январь 2010 г.
  30. ^ Дэвид Грэм, «Оценка сердечно-сосудистых рисков и пользы для здоровья от розиглитазона», Управление надзора и эпидемиологии, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 30 июля 2007 г.
  31. ^ «FDA добавляет предупреждение о рисках, связанных с сердцем, в антидиабетический препарат Avandia. Агентство утверждает, что лекарство останется на рынке, а оценка безопасности продолжается»., Управление по контролю за продуктами и лекарствами, 14 ноября 2007 г.
  32. ^ Грэм Диджей, Уэллет-Хеллстрем Р., Макурди Т. Е., Али Ф., Шолли С., Уоррал С., Келман Дж. А. (2010). «Риск острого инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и смерти у пожилых пациентов Medicare, получающих розиглитазон или пиоглитазон». JAMA. 304 (4): 411–8. Дои:10.1001 / jama.2010.920. PMID  20584880.
  33. ^ Ниссен С.Е., Вольски К. (2010). «Возвращение к розиглитазону: обновленный метаанализ риска инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности». Arch. Междунар. Med. 170 (14): 1191–1201. Дои:10.1001 / archinternmed.2010.207. PMID  20656674.
  34. ^ Маннуччи Э., Монами М., Ди Бари М., Ламанна С., Гори Ф., Дженсини Г. Ф., Маркионни Н. (2010). «Профиль сердечной безопасности розиглитазона: всесторонний метаанализ рандомизированных клинических исследований». Int. Дж. Кардиол. 143 (2): 135–40. Дои:10.1016 / j.ijcard.2009.01.064. PMID  19328563.
  35. ^ а б c d е Йонас, Дэн. «Обзор класса лекарств: новые лекарства от диабета, TZD и их комбинации. Обзоры классов лекарств в окончательном исходном отчете». Орегонский университет здоровья и науки;. Получено 1 апреля 2014.CS1 maint: лишняя пунктуация (связь)
  36. ^ Хьюз С. (27 марта 2011 г.). «Еще более убедительные данные о розиглитазоне». theheart.org. Получено 6 апреля 2011.
  37. ^ а б Томас, Кэти; Шмидт, Майкл С. (2 июля 2012 г.). «Glaxo соглашается выплатить 3 миллиарда долларов в рамках урегулирования мошенничества». Нью-Йорк Таймс.
  38. ^ Graham DJ, Ouellet-Hellstrom R, MaCurdy TE и др. (Июль 2010 г.). «Риск острого инфаркта миокарда, инсульта, сердечной недостаточности и смерти у пожилых пациентов Medicare, получающих розиглитазон или пиоглитазон». JAMA. 304 (4): 411–8. Дои:10.1001 / jama.2010.920. PMID  20584880.
  39. ^ Кобиц, Александр R (февраль 2007 г.). «Наблюдение в клинических испытаниях увеличения частоты переломов у пациентов женского пола, получавших длительное лечение таблетками авандии (розиглитазона малеат) при сахарном диабете 2 типа» (PDF). (49.9 KiB ). GlaxoSmithKline. Проверено 10 апреля 2007 г.
  40. ^ Кан С.Е., Хаффнер С.М., Хайзе М.А., Герман У.Х., Холман Р.Р., Джонс Н.П., Кравиц Б.Г., Лачин Дж.М., О'Нил М.К., Зинман Б., Виберти Г. (2006). «Гликемическая стойкость монотерапии розиглитазоном, метформином или глибуридом». N. Engl. J. Med. 355 (23): 2427–43. Дои:10.1056 / NEJMoa066224. PMID  17145742. S2CID  30076668.
  41. ^ Loke, Y.K .; Singh, S .; Фурберг, К. Д. (6 января 2009 г.). «Длительное применение тиазолидиндионов и переломы при диабете 2 типа: метаанализ». Журнал Канадской медицинской ассоциации. 180 (1): 32–39. Дои:10.1503 / cmaj.080486. ЧВК  2612065. PMID  19073651.
  42. ^ Кендалл С., Вултортон Э (2006). «Росиглитазон (Авандия) и отек желтого пятна». CMAJ. 174 (5): 623. Дои:10.1503 / cmaj.060074. ЧВК  1389823. PMID  16467508.
  43. ^ Р. Базельт, Утилизация токсичных лекарств и химикатов у человека, 8-е издание, Биомедицинские публикации, Фостер-Сити, Калифорния, 2008 г., стр. 1399-1400.
  44. ^ «росиглитазон». DailyMed Национальная медицинская библиотека.
  45. ^ Ики-Ярвинен Х (2004). «Тиазолидиндионы». N. Engl. J. Med. 351 (11): 1106–18. Дои:10.1056 / NEJMra041001. PMID  15356308.
  46. ^ Моханти П., Альджада А., Ганим Х., Хофмейер Д., Трипати Д., Сайед Т., Аль-Хаддад В., Дхинда С., Дандона П. (2004). «Доказательства мощного противовоспалительного эффекта розиглитазона». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 89 (6): 2728–35. Дои:10.1210 / jc.2003-032103. PMID  15181049.
  47. ^ «FDA ужесточает предупреждения Avandia». Медицинский маркетинг и СМИ. 2007-11-14.
  48. ^ Рубин, Рита (26.07.2007). «Панели FDA для оценки сердечного риска Avandia». USA Today. Получено 2010-05-22.
  49. ^ «Прибыль Glaxo за четвертый квартал упала на 10% от продаж Avandia (Обновление 6)». Bloomberg. 2008-02-07.
  50. ^ Рании, Дэвид (23 февраля 2010 г.). «Осадки Avandia могут поразить Треугольник». Новости и обозреватель. Архивировано из оригинал на 2011-03-04. Получено 2010-03-05.
  51. ^ Рании, Дэвид (2010-03-05). «Avandia может стоить GSK миллиарды». Новости и обозреватель. Архивировано из оригинал на 2012-10-02. Получено 2010-03-05.
  52. ^ «Округ Калифорния подает в суд на Glaxo из-за лекарства от диабета». Бостон Глобус. 2010-03-01. Архивировано из оригинал 5 мая 2015 г.. Получено 2013-02-25.
  53. ^ Фили Дж., Келли Т. (11.05.2010). «Glaxo обещает заплатить около 60 миллионов долларов в рамках первого урегулирования проблемы сердечного риска Avandia». Блумберг.
  54. ^ Фили Дж., Келли Т. (13.07.2010). «Glaxo обещает заплатить 460 миллионов долларов для урегулирования исков о возмещении ущерба Avandia». Блумберг. Архивировано из оригинал на 2012-07-13.
  55. ^ Доубер, Алистер (14.07.2010). «GSK» урегулирует претензии Avandia «в первый день слушаний по вопросам безопасности». Независимый. Лондон.
  56. ^ «GSK оплачивает большую часть костюмов Avandia за 460 миллионов долларов». FiercePharma.
  57. ^ «Интерактивный: Хронология: история Avandia | Необходимо знать». PBS. 16 июля 2010 г.
  58. ^ «Судьба Авандии может быть решена сегодня».
  59. ^ «Безопасность Avandia снова под вопросом».
  60. ^ «12 членов комиссии рекомендуют отказаться от Avandia». FiercePharma.
  61. ^ "Что означает голосование Avandia?". FiercePharma.
  62. ^ Манди А. (2010-07-20). «Член комиссии, поддержавший Avandia, получает гонорары от Glaxo». Журнал "Уолл Стрит.
  63. ^ Галлахер, Джеймс (20.07.2010). «Отчет: участник дискуссии Avandia оплачен GSK».
  64. ^ Росс Дж. С., Джекявичюс С., Крумхольц Х. М., Риджуэй Дж., Монтори В. М., Александр Г. К., Зерзан Дж., Фан Дж., Шах Н. Д. (2012). «Государственные программы Medicaid не использовали предварительное разрешение для обеспечения более безопасного назначения после предупреждения о розиглитазоне». Health Aff (Миллвуд). 31 (1): 188–98. Дои:10.1377 / hlthaff.2011.1068. ЧВК  3319744. PMID  22232110.
  65. ^ О'Риордан М. «Новая этикетка с розиглитазоном включает ограничения на использование». theheart.org. Получено 1 апреля 2011.
  66. ^ «GSK пересматривает лейбл Avandia в США, чтобы включить новые ограничения на использование». GlaxoSmithKline. Архивировано из оригинал 17 февраля 2011 г.. Получено 1 апреля 2011.
  67. ^ «Лекарства от диабета, содержащие росиглитазон: сообщение о безопасности лекарств - снятие некоторых ограничений по назначению и отпуску». Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  68. ^ Херпер, Мэтью (06.06.2013). «Голосование Avandia положило конец эре скандалов, связанных с безопасностью лекарств». Forbes. Получено 31 марта 2014.
  69. ^ Дуглас, Джейсон (06.09.2010). "Медицинский журнал Великобритании ставит под сомнение лицензию Avandia". Журнал "Уолл Стрит.
  70. ^ «Британские сторожевые псы голосуют за отзыв Avandia». FiercePharma.
  71. ^ «Препарат от диабета будет отменен из-за опасений сердечного риска». New Zealand Herald. 17 февраля 2011 г.
  72. ^ Совет по контролю за лекарствами. «Изъятие препаратов, содержащих розиглитазон, с рынка СА». Департамент здравоохранения Южно-Африканской Республики. Архивировано из оригинал 5 ноября 2011 г.. Получено 25 ноября 2012.
  73. ^ «После Avandia: есть ли у FDA проблема с лекарствами?». Время. 12 августа 2010 г.
  74. ^ "Будет ли Avandia удалена с рынка?". Новости США.
  75. ^ «Эксклюзив: Сегодня Такеда запускает кампанию Actos DTC». Медицинский маркетинг и СМИ. 2010-07-15.
  76. ^ Сильверман Э (20 июля 2010 г.). "Нераскрытый конфликт на панели FDA Avandia?". Фармалот. Архивировано из оригинал на 23.07.2010.
  77. ^ «Испытания препарата Avandia прекращены в Индии». CBS Detroit. 2010-07-14.
  78. ^ "FDA приказывает Glaxo остановить судебное разбирательство по делу Avandia". foodconsumer.org. Архивировано из оригинал на 2014-11-09.
  79. ^ «Не бросайте Avandia, диабетики призывают пациентов». Рейтер. 2010-07-15.
  80. ^ Мо II, Томас Х. (15.07.2010). «Пациенты, принимающие Avandia, должны продолжать делать это, - говорят врачи». Лос-Анджелес Таймс.
  81. ^ Кац, Нил (16.07.2010). "Avandia News: что вам нужно знать". CBS Новости.
  82. ^ "Booster Shots". Лос-Анджелес Таймс. 2010-06-29.
  83. ^ «Комментарий Американской кардиологической ассоциации: Консультативный комитет рекомендует Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США оставить на рынке розиглитазон (авандия), продолжить клинические испытания безопасности и эффективности». Новости здоровья. redOrbit.
  84. ^ Risner ME, Saunders AM, Altman JF, Ormandy GC, Craft S, Foley IM, Zvartau-Hind ME, Hosford DA, Roses AD (2006). «Эффективность розиглитазона в генетически определенной популяции с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести». Фармакогеномика J. 6 (4): 246–54. Дои:10.1038 / sj.tpj.6500369. PMID  16446752.
  85. ^ Голд М., Олдертон С., Звартау-Хинд М., Эггинтон С., Сондерс А.М., Иризарри М., Крафт С., Ландрет Г., Линнамяги Ю., Савчак С. (2010). «Монотерапия розиглитазоном при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования III фазы». Демент гериатр когнитивное расстройство. 30 (2): 131–46. Дои:10.1159/000318845. ЧВК  3214882. PMID  20733306.
  86. ^ Льюис, JD (2008). «Ознаменует ли 2008 год начало новой эры клинических испытаний в гастроэнтерологии?». Гастроэнтерология. 134 (5): 1289. Дои:10.1053 / j.gastro.2008.03.030. PMID  18471502.
  87. ^ Cantello, Barrie C.C. (1994). «Синтез BRL 49653 - нового и мощного антигипергликемического средства». Биоорганический. 4 (10): 1181–1184. Дои:10.1016 / S0960-894X (01) 80325-5.
  88. ^ 2 ° Источник: Искусство синтеза наркотиков. Дуглас С. Джонсон (редактор), Джи Джек Ли (редактор), стр. 121–122.

внешняя ссылка