Тиазолидиндион - Thiazolidinedione

Функциональная группа

В тиазолидиндионы /θаɪ.əˌzoʊлɪdяпˈdаɪ.oʊп/, сокращенно TZD, также известный как глитазоны после прототип препарата сиглитазон,[1] являются классом гетероциклические соединения состоящий из пятичленного C3Кольцо NS. Этот термин обычно относится к семейству препаратов, используемых для лечения сахарный диабет 2 типа которые были введены в конце 1990-х годов.

Механизм действия

Тиазолидиндионы или TZD действуют путем активации PPAR (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), группа ядерные рецепторы, специально для PPARγ (PPAR-гамма, PPARG). Таким образом, они являются подгруппой агонистов PPARG Агонисты PPAR. Эндогенный лиганды для этих рецепторов свободны жирные кислоты (FFAs) и эйкозаноиды. При активации рецептор связывается с ДНК в комплексе с рецептор ретиноида X (RXR), другой ядерный рецептор, увеличивающий транскрипция ряда конкретных гены и уменьшение транскрипции других. Основным эффектом экспрессии и подавления конкретных генов является увеличение накопления жирных кислот в адипоцитах, тем самым уменьшая количество жирных кислот, присутствующих в кровотоке.[нужна цитата ]. В результате клетки становятся более зависимыми от окисления углеводы, более конкретно глюкоза, чтобы дать энергию для других клеточных процессов[нужна цитата ].

Трансактивация PPARγ

Зависимая от тиазолидиндионового лиганда трансактивация ответственна за большинство антидиабетических эффектов.

Активированный PPAR / RXR гетеродимер связывается с пролифератором пероксисом элементы гормонального ответа перед целевыми генами в комплексе с рядом коактиваторы Такие как коактиватор ядерного рецептора 1 и CREB-связывающий белок, это вызывает активацию генов (полный список см. PPARγ ):

TZD также увеличивают синтез определенных белков, участвующих в метаболизме жиров и глюкозы, что снижает уровни определенных типов липидов и циркулирующих свободных жирных кислот. TZD обычно снижают уровень триглицеридов и повышают холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП). Хотя повышение ХС-ЛПНП может быть больше сосредоточено на более крупных частицах ЛПНП, которые могут быть менее атерогенными, клиническое значение этого в настоящее время неизвестно. Тем не менее, росиглитазон, определенный глитазон, был запрещен к использованию медицинскими властями в Европе, так как он был связан с повышенным риском сердечного приступа и инсульта.[4]

Трансрепрессия PPARγ

Зависимая от тиазолидиндионового лиганда трансрепрессия опосредует большинство противовоспалительных эффектов.

Связывание PPARγ с коактиваторами, по-видимому, снижает уровни коактиваторов, доступных для связывания с провоспалительными факторами транскрипции, такими как NF-κB; это вызывает снижение транскрипции ряда провоспалительных генов, включая различные интерлейкины и факторы некроза опухоли.[нужна цитата ]

Члены класса

Химическая структура тиазолидиндиона и роданина

Химически члены этого класса являются производными исходного соединения тиазолидиндиона и включают:

  • Пиоглитазон (Actos), Франция и Германия приостановили его продажу после того, как исследование показало, что препарат может повысить риск рака мочевого пузыря.[5]
  • Росиглитазон (Avandia), на который были введены ограничения на продажу в США и сняты с рынка в Европе из-за некоторых исследований, предполагающих повышенный риск сердечно-сосудистых событий. После повторной оценки новых данных в 2013 году FDA сняло ограничения.
  • Лобеглитазон (Duvie), одобрен для использования в Корее

Экспериментальные, неудачные и нерыночные агенты включают:

Замена одного атома кислорода в тиазолидиндионе на атом серы дает роданин.

Использует

Единственное одобренное применение тиазолидиндионов - сахарный диабет тип 2. По данным 2014 г. Кокрановский систематический обзор четырех рандомизированные контролируемые испытания, Агонисты PPARγ могут быть эффективными для предотвращения дальнейшего удары у тех, кто уже перенес инсульт или Транзиторная ишемическая атака (TIA) и может стабилизировать атеросклеротические бляшки в сонные артерии.[6]

Исследование

Экспериментальные исследования ТЗД проводятся с 2005 г. в г. синдром поликистоза яичников (СПКЯ), неалкогольный стеатогепатит (НАШ),[7][8] псориаз,[9] аутизм,[10] синдром гиперстимуляции яичников (ингибированием VEGF в клетки гранулезы ),[11] lichen planopilaris и другие состояния.[12]

Несколько форм липодистрофия вызывают инсулинорезистентность, которая благоприятно реагирует на тиазолидиндионы. Есть некоторые признаки того, что тиазолидиндионы обеспечивают некоторую степень защиты от начальных стадий рак груди разработка.[нужна цитата ]

В 2008 году появились доказательства того, что витамин Е с тиазолидиндионами эффективен при лечении неалкогольный стеатогепатит из-за их комбинированного антиоксидантного и сенсибилизирующего действия к инсулину, что приводит к гистологическим улучшениям стеатоз строгость.[13]

Побочные эффекты и противопоказания

Отзыв троглитазон вызывает опасения по поводу других тиазолидиндионов, которые также увеличивают частоту гепатит и потенциальная печеночная недостаточность, что составляет примерно 1 случай из 20 000 при приеме троглитазона. Из-за этого FDA рекомендует двух-трехмесячные проверки ферменты печени в течение первого года терапии тиазолидиндионом, чтобы проверить это редкое, но потенциально катастрофическое осложнение. На сегодняшний день, 2008 г., более новые тиазолидиндионы, розиглитазон и пиоглитазон были свободны от этой проблемы.[нужна цитата ]

Основным побочным эффектом всех тиазолидиндионов является задержка воды, приводящая к отек, как правило, проблема менее чем у 5% людей, но большая проблема для некоторых и потенциально значительная задержка воды, приводящая к декомпенсации потенциально ранее нераспознанных сердечная недостаточность. Следовательно, тиазолидиндионы следует назначать как с осторожностью, так и с предупреждением пациентов о возможности удержания воды / увеличения веса, особенно у пациентов со сниженной функцией желудочков (NYHA сердечная недостаточность III или IV степени).[нужна цитата ]

Хотя более ранние исследования показали, что может быть повышенный риск ишемическая болезнь сердца и сердечные приступы с розиглитазоном,[14] пиоглитазон лечение, напротив, показало значительную защиту как от микрососудистых, так и от макрососудистых сердечно-сосудистых событий и бляшка прогрессия.[15][16][17] Эти исследования привели к публикации рекомендаций Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (2007–2013 гг.), Которые, благодаря широкому освещению в СМИ, привели к существенному снижению использования розиглитазона. В ноябре 2013 года FDA объявило о снятии ограничений на использование розиглитазона у пациентов с ишемической болезнью сердца.[18] Новые рекомендации в значительной степени основывались на том, что предыдущие метаанализы, ведущие к первоначальным ограничениям, не были предназначены для оценки сердечных исходов и, таким образом, не собирались единообразно и не оценивались. Напротив, одно из крупнейших испытаний (исследование RECORD), которое было специально разработано для оценки сердечных исходов, не обнаружило повышенного риска инфаркт миокарда с использованием розиглитазона, даже после независимой повторной оценки для обзора FDA.[19]

2013 год метаанализ пришел к выводу, что использование пиоглитазон связан с немного более высоким риском Рак мочевого пузыря по сравнению с населением в целом. Авторы того же анализа рекомендовали рассматривать другие средства, снижающие уровень сахара в крови, у людей с другими факторами риска рака мочевого пузыря, такими как курение сигарет, семейный анамнез или воздействие определенных форм химиотерапия.[20]

Тиазолидиндионы уменьшают минеральная плотность костей и увеличивают риск переломов у женщин, возможно, в результате смещения дифференциации стромальные клетки костного мозга далеко от остеобласт дифференциация и к адипоцит формирование.[21]

Тиазолидиндионы увеличивают экспрессию ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2). Предполагается, что это увеличивает вероятность серьезного заражения SARS-CoV-2 вирус, вызывающий COVID-19.[22]

Рекомендации

  1. ^ Хулин Б., Маккарти П.А., Гиббс Е.М. (1996). «Глитазоновое семейство противодиабетических средств». Текущий фармацевтический дизайн. 2: 85–102.
  2. ^ Ваки, H; Ямаути, Т; Кадоваки, Т. (2010). «Регулирование дифференцировки и гипертрофии адипоцитов и адипокиновой сети с помощью PPARgamma». Нихон Риншо. 68 (2): 210–6. PMID  20158086.
  3. ^ Паниграхи, Дипак; Певец, Самуэль; Шен, Люси К .; Баттерфилд, Кэтрин Э .; Freedman, Deborah A .; Чен, Эми Дж .; Моисей, Марша А .; Килрой, Сьюзен; Duensing, Стефан; Флетчер, Кристофер; Флетчер, Джонатан А .; Хлатки, Линн; Ханфельдт, Филипп; Фолкман, Иуда; Кайпайнен, Арья (2002). «Лиганды PPARγ ингибируют рост и метастазирование первичной опухоли путем ингибирования ангиогенеза». Журнал клинических исследований. 110 (7): 923–32. Дои:10.1172 / JCI15634. ЧВК  151148. PMID  12370270.
  4. ^ «Авандия приостановила действие препарата против диабета». nhs.uk. 24 сентября 2010 г.
  5. ^ http://www.huliq.com/3257/diabetes-drug-actos-sales-suspended-france-and-germany[требуется полная цитата ]
  6. ^ Лю, Цзя; Ван, Лу-Нин (октябрь 2015 г.). «Агонисты гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, для предотвращения повторного инсульта и других сосудистых событий у пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой». Кокрановская база данных систематических обзоров (10): CD010693. Дои:10.1002 / 14651858.CD010693.pub3. PMID  26511368.
  7. ^ Белфорт, Рената; Харрисон, Стивен А .; Браун, Кеннет; Дарланд, Селия; Финч, Джоан; Харди, Жан; Балас, Богдан; Гастальделли, Амалия; Тио, Фермин; Пульчини, Джозеф; Беррия, Рэйчел; Ма, Дженни З .; Двиведи, Сунил; Хавранек, Рассел; Финке, Крис; Дефронцо, Ральф; Bannayan, George A .; Шенкер, Стивен; Куси, Кеннет (2006). «Плацебо-контролируемое испытание пиоглитазона у субъектов с неалкогольным стеатогепатитом». Медицинский журнал Новой Англии. 355 (22): 2297–307. Дои:10.1056 / NEJMoa060326. PMID  17135584.
  8. ^ Номер клинического исследования NCT00227110 на «Роль пиоглитазона в лечении неалкогольного стеатогепатита (НАСГ)» на ClinicalTrials.gov
  9. ^ Krentz, A. J .; Фридманн, П. С. (2006). «Сахарный диабет 2 типа, псориаз и тиазолидиндионы». Международный журнал клинической практики. 60 (3): 362–3. Дои:10.1111 / j.1368-5031.2005.00765.x. PMID  16494655. S2CID  34287396.
  10. ^ Борис, Марвин; Кайзер, Клаудия С; Голдблатт, Аллан; Элис, Майкл В; Эдельсон, Стивен М; Адамс, Джеймс Б. Файнштейн, Дуглас L (2007). «Влияние лечения пиоглитазоном на поведенческие симптомы у аутичных детей». Журнал нейровоспаления. 4: 3. Дои:10.1186/1742-2094-4-3. ЧВК  1781426. PMID  17207275.
  11. ^ Шах, Дивья К .; Menon, K.M.J .; Cabrera, Lourdes M .; Вахратян, Анжель; Кавусси, Шахрияр К .; Лебович, Дэн И. (2010). «Тиазолидиндионы снижают продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) лютеинизированными клетками гранулезы человека in vitro». Фертильность и бесплодие. 93 (6): 2042–7. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2009.02.059. ЧВК  2847675. PMID  19342033.
  12. ^ Клинические испытания розиглитазона - из ClinicalTrials.gov, службы США. Национальные институты здоровья[требуется проверка ]
  13. ^ Читтури, Шивакумар (ноябрь 2008 г.). «Варианты лечения безалкогольной жировой болезни печени». Терапевтические достижения в гастроэнтерологии. 1 (3): 173–189. Дои:10.1177 / 1756283X08096951. ISSN  1756–283X. ЧВК  3002502. PMID  21180527.
  14. ^ "Avandia несет более серьезное предупреждение о сердечной недостаточности - Forbes.com". Архивировано из оригинал 21 октября 2007 г.. Получено 15 августа 2007.
  15. ^ Charbonnel, B .; Dormandy, J .; Erdmann, E .; Massi-Benedetti, M .; Skene, A .; Проактивное исследование, группа (2004). «Проспективное клиническое испытание пиоглитазона при макрососудистых событиях (PROactive): может ли пиоглитазон уменьшить сердечно-сосудистые события при диабете? Дизайн исследования и исходные характеристики 5238 пациентов». Уход за диабетом. 27 (7): 1647–53. Дои:10.2337 / diacare.27.7.1647. PMID  15220241.
  16. ^ Mannucci, E .; Monami, M .; Lamanna, C .; Gensini, G.F .; Маркионни, Н. (2008). «Пиоглитазон и сердечно-сосудистый риск. Комплексный метаанализ рандомизированных клинических исследований». Диабет, ожирение и метаболизм. 10 (12): 1221–38. Дои:10.1111 / j.1463-1326.2008.00892.x. PMID  18505403. S2CID  36703728.
  17. ^ Nissen, Steven E .; Николлс, Стивен Дж .; Вольски, Кэти; Несто, Ричард; Купфер, Стюарт; Перес, Альфонсо; Юре, Орасио; Де Ларошеллер, Роберт; Staniloae, Cezar S .; Мавроматис, Кретон; Пила, Жаклин; Ху, Бо; Линкофф, А. Майкл; Тузку, Э. Мурат; Periscope Investigators, для (2008). «Сравнение пиоглитазона и глимепирида в отношении прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов с диабетом 2 типа». JAMA. 299 (13): 1561–73. Дои:10.1001 / jama.299.13.1561. PMID  18378631.
  18. ^ https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm376516.htm[требуется полная цитата ]
  19. ^ Mahaffey, Kenneth W .; Хафли, Гейл; Дикерсон, Шейла; Бернс, Шана; Турт-Улиг, Сандра; Белый, Дженнифер; Ньюби, Л. Кристин; Комайда, Мишель; Макмеррей, Джон; Бигелоу, Роберт; Дом, Филип Д .; Лопес, Ренато Д. (2013). «Результаты переоценки сердечно-сосудистых исходов в исследовании RECORD». Американский журнал сердца. 166 (2): 240–249.e1. Дои:10.1016 / j.ahj.2013.05.004. PMID  23895806.
  20. ^ Фервана М., Фирвана Б., Хасан Р., Аль-Маллах М.Х., Ким С., Монтори В.М., Мурад М.Х. (сентябрь 2013 г.). «Пиоглитазон и риск рака мочевого пузыря: метаанализ контролируемых исследований». Медицина Диабета. 30 (9): 1026–32. Дои:10.1111 / dme.12144. PMID  23350856. S2CID  24856013.
  21. ^ Маннуччи Э, Дицембрини I (май – август 2015 г.). «Лекарства от диабета 2 типа: роль в регуляции метаболизма костей». Клинические случаи Miner Bone Metab. 12 (2): 130–134. Дои:10.11138 / ccmbm / 2015.12.2.130. ЧВК  4625768. PMID  26604937.
  22. ^ Фэн Л., Каракиулакис Г., Рот М. (11 марта 2020 г.). «Имеют ли пациенты с гипертонией и сахарным диабетом повышенный риск заражения COVID-19?». Ланцет респираторной медицины. 8 (4): e21. Дои:10.1016 / S2213-2600 (20) 30116-8. ЧВК  7118626. PMID  32171062.