Аналог инсулина - Insulin analog

An аналог инсулина это измененная форма инсулин, отличающийся от любого встречающегося в природе, но все же доступный для человеческого организма для выполнения того же действия, что и человеческий инсулин, с точки зрения контроль уровня глюкозы в крови при диабете. Через генная инженерия лежащих в основе ДНК, то аминокислотная последовательность инсулина можно изменить, чтобы изменить его ADME (абсорбция, распределение, метаболизм и выведение) характеристики. Официально Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) называет их "лиганды рецепторов инсулина", хотя их чаще называют аналогами инсулина.

Эти модификации были использованы для создания двух типов аналогов инсулина: тех, которые легче всасываются из места инъекции и, следовательно, действуют быстрее, чем вводимый естественный инсулин. подкожно предназначен для болюсного введения инсулина, необходимого во время еды (прандиальный инсулин); и те, которые высвобождаются медленно в течение периода от 8 до 24 часов и предназначены для обеспечения базального уровня инсулина в течение дня и особенно в ночное время (базальный инсулин). Первый аналог инсулина (рДНК инсулина Lispro) был одобрен для терапии человека в 1996 г. и был произведен компанией Эли Лилли и компания.

В нескольких метаисследованиях ставились под сомнение преимущества аналогов инсулина перед синтетическим человеческим инсулином при лечении диабета.

Быстродействующий

Lispro

Основная статья: Инсулин лиспро

Эли Лилли и компания разработали и выпустили на рынок первый аналог инсулина быстрого действия (рДНК лизпро инсулина) Humalog. Он был разработан через рекомбинантная ДНК технологии так что предпоследний лизин и пролин остатки на С-конце B-цепи были обращены. Эта модификация не изменяет связывание рецептора инсулина, но блокирует образование инсулина. димеры и гексамеры. Это позволило увеличить количество активного мономерного инсулина для постпрандиальный (после еды) уколы.[1]

Как часть

Основная статья: Инсулин аспарт

Ново Нордиск создали «аспарт» и продавали его как NovoLog / NovoRapid (UK-CAN) как аналог инсулина быстрого действия. Он был создан через рекомбинантная ДНК технологии, чтобы аминокислота B28, которая обычно пролин, заменяется на аспарагиновая кислота остаток. Последовательность была вставлена ​​в дрожжи геном, и дрожжи экспрессировали аналог инсулина, который затем был получен из биореактор. Этот аналог также предотвращает образование гексамеров для создания инсулина более быстрого действия. Он одобрен для использования в насосах CSII и устройствах доставки Flexpen, Novopen для подкожных инъекций.[2]

Глулизин

Основная статья: Инсулин глулизин

Глулизин - аналог инсулина быстрого действия от Санофи-Авентис, одобрено для использования с обычным шприцем, в инсулиновая помпа. Возможна также доставка стандартным шприцом. Он продается под названием Apidra. На этикетке, одобренной FDA, указано, что он отличается от обычного человеческого инсулина своим быстрое начало и более короткая продолжительность действия.[3]

Долго действующий

Детемир инсулин

Основная статья: Инсулин детемир

Ново Нордиск создали инсулин детемир и продают его под торговым названием Levemir как аналог инсулина длительного действия для поддержания базального уровня инсулина.[1][4] Базальный уровень инсулина может поддерживаться до 20 часов, но время зависит от размера вводимой дозы. Этот инсулин имеет высокое сродство к сывороточному альбумину, что увеличивает продолжительность его действия.

Инсулин Degludec

Основная статья: Инсулин деглудек

Это аналог инсулина сверхдлительного действия, разработанный Ново Нордиск, которая продает его под торговой маркой Tresiba. Его вводят один раз в день, и его продолжительность действия составляет до 40 часов (по сравнению с 18-26 часами, обеспечиваемыми другими продаваемыми инсулинами длительного действия, такими как инсулин гларгин и инсулин детемир).[5][6]

Инсулин гларгин

Основная статья: Инсулин гларгин

Санофи-Авентис разработала гларгин как аналог инсулина длительного действия и продает его под торговым названием Lantus. Он был создан путем модификации трех аминокислот. Два положительно заряженных аргинин молекулы были добавлены к C-концу B-цепи, и они сдвинули изоэлектрическую точку с 5,4 до 6,7, что сделало гларгин более растворимым в слегка кислой среде. pH и менее растворим при физиологическом pH. Замена кислоточувствительного аспарагин в позиции 21 в А-цепи глицин Это необходимо для предотвращения дезаминирования и димеризации остатка аргинина. Эти три структурных изменения и рецептура с цинком приводят к более длительному действию по сравнению с биосинтетическим человеческим инсулином. Когда вводится раствор с pH 4,0, большая часть материала выпадает в осадок и не является биодоступной. Небольшое количество сразу доступно для использования, а остальное поглощается подкожной клетчаткой. При использовании гларгина небольшие количества выпавшего в осадок материала будут переходить в раствор в кровотоке, и базальный уровень инсулина будет поддерживаться до 24 часов. Начало действия подкожного инсулина гларгина несколько медленнее, чем у человеческого инсулина НПХ. Это ясное решение, поскольку в формуле нет цинка.[7]

Сравнение с другими инсулинами

НПХ

Основная статья: Инсулин НПХ

Инсулин НПХ (нейтральный протамин Хагедорна) - это инсулин промежуточного действия с отсроченным всасыванием после подкожной инъекции, используемый для поддержки базального инсулина при диабете 1 и 2 типа. Инсулины НПХ представляют собой суспензии, которые необходимо встряхивать для восстановления перед инъекцией. Многие люди сообщали о проблемах при переходе на инсулины средней продолжительности действия в 1980-х годах, используя препараты НПХ свинья /бык инсулины. Впоследствии были разработаны и внедрены в клиническую практику аналоги базального инсулина для достижения более предсказуемых профилей абсорбции и клинической эффективности.[8][9][10]

Инсулин животного происхождения

Ленточная диаграмма из свинья гексамер инсулина. Инсулин свиньи отличается от инсулина человека только одной аминокислотой.

Аминокислотная последовательность инсулинов животных у различных млекопитающих может быть подобна человеческому инсулину (инсулин человеческое INN), однако существует значительная жизнеспособность у позвоночных.[11] Свиной инсулин имеет только одну аминокислотную вариацию от человеческого, и бык инсулин различается тремя аминокислотами. Оба действуют на человека рецептор примерно с такой же силой. Бычий инсулин и свиной инсулин можно рассматривать как первые клинически используемые аналоги инсулина (встречающиеся в природе, полученные экстракцией из поджелудочной железы животных) в то время, когда биосинтетический человеческий инсулин (инсулин человеческая рДНК) был недоступен. Имеются обширные обзоры взаимоотношений между структурами встречающихся в природе инсулинов (филогенные отношения у животных) и структурных модификаций.[12] До появления биосинтетического человеческого инсулина в Японии широко использовался инсулин, полученный из акул. Инсулин некоторых видов рыб также может быть эффективен для человека. Инсулины нечеловеческого происхождения вызвали аллергический реакции у некоторых пациентов, связанные со степенью очистки, образование ненейтрализующих антител редко наблюдается с рекомбинантным человеческим инсулином (инсулин человеческая рДНК), но у некоторых пациентов может возникнуть аллергия. Это может быть усилено консервантами, используемыми в препаратах инсулина, или возникать как реакция на консервант. Биосинтетический инсулин (инсулин человека рДНК) в значительной степени заменил животный инсулин.

Модификации

До биосинтеза человека рекомбинантный Были доступны аналоги, свиной инсулин химически превратился в человеческий инсулин. Химические модификации боковых цепей аминокислот на N-конец и / или C-конец были сделаны для того, чтобы изменить ADME характеристики аналога. Полусинтетические инсулины в течение некоторого времени использовались в клинической практике на основе химической модификации инсулинов животных, например Ново Нордиск ферментативно преобразовал свиной инсулин в полусинтетический «человеческий» инсулин путем удаления единственной аминокислоты, которая отличается от человеческой разновидности, и химического добавления человеческой аминокислоты.

Нормальный немодифицированный инсулин растворим при физиологическом pH. Созданы аналоги со смещенным изоэлектрическая точка так что они существуют в равновесии растворимости, при котором большая часть выпадает в осадок, но медленно растворяется в кровотоке и в конечном итоге выводится почками. Эти аналоги инсулина используются для замены базального уровня инсулина и могут быть эффективны в течение периода до 24 часов. Однако некоторые аналоги инсулина, такие как инсулин детемир, связываются с альбумином, а не с жиром, как более ранние разновидности инсулина, и результаты длительного применения (например, более 10 лет) в настоящее время недоступны, но требуются для оценки клинической пользы.

Немодифицированные инсулины человека и свиньи имеют тенденцию сложный с цинк в крови, образуя гексамеры. Инсулин в форме гексамера не связывается со своими рецепторами, поэтому гексамер должен медленно уравновешиваться обратно в свои мономеры, чтобы быть биологически полезным. Гексамерный инсулин, вводимый подкожно, не всегда доступен для организма, когда инсулин необходим в больших дозах, например, после еды (хотя это больше зависит от подкожно вводимого инсулина, поскольку введенный внутривенно инсулин быстро распределяется по рецепторам клеток и, следовательно, , позволяет избежать этой проблемы). Комбинации цинка с инсулином используются для медленного высвобождения базального инсулина. В течение дня требуется поддержка базального инсулина, что составляет около 50% суточной потребности в инсулине.[13] количество инсулина, необходимое во время еды, составляет оставшиеся 50%. Негексамерные инсулины (мономерные инсулины) были разработаны, чтобы иметь более быстрое действие и заменить инъекции нормального немодифицированного инсулина перед едой. Существуют филогенетические примеры таких мономерных инсулинов у животных.[14]

Канцерогенность

Все аналоги инсулина должны быть проверены на канцерогенность, поскольку инсулин взаимодействует с IGF пути, которые могут вызвать аномальный рост клеток и туморогенез. Модификации инсулина всегда несут в себе риск непреднамеренного усиления передачи сигналов IGF в дополнение к желаемым фармакологическим свойствам.[15] Высказывались опасения по поводу митогенной активности и возможности канцерогенности гларгина.[16] Для решения этих проблем было проведено несколько эпидемиологических исследований. Опубликованы недавние результаты 6,5-летнего исследования происхождения гларгина.[17][18]

Критика

А метаанализ в 2007 году из многочисленных рандомизированные контролируемые испытания международным Кокрановское сотрудничество обнаружил «лишь незначительную клиническую пользу лечения аналогами инсулина пролонгированного действия (включая два исследования инсулина детемир) для пациентов с сахарным диабетом 2 типа»[19] в то время как другие исследовали ту же проблему при диабете 1 типа. Последующие мета-анализы, проведенные в ряде стран и континентов, подтвердили выводы Кокрейн.

В 2007 году Немецкий институт качества и экономической эффективности в секторе здравоохранения (IQWiG) пришел к аналогичному выводу, основанному на отсутствии убедительных двойных слепых сравнительных исследований. В своем отчет, IQWiG пришел к выводу, что в настоящее время «нет доказательств» превосходства аналогов инсулина быстрого действия над синтетическими человеческими инсулинами при лечении взрослых пациентов с диабетом 1 типа. Многие исследования, рассмотренные IQWiG, были либо слишком малы, чтобы их можно было считать статистически надежными, и, что, возможно, наиболее важно, ни одно из исследований, включенных в их обширный обзор, не было слепым методом, являющимся золотым стандартом для проведения клинических исследований. Однако в техническом задании IQWiG явно игнорируются любые вопросы, которые нельзя проверить в двойных слепых исследованиях, например, сравнение радикально различных режимов лечения. Некоторые врачи в Германии относятся к IQWiG скептически, рассматривая его просто как механизм сокращения затрат. Но отсутствие слепоты исследования увеличивает риск систематической ошибки в этих исследованиях. Причина, по которой это важно, заключается в том, что пациенты, если они знают, что используют другой тип инсулина, могут вести себя по-другому (например, чаще проверять уровень глюкозы в крови), что приводит к смещению результатов исследования, что приводит к искажению результатов. неприменимо для людей с диабетом в целом. Многочисленные исследования пришли к выводу, что любое увеличение уровня глюкозы в крови, вероятно, приведет к улучшению гликемического контроля, что вызывает вопросы относительно того, были ли какие-либо улучшения, наблюдаемые в клинических испытаниях аналогов инсулина, результатом более частого тестирования или из-за препарата. проходит испытания.

В 2008 г. Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH) обнаружил при сравнении эффектов аналогов инсулина и биосинтетического человеческого инсулина, что аналоги инсулина не показали каких-либо клинически значимых различий как в отношении гликемического контроля, так и профиля побочных реакций.[20]

График

  • 1922 Бантинг и лучшее применение экстракта бычьего инсулина на людях.
  • 1923 Эли Лилли и компания (Lilly) производит в промышленных масштабах бычий инсулин.
  • 1923 г. Хагедорн основал лабораторию Nordisk Insulinlaboratorium в Дании. Ново Нордиск
  • 1926 Нордиск получает датский устав на производство инсулина в качестве некоммерческой
  • 1936 Канадцы Д. Скотт и А. Fisher разрабатывает смесь цинк-инсулина и лицензирует Novo
  • 1936 Хагедорн обнаруживает, что добавление протамина к инсулину продлевает действие инсулина.
  • 1946 Нордиск создает изофановый свиной инсулин, также известный как нейтральный протамин Хагедорна или Инсулин НПХ
  • 1946 Нордиск кристаллизует смесь протамина и инсулина.
  • 1950 Nordisk выводит на рынок инсулин НПХ
  • 1953 Ново создает инсулин Lente из свиней и крупного рогатого скота, добавляя цинк для более длительного действия инсулина.
  • 1978 Genentech развивать биосинтез рекомбинантного человеческого инсулина в кишечная палочка бактерии с использованием технологии рекомбинантной ДНК
  • 1981 Novo Nordisk химически и ферментативно превращает свиной инсулин в «человеческий» инсулин (Actrapid HM)
  • 1982 Genentech Синтетический «человеческий» инсулин одобрен в партнерстве с Eli Lilly and Company, которая распространяла этот продукт через США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) процесс утверждения
  • 1983 Lilly производит биосинтетический рекомбинантный «рДНК инсулин человека INN» (хумулин).
  • 1985 Аксель Ульрих последовательности рецептора человеческого инсулина
  • 1988 Ново Нордиск производит синтетический рекомбинантный инсулин («человеческое МНН инсулина»).
  • 1996 Лилли Хумалог «INN инсулина лиспро» одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
  • 2003 Авентис Аналог инсулина Лантус «гларгин» одобрен в США [21]
  • 2004 Санофи Авентис Аналог инсулина «глулизин» апидра одобрен в США.
  • 2006 г. В США одобрен аналог инсулина детемир МНН Левемир Ново Нордиск.
  • 2013 г. Аналог инсулина деглудек INN Tresiba компании Novo Nordisk одобрен в Европе (EMA с дополнительным мониторингом)

Рекомендации

  1. ^ а б Уолтон, Билл; Джонстон, Элизабет; Благородный, Сара Л. (1998-01-15). "Инсулин Lispro: аналог инсулина быстрого действия". Американский семейный врач. 57 (2): 279–86, 289–92. PMID  9456992. Получено 2007-06-08.
  2. ^ «Инъекция аспарт-инсулина (происхождения рДНК)». Архивировано из оригинал на 2007-06-10. Получено 2007-06-08.
  3. ^ «Инъекция апидра инсулина глулизина (происхождения рДНК)». Получено 2007-06-08.
  4. ^ «Левемир инсулин детемир (происхождения рДНК) для инъекций». Получено 2007-06-08.
  5. ^ Klein et al. «Связанные с альбумином базальные аналоги инсулина (инсулин детемир и NN344): сопоставимые профили времени-действия, но меньшая вариабельность. Diabetes Obes Metab 2007 May; 9 (3): 290-9
  6. ^ Haahr H et Heise T: «Обзор фармакологических свойств инсулина Degludec и их клинической значимости» Clin Pharmacokinet (2014) 53: 787-800
  7. ^ «Лантус инсулин гларгин (происхождения рДНК) для инъекций». Получено 2007-06-08.
  8. ^ Оуэнс Д.Р., Болли ГБ. 2008 За пределами эры инсулина НПХ - аналоги инсулина пролонгированного действия: химия, сравнительная фармакология и клиническое применение. Диабет Technol Ther. Октябрь; 10 (5): 333-49.
  9. ^ Jonassen I, Havelund S, Hoeg-Jensen T, Steensgaard DB, Wahlund PO, Ribel U. 2012 Разработка нового механизма пролонгирования действия инсулина деглудек, базального инсулина сверхдлительного действия. Pharm Res. 2012 августа; 29 (8): 2104-14.
  10. ^ Зинман Б. 2013 Новые аналоги инсулина: достижения в замещении базального инсулина. Диабет Ожирение. Метаб. 2013 Март; 15 Дополнение 1: 6-10
  11. ^ Conlon JM. 2001 Эволюция молекулы инсулина: понимание структуры-активности и филогенетических отношений Пептиды. 2001 июл; 22 (7): 1183-93
  12. ^ Mayer JP, Zhang F, DiMarchi RD. 2007 Структура и функции инсулина. Биополимеры. 2007; 88 (5): 687-713.
  13. ^ Оуэнс ДР. 2011 Препараты инсулина пролонгированного действия. Диабет Technol Ther. 2011 июн; 13 Приложение 1: S5-14.
  14. ^ Хорук Р., Бланделл Т.Л., Лазарус Н.Р., Невилл Р.В., Стоун Д., Уоллмер А. 1980 Мономерный инсулин дикобраза (Hystrix cristata), гистрикоморфа Старого Света. Природа 21 августа; 286 (5775): 822-4.
  15. ^ Теннагельс Н., Вернер У. 2013 Метаболические и митогенные свойства аналогов базального инсулина. Arch Physiol Biochem. 2013 Февраль; 119 (1): 1-14.
  16. ^ Varewijck AJ, Yki-Järvinen H, Schmidt R, Tennagels N, Janssen JA. 2013 Концентрации инсулина гларгина и его метаболитов во время длительной инсулинотерапии у пациентов с диабетом 2 типа и сравнение эффектов инсулина гларгина, его метаболитов, IGF-I и человеческого инсулина на передачу сигналов инсулина и igf-I рецепторов. Сахарный диабет. 2013 июл; 62 (7): 2539-44.
  17. ^ Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Díaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S. 2012 Базальный инсулин и сердечно-сосудистые и другие исходы при дисгликемии. N Engl J Med. 2012 г. 26 июля; 367 (4): 319-28.
  18. ^ Hanefeld M, Bramlage P. 2013 Использование инсулина на ранних стадиях сахарного диабета 2 типа: исследование ORIGIN. Curr Diab Rep.2013 июнь; 13 (3): 342-9.
  19. ^ Хорват К., Джайтлер К., Бергхольд А., Эбрахим Ш., Гратцер Т., Планк Дж., Кайзер Т., Пибер Т., Зибенхофер А. (2007). Хорват К. (ред.). «Аналоги инсулина пролонгированного действия по сравнению с инсулином NPH (человеческий изофановый инсулин) при сахарном диабете 2 типа». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD005613. Дои:10.1002 / 14651858.CD005613.pub3. PMID  17443605.
  20. ^ Банерджи С., Тран К., Ли Х, Кимон К., Данеман Д., Симпсон С., Кэмпбелл К. (март 2007 г.). Аналоги инсулина короткого действия при сахарном диабете: метаанализ клинических исходов и оценка экономической эффективности (Отчет). Канадское агентство по лекарствам и технологиям в области здравоохранения (CADTH). Технологический отчет no 87. Получено 10 сентября 2020.
  21. ^ Контроль уровня глюкозы - Lantus получил одобрение FDA для гибкого применения

внешняя ссылка