Флекаинид - Flecainide

Флекаинид
Скелетная формула флекаинида
Шаровидная модель молекулы флекаинида
Клинические данные
Произношение/жлɛˈkeɪпаɪd/ флек-AY-nyde
Торговые наименованияТамбокор, другие
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa608040
Беременность
категория
  • C
Класс препаратаIc антиаритмический[1]
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность95%
Связывание с белками40%
МетаболизмCYP2D6 (ограничено)
Устранение период полураспада20 часов (диапазон 12–27 часов)
ЭкскрецияПочка
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.211.334 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC17ЧАС20F6N2О3
Молярная масса414.348 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемическая смесь
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Флекаинид это лекарство, используемое для профилактики и лечения аномально высокая частота сердечных сокращений.[1] Это включает в себя желудочковый и суправентрикулярная тахикардия.[1] Его использование рекомендуется только тем, у кого есть опасные аритмии или когда серьезные симптомы не могут быть купированы другими методами лечения.[1] Его использование не снижает риск смерти человека.[1] Его принимают внутрь или инъекция в вену.[1][2]

Общие побочные эффекты включают головокружение, проблемы со зрением, одышку, боль в груди и усталость.[1] Серьезные побочные эффекты могут включать: остановка сердца, аритмии, и сердечная недостаточность.[1] Может использоваться в беременность, но не был хорошо изучен в этой популяции.[2][3] Не рекомендуется использовать людям с структурная болезнь сердца или же ишемическая болезнь сердца.[1] Флекаинид относится к классу Ic. антиаритмический агент.[1] Он работает за счет уменьшения ввода натрий в клетках сердца, вызывая продление потенциал сердечного действия.[1]

Флекаинид был одобрен для медицинского применения в США в 1985 году.[1] Он доступен как дженерик.[2] В 2017 году это было 289-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах с более чем одним миллионом рецептов.[4][5]

Медицинское использование

Флекаинид используется при лечении многих типов суправентрикулярная тахикардия, включая AV-узловая возвратная тахикардия (AVNRT) и Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW).

Он также имеет ограниченное применение при лечении некоторых форм вентрикулярная тахикардия (VT). В частности, флекаинид был полезен при лечении желудочковой тахикардии, не связанной с острым ишемическим событием. Он используется при лечении тахикардии оттока правого желудочка (RVOT).[6] и при подавлении аритмий в аритмогенная дисплазия правого желудочка (АРВД).[7] Исследования (особенно Испытание подавления сердечной аритмии ) показали повышенную смертность при применении флекаинида для подавления желудочкового экстрасистолия на фоне острого инфаркта миокарда.[8][9]

У лиц, подозреваемых в наличии Синдром Бругада, введение флекаинида может помочь выявить ЭКГ находки, характерные для болезненного процесса. Это может помочь в диагностике заболевания в сомнительных случаях.[10]

Флекаинид применяется для лечения аритмий у детей.

В долгосрочной перспективе флекаинид кажется безопасным для людей со здоровым сердцем без признаков заболевания. гипертрофия левого желудочка, ишемическая болезнь сердца, или же сердечная недостаточность.[11]

Побочные эффекты

Результаты медицинского исследования, известного как Испытание подавления сердечной аритмии (CAST) продемонстрировали, что пациенты со структурным заболеванием сердца (например, перенесенный инфаркт миокарда (инфаркт) или дисфункция левого желудочка), а также пациенты с желудочковой аритмией не должны принимать этот препарат. Результаты были настолько значительными, что испытание было прекращено досрочно, а предварительные результаты были опубликованы.[12]

В определенных клинических сценариях может потребоваться корректировка дозы. Как и все остальные антиаритмические средства, есть риск проаритмия связано с использованием флекаинида. Этот риск, вероятно, увеличивается при одновременном применении флекаинида с другими антиаритмическими средствами класса Ic, такими как Encainide. Риск проаритмии также может быть увеличен: гипокалиемия.[13] Риск проаритмии не обязательно связан с продолжительностью приема флекаинида, и сообщалось о случаях поздней проаритмии.[14] Поскольку печень и почки играют важную роль в выведении флекаинида, может потребоваться корректировка дозировки флекаинида у лиц, у которых развивается либо печеночная недостаточность, либо почечная недостаточность.

Из-за отрицательного инотропного действия флекаинида его следует применять с осторожностью у людей с депрессивным состоянием. фракция выброса, и может ухудшиться хроническая сердечная недостаточность у этих людей. Его следует избегать людям с ишемической болезнью сердца и пожилым людям.[15]

Как и все I класса антиаритмические средства, Флекаинид увеличивает пороги захвата из кардиостимуляторы.[16]

Сердце

Из-за узкого терапевтического индекса флекаинида врачи должны проявлять осторожность в отношении признаков токсичности до того, как возникнут опасные для жизни аритмии, такие как torsades de pointes. Хотя токсические эффекты флекаинида тесно связаны с уровнями препарата в плазме,[17] невозможно регулярно проверять концентрацию в плазме у человека.

Признаки токсичности флекаинидов включают заметное удлинение интервала PR и увеличение продолжительности QRS на поверхностной ЭКГ. Могут быть признаки и симптомы, относящиеся к явному сердечная недостаточность вторичный к внезапному снижению сократимости миокарда.

Уход

Лечение сердечной токсичности флекаинида включает увеличение выведения флекаинида, блокирование его воздействия на сердце и (редко) оказание поддержки сердечно-сосудистой системе, чтобы избежать надвигающейся смертельной аритмии. Успешные методы включают введение бета-симпатомиметического агента,[17] и введение натриевой нагрузки[17](часто в виде гипертонический бикарбонат натрия ). Размещение человека на сердечно-легочный обход поддержка может быть необходима для того, чтобы временно устранить потребность в бьющемся сердце и увеличить приток крови к печени.[18][19]

Легкие

Флекаинид имеет очень высокое сродство к легочной ткани. [20] и связан с лекарственными средствами интерстициальное заболевание легких.[21][22][23][24][25]

Взаимодействия

Флекаинид имеет высокий биодоступность после перорального приема,[26] Это означает, что большая часть проглоченного лекарства попадет в системный кровоток. Пиковые концентрации в сыворотке можно увидеть через 1-6 часов после приема пероральной дозы. Пока плазма период полураспада составляет около 20 часов, он довольно вариабелен и может составлять от 12 до 27 часов.[27] Во время пероральной нагрузки флекаинидом установившееся равновесие обычно достигается через 3-5 дней.

Большая часть флекаинида выводится почки, остальная часть метаболизируется изофермент цитохрома P450 2D6 в печени.[28] Следовательно, изменения функции почек или pH мочи в значительной степени повлияют на выведение флекаинида, так как больше выводится почками, чем печеночным путем.

Из-за двойного выведения флекаинида и его тенденции к снижению сократимость миокарда,[15] флекаинид взаимодействует с многочисленными фармацевтическими препаратами и может усиливать действие других депрессантов миокарда и агентов, блокирующих атриовентрикулярные узлы. Кроме того, флекаинид может снижать метаболизм или выведение многих (но не всех) агентов, которые используют цитохром P450 ферментная система.

Полный список лекарственных взаимодействий с флекаинидом можно получить у производителя. Некоторые важные лекарственные взаимодействия с флекаинидом включают:[нужна цитата ]

Передозировка

Отравление флекаинидом встречается редко, но серьезно из-за кардиогенного шока, который он вызывает. Его диагностика может быть затруднена из-за отсутствия анамнестических элементов. Клинические и параклинические признаки неспецифичны. Лечение в первую очередь симптоматическое, что дает хорошие результаты благодаря гипертоническому раствору солей натрия. Донорство органов возможно в случае умершего головного мозга пациентов, перенесших отравление флекаинидом.[29]

Механизм действия

Флекаинид работает, блокируя Nav1.5 натриевой канал в сердце, замедляя движение вверх потенциал сердечного действия.[30] Тем самым замедляется проведение электрического импульса в сердце, то есть «снижается возбудимость». Наибольшее влияние оказывает на Система Гиса-Пуркинье и желудочковый миокард. Воздействие флекаинида на миокард желудочков вызывает снижение сократительной способности мышцы, что приводит к снижению фракции выброса.

Влияние флекаинида на натриевые каналы сердца увеличивается по мере увеличения частоты сердечных сокращений; Это известно как зависимость от употребления, и именно поэтому этот флекаинид полезен для нарушения тахиаритмия.[31]

Флекаинид также подавляет рецептор рианодина 2 (RyR2),[32] главный регулятор саркоплазматический высвобождение накопленных ионов кальция. Это может уменьшить искры кальция и, следовательно, аритмогенные волны кальция в сердце.[33] Хотя было показано, что терапия флекаинидом подавляет желудочковые аритмии у пациентов с катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (CPVT) и модели этого заболевания на мышах, относительный вклад ингибирования натриевых каналов и RyR2 в этот эффект на CPVT неясен.[34]

Фирменные наименования

Флекаинид продается под торговым наименованием Тамбокор (производитель 3М фармацевтика ). Флекаинид вышел-патент на февраль 10, 2004. Помимо того, что он продается как Tambocor, он также доступен в виде дженерика и под торговыми названиями Almarytm, Apocard, Ecrinal и Flécaine.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л "Монография флекаинида ацетата для профессионалов". Drugs.com. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. Получено 7 апреля 2019.
  2. ^ а б c Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 103. ISBN  9780857113382.
  3. ^ «Применение флекаинида (тамбокора) во время беременности». Drugs.com. Получено 7 апреля 2019.
  4. ^ «ТОП-300 2020». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  5. ^ «Флекаинида ацетат - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  6. ^ Джилл Дж, Мехта Д., Опека Д., Камм А. (1992). «Эффективность флекаинида, соталола и верапамила в лечении тахикардии правого желудочка у пациентов без явных сердечных аномалий». Br Heart J. 68 (4): 392–97. Дои:10.1136 / час.68.10.392. ЧВК  1025139. PMID  1449923.
  7. ^ Сакурада Х, Хиёси Й, Тедзима Т, Янасэ О, Токуясу Й, Ватанабэ К., Мотомия Т, Сугиура М, Хираока М (1990). «[Эффекты перорального лечения флекаинидом рефрактерных тахиаритмий]». Кокю в Джункан. 38 (5): 471–76. PMID  2115193.
  8. ^ Эхт Д., Либсон П., Митчелл Л., Петерс Р., Обиас-Манно Д., Баркер А., Аренсберг Д., Бейкер А., Фридман Л., Грин Х (1991). «Смертность и заболеваемость у пациентов, получающих энкаинид, флекаинид или плацебо. Испытание подавления сердечной аритмии». N Engl J Med. 324 (12): 781–88. Дои:10.1056 / NEJM199103213241201. PMID  1900101.
  9. ^ Гринберг Х., Дуайер Э., Хохман Дж., Стейнберг Дж., Эхт Д., Петерс Р. (1995). «Взаимодействие ишемии и лечения энкаинида / флекаинида: предлагаемый механизм увеличения смертности в CAST I». Br Heart J. 74 (6): 631–35. Дои:10.1136 / час.74.6.631. ЧВК  484119. PMID  8541168.
  10. ^ Гаспарини М., Приори С., Мантика М., Наполитано С., Галимберти П., Чериотти С., Симонини С. (2003). «Флекаинидный тест при синдроме Бругада: воспроизводимый, но рискованный инструмент». Стимуляция Clin Electrophysiol. 26 (1 Pt 2): 338–41. Дои:10.1046 / j.1460-9592.2003.00045.x. PMID  12687841.
  11. ^ Алиот Э., Капуччи А., Крайнс Х.Дж., Гетт А., Тамарго Дж. (2011). «Двадцать пять лет в разработке: флекаинид безопасен и эффективен для лечения фибрилляции предсердий». Eurospace. 13 (2): 161–73. Дои:10.1093 / europace / euq382. ЧВК  3024037. PMID  21138930.
  12. ^ Исследователи исследования подавления сердечной аритмии (CAST) (1989). «Предварительный отчет: влияние энкаинида и флекаинида на смертность в рандомизированном исследовании подавления аритмии после инфаркта миокарда». N Engl J Med. 321 (6): 406–12. Дои:10.1056 / NEJM198908103210629. PMID  2473403.
  13. ^ Оки Р., Такахаши М., Мидзуно О, Фудзикава Х., Мицухаши Т., Кацуки Т., Икеда У, Шимада К. (2001). «Torsades de pointes желудочковая тахикардия, вызванная мозапридом и флекаинидом при гипокалиемии». Стимуляция Clin Electrophysiol. 24 (1): 119–21. Дои:10.1046 / j.1460-9592.2001.00119.x. PMID  11227957.
  14. ^ Морганрот Дж (1992). «Ранняя и поздняя проаритмия от антиаритмической лекарственной терапии». Кардиоваск наркотики. 6 (1): 11–14. Дои:10.1007 / BF00050910. PMID  1533532. S2CID  22653784.
  15. ^ а б Сантинелли В, Арнезе М, Оппо I, Матарацци С, Майоне С, Пальма М, Джунта А (1993). «Влияние флекаинида и пропафенона на систолическую производительность у субъектов с нормальной функцией сердца». Грудь. 103 (4): 1068–73. Дои:10.1378 / сундук.103.4.1068. PMID  8131440.
  16. ^ Форниелес-Перес Х, Монтойя-Гарсия М, Левин П., Санс О (2002). «Документация о резком повышении порогов желудочкового захвата, связанного с флекаинида ацетатом». Стимуляция Clin Electrophysiol. 25 (5): 871–72. Дои:10.1046 / j.1460-9592.2002.00871.x. PMID  12049386.
  17. ^ а б c Винкельманн Б, Лейнбергер Х (1987). «Опасная для жизни токсичность флекаинида. Фармакодинамический подход». Анналы внутренней медицины. 106 (6): 807–14. Дои:10.7326/0003-4819-106-6-807. PMID  3107447.
  18. ^ Коркерон М., ван Херден П., Ньюман С., Дуси Л. (1999). «Экстракорпоральная поддержка кровообращения при почти смертельной передозировке флекаинида». Анаэст Интенсивная терапия. 27 (4): 405–08. Дои:10.1177 / 0310057x9902700413. PMID  10470398.
  19. ^ Ясуи Р., Culclasure T, Кауфман Д., Фрид К. (1997). «Передозировка флекаинида: сердечно-легочная поддержка лечению?». Анналы неотложной медицины. 29 (5): 680–82. Дои:10.1016 / S0196-0644 (97) 70257-9. PMID  9140253.
  20. ^ Латини Р., Кавалли А., Маггиони А. П., Вольпи А. (декабрь 1987 г.). «Распределение флекаинида в тканях человека». Британский журнал клинической фармакологии. 24 (6): 820–22. Дои:10.1111 / j.1365-2125.1987.tb03252.x. ЧВК  1386410. PMID  3125854.
  21. ^ Озкан М., Двейк Р.А., Ахмад М. (сентябрь 2001 г.). «Заболевание легких, вызванное лекарственными средствами». Клив Клин Дж Мед. 68 (9): 782–85, 789–95. Дои:10.3949 / ccjm.68.9.782. PMID  11563482.
  22. ^ Камю П., Фантон А., Бонниауд П., Камю С. и др. (2004). «Интерстициальное заболевание легких, вызванное лекарствами и радиацией». Дыхание. 71 (4): 301–26. Дои:10.1159/000079633. PMID  15316202. S2CID  16315007.
  23. ^ Pesenti S, Lauque D, Daste G, Boulay V и др. (2002). «Диффузное инфильтративное заболевание легких, связанное с флекаинидом». Дыхание. 69 (2): 182–85. Дои:10.1159/000056325. PMID  11961436. S2CID  72367121.
  24. ^ Хаас М., Перо М.С., Боннефой П., Родо Ф, Карон Ф (2001). «[Интерстициальная пневмопатия, вызванная флекаинидом]». Пресс Мед. 30 (21): 1062. PMID  11471279.
  25. ^ Робейн А., Перше Х., Фурман С. (февраль 2000 г.). «Флекаинид-ассоциированный пневмонит с острой дыхательной недостаточностью у пациента с синдромом ЛЕОПАРД». Акта Кардиол. 55 (1): 45–57. Дои:10.2143 / ac.55.1.2005718. PMID  10707759. S2CID  20721407.
  26. ^ Смит Дж. (1985). «Флекаинид: антидритмическое средство нового класса Ic». Препарат Интелл Клин Фарм. 19 (10): 703–07. Дои:10.1177/106002808501901001. PMID  3902429. S2CID  1086493.
  27. ^ Падрини Р., Пиован Д., Буса М., аль-Бунни М., Майолино П., Феррари М. (1993). «Фармакодинамическая изменчивость флекаинида, оцениваемая по изменениям QRS». Clin Pharmacol Ther. 53 (1): 59–64. Дои:10.1038 / clpt.1993.9. PMID  8422742. S2CID  23471140.
  28. ^ Haefeli W, Bargetzi M, Follath F, Meyer U (1990). «Сильное ингибирование цитохрома P450IID6 (дебризохин-4-гидроксилаза) флекаинидом in vitro и in vivo». J Cardiovasc Pharmacol. 15 (5): 776–79. Дои:10.1097/00005344-199005000-00013. PMID  1692938. S2CID  25544471.
  29. ^ Абделила, Ганнам; и другие. (2014). «Несчастная передозировка флекаинида, отчет о болезни». Международный журнал медицины и хирургии. 1 (2): 53. Дои:10.15342 / ijms.v1i2.18.
  30. ^ Рамос Э., О'лири М (2004). «Зависимое от состояния улавливание флекаинида в сердечном натриевом канале». J Physiol. 560 (Pt 1): 37–49. Дои:10.1113 / jphysiol.2004.065003. ЧВК  1665201. PMID  15272045.
  31. ^ Ван З., Фермини Б., Наттель С. (1993). «Механизм действия флекаинида в зависимости от продолжительности потенциала действия в ткани предсердий собак». J Pharmacol Exp Ther. 267 (2): 575–81. PMID  8246130.
  32. ^ Mehra D, Imtiaz MS, van Helden DF, Knollmann BC, Laver DR (2014). «Множественные режимы ингибирования рианодинового рецептора 2 флекаинидом». Молекулярная фармакология. 86 (6): 696–706. Дои:10.1124 / моль.114.094623. ЧВК  4244595. PMID  25274603.
  33. ^ Хиллиард Ф.А., Стил Д.С., Лейвер Д., Ян З., Ле Маршан С.Дж., Чопра Н., Поршень Д.В., Хьюк С., Ноллманн BC (2010). «Флекаинид подавляет аритмогенные волны Ca2 + за счет блокировки в открытом состоянии каналов высвобождения Ca2 + рецептора рианодина и уменьшения массы искры Ca2 +». Журнал молекулярной и клеточной кардиологии. 48 (2): 293–301. Дои:10.1016 / j.yjmcc.2009.10.005. ЧВК  2813417. PMID  19835880.
  34. ^ Смит Г.Л., Маккуэйд Н. (2015). «Прямое действие флекаинида на рецептор сердечного рианодина человека: обсуждение механизма действия местных анестетиков при ХПЖТ остается открытым». Циркуляционные исследования. 116 (8): 1284–86. Дои:10.1161 / CIRCRESAHA.115.306298. PMID  25858058.

внешняя ссылка

  • «Флекаинид». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Флекаинида ацетат». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.