Кальциевый канал Т-типа - T-type calcium channel

Кальциевые каналы Т-типа находятся низкое напряжение активирован кальциевые каналы которые деинактивируются во время клеточная мембрана гиперполяризация но затем открыт для деполяризации. Поступление кальция в разные клетки имеет много разных физиологический ответы, связанные с этим. В клетка сердечной мышцы и гладкомышечные клетки потенциалзависимый кальциевый канал активация непосредственно инициирует сокращение, позволяя цитозольной концентрации увеличиваться. Известно, что кальциевые каналы Т-типа присутствуют не только в сердечной и гладкой мышцах, но и во многих нейронных клетках центральной нервной системы. Различные экспериментальные исследования 1970-х годов позволили отделить кальциевые каналы Т-типа (переходные открывающиеся кальциевые каналы) от уже хорошо известных Кальциевые каналы L-типа (Долговечные кальциевые каналы). Новые каналы Т-типа сильно отличались от кальциевых каналов L-типа из-за их способности активироваться более отрицательными мембранными потенциалами, имели небольшую проводимость одного канала, а также не реагировали на присутствующие препараты-антагонисты кальция.^[1] Эти отдельные кальциевые каналы обычно расположены в головном мозге, периферической нервной системе, сердце, гладких мышцах, костях и эндокринной системе.^[2]

Различные структуры кальциевых каналов Т-типа - это то, что позволяет им вести себя таким образом, состоящее из первичного α₁ субъединица. Α₁ субъединица каналов Т-типа является первичной субъединицей, которая формирует поры канала и обеспечивает поступление кальция.

Кальциевые каналы Т-типа контролируют стимулирующую активность Узел SA в сердце и реле потенциалов быстрого действия в таламус. Эти каналы допускают непрерывные ритмические всплески, которые контролируют узел SA сердца.^[3]

Фармакологические данные о кальциевых каналах Т-типа предполагают, что они играют роль в нескольких формах рак,^[4] отсутствие эпилепсии,^[5] боль,^[6] и болезнь Паркинсона.^[7] Постоянно проводятся дальнейшие исследования, чтобы лучше понять эти отдельные каналы, а также создать препараты для выборочного нацеливания на эти каналы.

Кальциевый канал, зависимый от напряжения, Т-тип, альфа-субъединица 1G
Идентификаторы
Символ	CACNA1G
ИУФАР	535
HGNC	1394
OMIM	604065
RefSeq	NM_018896
UniProt	O43497
Прочие данные
Locus	Chr. 17 q22
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Кальциевый канал, зависимый от напряжения, Т-тип, альфа-1H-субъединица
Идентификаторы
Символ	CACNA1H
ИУФАР	536
Ген NCBI	8912
HGNC	1395
OMIM	607904
RefSeq	NM_001005407
UniProt	O95180
Прочие данные
Locus	Chr. 16 p13.3
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Кальциевый канал, зависимый от напряжения, Т-тип, альфа-1I-субъединица
Идентификаторы
Символ	CACNA1I
ИУФАР	537
Ген NCBI	8911
HGNC	1396
OMIM	608230
RefSeq	NM_001003406
UniProt	Q9P0X4
Прочие данные
Locus	Chr. 22 q13.1
Ищи Структуры Швейцарская модель Домены ИнтерПро

Функция

Как и любой другой канал в клеточной мембране, основная функция потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа заключается в обеспечении прохождения ионов, в данном случае кальция, через мембрану при активации канала. Когда деполяризация мембраны происходит в клеточной мембране, в которую встроены эти каналы, они открываются и позволяют кальцию проникать в клетку, что приводит к нескольким различным клеточным событиям в зависимости от того, где находится клетка. Как член Ca_v3 подсемейство потенциалзависимых кальциевых каналов, функция канала Т-типа важна для повторяющегося возбуждения потенциалов действия в клетках с ритмическими паттернами возбуждения, таких как клетки сердечной мышцы и нейроны в таламусе мозга.^[1] Кальциевые каналы Т-типа активируются в том же диапазоне, что и закрытый по напряжению натриевые каналы, что составляет около -55 мВ. Из-за этого очень отрицательного значения, при котором эти каналы активны, существует большая движущая сила для поступления кальция в клетку. Канал Т-типа регулируется как дофамин и другие нейротрансмиттеры, которые подавляют токи Т-типа. Дополнительно в определенных камерах ангиотензин II усиливает активацию каналов Т-типа.^[1]

Сердце

Это важно в вышеупомянутых событиях деполяризации в задающей темп деятельности синоатриальный (SA) узел в сердце и в нейронных реле таламуса, так что может происходить быстрая передача потенциалов действия. Это очень важно для сердца при стимуляции Симпатическая нервная система который вызывает увеличение частоты сердечных сокращений, так как кальциевый канал Т-типа не только обеспечивает дополнительную деполяризацию в дополнение к потенциалозависимым натриевым каналам, вызывая более сильную деполяризацию, но также помогает обеспечить более быструю деполяризацию сердечных клеток .^[1][3]

Быстродействующий

Другим важным аспектом потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа является его быстрая потенциалозависимая инактивация по сравнению с другими кальциевыми каналами. Следовательно, хотя они помогают обеспечить более сильную и быструю деполяризацию клеток сердечной мышцы и нервных клеток таламуса, каналы Т-типа также допускают более частые события деполяризации. Это очень важно для сердца в том простом смысле, что сердце лучше склонно увеличивать скорость своей работы, когда стимулируется симпатической нервной системой, иннервирующей его ткани. Хотя все эти функции потенциалзависимого кальциевого канала Т-типа важны, вполне возможно, что наиболее важной из его функций является его способность генерировать потенциалы, которые позволяют ритмические всплески потенциалов действия в сердечных клетках синоатриальный узел сердца и в таламус мозга.^[1] Поскольку каналы T-типа зависят от напряжения, гиперполяризация клетки после ее напряжения инактивации закроет каналы по всему узлу SA и позволит произойти другому событию деполяризации. Зависимость от напряжения канала Т-типа способствует ритмичному биению сердца.^[3]

Структура

Кальциевые каналы, управляемые напряжением состоят из нескольких субъединиц. Α₁ субъединица - первичная субъединица, которая образует трансмембранную пору канала.^[1] Α₁ субъединица также определяет тип кальциевого канала. Β, α₂Субъединицы δ и γ, присутствующие только в некоторых типах кальциевых каналов, являются вспомогательными субъединицами, которые играют второстепенные роли в канале.^[2]

α₁ Субъединица

Α₁ субъединица кальциевых каналов Т-типа аналогична по структуре α-субъединицам K⁺ (ионные) каналы, Na⁺ (ионно-натриевые) каналы и другие Ca²⁺ (ионные кальциевые) каналы. Α₁ субъединица состоит из четырех доменов (I-IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных сегментов (S1-S6). Гидрофобные петли между сегментами S5 и S6 каждого домена образуют поры канала.^[1][3] Сегмент S4 содержит большое количество положительно заряженных остатков и действует как датчик напряжения открытия или закрытия канала на основе мембранного потенциала.^[3] Точный метод, с помощью которого сегмент S4 управляет открытием и закрытием канала, в настоящее время неизвестен.

Вспомогательные подразделения

Β, α₂Субъединицы δ и γ являются вспомогательными субъединицами, которые влияют на свойства каналов в некоторых кальциевых каналах. Α₂субъединица δ представляет собой димер с внеклеточной α₂ часть, связанная с трансмембранной δ-частью. Субъединица β представляет собой белок внутриклеточной мембраны. Α₂Субъединицы δ и β влияют на проводимость и кинетику канала.^[8] Субъединица γ представляет собой мембранный белок, который влияет на чувствительность канала к напряжению.^[8] Текущие данные показывают, что изолированный Т-тип α₁ субъединицы имеют поведение, подобное естественным каналам Т-типа, что позволяет предположить, что β, α₂Субъединицы δ и γ отсутствуют в кальциевых каналах Т-типа, и каналы состоят только из α₁ субъединица.^[3]

Вариация

Существует три известных типа кальциевых каналов Т-типа, каждый из которых связан с определенным α₁ субъединица.

Обозначение	α1 Субъединица	Ген
Cav3.1	α1грамм	(CACNA1G )
Cav3.2	α1ЧАС	(CACNA1H )
Cav3.3	α1я	(CACNA1I )

Патология

Когда эти каналы работают некорректно или отсутствуют в своих обычных доменах, может возникнуть ряд проблем.

Рак

Кальциевые каналы Т-типа экспрессируются при различных раковых заболеваниях человека, таких как рак груди, толстой кишки, простаты и т. инсулинома, ретинобластома, лейкемия, яичников и меланома, а также они играют ключевую роль в распространении, выживании и регулировании развитие клеточного цикла при этих формах рака. Это было продемонстрировано в ходе исследований, которые показали, что подавление изоформ каналов Т-типа или просто блокирование кальциевых каналов Т-типа вызывает цитостатический эффекты на раковые клетки, такие как глиомы, молочной железы, меланомы и рака яичников, пищевода и колоректального рака. Некоторые из самых известных форм раковых опухолей содержат раковые стволовые клетки (CSC), что делает их особенно устойчивыми к любой терапии рака. Кроме того, есть данные, свидетельствующие о том, что присутствие CSC в опухолях человека может быть связано с экспрессией кальциевых каналов Т-типа в опухолях.^[6]

Эпилепсия

Основным заболеванием, поражающим кальциевый канал Т-типа, является абсанс-эпилепсия. Это заболевание вызвано мутациями самого кальциевого канала Т-типа. Когда человек болен этим заболеванием, он будет входить и выходить из состояния сна, даже во время нормальной деятельности.^[1] Эксперименты на крысах с эпилепсией с генетическим отсутствием из Страсбурга (GAERS ) предположил, что отсутствие эпилепсии у крыс было связано с экспрессией белка канала Т-типа.^[5] Фактически, нейроны, изолированные от ретикулярное ядро ​​таламуса GAERS показал на 55% больший ток T-типа, и эти токи были приписаны увеличению Ca_v3.2 мРНК, согласно Tally et al.^[5] предполагая, что экспрессия белка Т-типа была повышена в GAERS. Дальнейшие эксперименты с GAERS показали, что действительно экспрессия кальциевых каналов Т-типа играет ключевую роль в судорогах, вызванных абсансной эпилепсией в GAERS.^[5] Кроме того, другие данные свидетельствуют о том, что экспрессия кальциевых каналов Т-типа активируется не только при отсутствии эпилепсии, но также и при других формах эпилепсии.^[5]

Боль

Было обнаружено, что изоформа Cav3.2 кальциевых каналов Т-типа участвует в боль на животных моделях с острой болью^[9] и хроническая боль: невропатическая боль^[4][10] (PDN), воспалительная боль^[11] и висцеральная боль.^[12]

болезнь Паркинсона

Повышенный разрыв нейронов происходит по всей центральной двигательной системе как у людей, так и у животных, моделирующих болезнь Паркинсона.^[13] Кальциевые каналы Т-типа сильно экспрессируются в базальный ганглий структур, а также нейронов в моторных областях таламуса, и считается, что они способствуют нормальному и патологическому взрыву посредством низкопорогового пика.^[14] Нейроны-реципиенты базальных ганглиев в таламусе особенно интересны, потому что они напрямую подавляются выходом базальных ганглиев.^[15] В соответствии со стандартной моделью скорости базальных ганглиев, усиление возбуждения в выходных структурах базальных ганглиев, наблюдаемое при болезни Паркинсона, будет преувеличивать тормозной тон в таламокортикальных нейронах. Это может обеспечить необходимую гиперполяризацию для деинактивации кальциевых каналов Т-типа, что может привести к скачок отскока. При нормальном поведении разрыв, вероятно, играет роль в увеличении вероятности синаптическая передача, инициируя изменения состояния между покоем и движением, и может сигнализировать нейронная пластичность из-за внутриклеточных каскадов, вызванных быстрым притоком кальция.^[16] Хотя эти роли не исключают друг друга, наиболее привлекательной является гипотеза о том, что стойкие взрывы вызывают двигательное состояние, устойчивое к изменениям, что потенциально объясняет акинетические симптомы болезни Паркинсона.^[17]

Как мишень для наркотиков

Блокаторы кальциевых каналов (CCB) такие как мибефрадил может также блокировать кальциевые каналы L-типа, другие ферменты, а также другие каналы.^[4] Следовательно, все еще проводятся исследования по разработке высокоселективных лекарств, которые могут воздействовать только на кальциевые каналы Т-типа.^[4]

Рак

Кроме того, поскольку кальциевые каналы Т-типа участвуют в пролиферации, выживании и развитии клеточного цикла этих клеток, они являются потенциальными мишенями для противоопухолевой терапии.^[4] Как упоминалось выше, блокировка или подавление кальциевых каналов Т-типа вызывает цитостаз в опухолях; но это блокирование или подавление Т-каналов может также вызвать цитотоксические эффекты. Следовательно, еще не ясно, каковы преимущества или недостатки нацеливания на кальциевые каналы Т-типа в противоопухолевой терапии.^[4] С другой стороны, комбинированная терапия, включающая введение канала Т-типа антагонист с последующей цитотоксической терапией в настоящее время клиническое испытание фаза.^[4]

Болезненная диабетическая невропатия (ПДН)

Кроме того, препараты, используемые для лечения PDN, связаны с серьезными побочными эффектами и нацелены на изоформу CaV3.2 (ответственную за развитие нейропатической боли при PDN), что может уменьшить побочные эффекты.^[6] В результате исследования по улучшению или разработке новых лекарств в настоящее время продолжаются.^[6]

болезнь Паркинсона

Кальциевые каналы Т-типа представляют собой альтернативный подход к лечению болезни Паркинсона, поскольку их основное влияние не касается центрального дофаминергическая система. Например, они предлагают большой потенциал в снижении побочных эффектов заместительной терапии дофамином, таких как леводопа-индуцированная дискинезия. Совместное назначение блокаторов кальциевых каналов Т-типа со стандартными лекарствами от болезни Паркинсона наиболее популярно в Японии, и несколько клинических исследований показали значительную эффективность.^[7] Однако большинство этих препаратов являются экспериментальными и действуют неспецифическим образом, потенциально влияя на кинетику натриевых каналов, а также на синтез дофамина. Недавно были обнаружены новые ингибиторы кальциевых каналов Т-типа, которые более избирательно нацелены на подтип каналов CaV3.3, экспрессируемых в центральных двигательных нейронах, демонстрируя устойчивую модуляцию на моделях болезни Паркинсона на грызунах и приматах.^[14][18]

Рекомендации

1. Каттералл, Вашингтон (август 2011 г.). "Кальциевые каналы, управляемые напряжением". Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 3 (8): a003947. Дои:10.1101 / cshperspect.a003947. ЧВК  3140680. PMID  21746798.
2. Iftinca MC (2011). "Нейрональные кальциевые каналы Т-типа: что нового? Ифтинка: регуляция каналов Т-типа". Журнал медицины и жизни. 4 (2): 126–38. ЧВК  3124264. PMID  21776294.
3. Перес-Рейес Э (январь 2003 г.). «Молекулярная физиология низковольтно-активируемых кальциевых каналов t-типа». Физиологические обзоры. 83 (1): 117–61. Дои:10.1152 / физрев.00018.2002. PMID  12506128.
4. Dziegielewska B, Gray LS, Dziegielewski J (апрель 2014 г.). «Блокаторы кальциевых каналов Т-типа как новые инструменты в лечении рака». Pflügers Archiv. 466 (4): 801–10. Дои:10.1007 / s00424-014-1444-z. PMID  24449277. S2CID  18238236.
5. Нельсон М.Т., Тодорович С.М., Перес-Рейес Э. (2006). «Роль кальциевых каналов Т-типа при эпилепсии и боли». Текущий фармацевтический дизайн. 12 (18): 2189–97. Дои:10.2174/138161206777585184. PMID  16787249.
6. Тодорович С.М., Евтович-Тодорович В. (апрель 2014 г.). «Нацеливание на кальциевые каналы CaV3.2 T-типа в периферических сенсорных нейронах для лечения болезненной диабетической невропатии». Pflügers Archiv. 466 (4): 701–6. Дои:10.1007 / s00424-014-1452-z. PMID  24482063. S2CID  15152953.
7. Бермехо, Педро Эмилио; Ансьонес, Буэнавентура (01.09.2009). «Обзор: обзор использования зонисамида при болезни Паркинсона». Терапевтические достижения при неврологических расстройствах. 2 (5): 313–317. Дои:10.1177/1756285609338501. ISSN  1756-2856. ЧВК  3002602. PMID  21180621.
8. Николлс Дж. Г., Мартин А. Р., Фукс П. А., Браун Д. А., Даймонд М.Э., Вайсблат Д.А. (2012). От нейрона к мозгу (5-е изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. С. 87–88. ISBN  9780878936090.
9. Чой С., На ХС, Ким Дж., Ли Дж., Ли С., Ким Д., Пак Дж., Чен СС, Кэмпбелл КП, Шин Х.С. (2007). «Ослабленные болевые реакции у мышей, лишенных каналов Ca (V) 3,2 Т-типа». Гены, мозг и поведение. 6 (5): 425–31. Дои:10.1111 / j.1601-183X.2006.00268.x. PMID  16939637. S2CID  21984943.
10. Бурине Э, Франсуа А, Лаффре С (2016). «Кальциевые каналы Т-типа при невропатической боли». Боль. 157 Приложение 1: S15–22. Дои:10.1097 / j.pain.0000000000000469. PMID  26785151. S2CID  23847088.
11. Kerckhove N, Mallet C, François A, Boudes M, Chemin J, Voets T, Bourinet E, Alloui A, Eschalier A (2014). «Кальциевые каналы Ca (v) 3,2: ключевой фактор супраспинального действия парацетамола» (PDF). Боль. 155 (4): 764–72. Дои:10.1016 / j.pain.2014.01.015. PMID  24447516. S2CID  5241999.
12. Маргер Ф., Гелот А., Аллуи А., Матрикон Дж., Феррер Дж. Ф., Баррер С., Пиццоккаро А., Мюллер Е., Наржо Дж., Снатч Т. П., Эшалиер А., Бурине Е., Ардид Д. «Кальциевые каналы Т-типа способствуют гиперчувствительности толстой кишки на крысиной модели синдрома раздраженного кишечника». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (27): 11268–73. Дои:10.1073 / pnas.1100869108. ЧВК  3131334. PMID  21690417.
13. Рубин, Джонатан Э .; Макинтайр, Кэмерон С .; Тернер, Роберт С .; Вичманн, Томас (2012-07-01). «Паттерны активности базальных ганглиев при паркинсонизме и компьютерное моделирование их последующих эффектов». Европейский журнал нейробиологии. 36 (2): 2213–2228. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2012.08108.x. ISSN  1460-9568. ЧВК  3400124. PMID  22805066.
14. Девергнас, Аннаэль; Чен, Эрдонг; Ма, Юйсянь; Хамада, Икума; Питтард, Дэмиен; Каммермайер, Стефан; Муллин, Ариана П .; Фаундез, Виктор; Линдсли, Крейг В. (01.01.2016). «Анатомическая локализация кальциевых каналов Cav3.1 и электрофизиологические эффекты блокады кальциевых каналов Т-типа в моторном таламусе обезьян, леченных МРТР». Журнал нейрофизиологии. 115 (1): 470–485. Дои:10.1152 / jn.00858.2015. ISSN  0022-3077. ЧВК  4760490. PMID  26538609.
15. Альбин, Роджер Л .; Янг, Энн Б.; Пенни, Джон Б. (1989-01-01). «Функциональная анатомия нарушений базальных ганглиев» (PDF). Тенденции в неврологии. 12 (10): 366–375. Дои:10.1016 / 0166-2236 (89) 90074-Х. HDL:2027.42/28186. PMID  2479133. S2CID  8112392.
16. Бош-Бужу, Клементина; Хайланд, Брайан I .; Парр-Браунли, Луиза К. (1 января 2013 г.). «Интеграция моторного таламуса с информацией о корковых, мозжечковых и базальных ганглиях: значение для нормальных и паркинсонических состояний». Границы вычислительной нейробиологии. 7: 163. Дои:10.3389 / fncom.2013.00163. ЧВК  3822295. PMID  24273509.
17. Leventhal, Daniel K .; Гейдж, Грегори Дж .; Шмидт, Роберт; Петтибоун, Джеффри Р .; Дело, Алайна С .; Берке, Джошуа Д. (2012). «Бета-колебания базальных ганглиев сопровождают использование реплик». Нейрон. 73 (3): 523–536. Дои:10.1016 / j.neuron.2011.11.032. ЧВК  3463873. PMID  22325204.
18. Сян, Цзысиу; Томпсон, Analisa D .; Броган, Джон Т .; Schulte, Michael L .; Меланкон, Брюс Дж .; Ми, Дебби; Льюис, Л. Мишель; Дзо, Бенде; Ян, Лия (2011-12-21). «Открытие и характеристика ML218: нового централизованно активного ингибитора кальциевых каналов Т-типа с сильным действием на нейроны STN и в модели болезни Паркинсона на грызунах». ACS Chemical Neuroscience. 2 (12): 730–742. Дои:10.1021 / cn200090z. ЧВК  3285241. PMID  22368764.