Кальциевый канал N-типа - N-type calcium channel

Кальциевые каналы N-типа также называется Ca_v2.2 канала ограничены по напряжению кальциевые каналы которые локализуются в основном на нервных окончаниях и дендритах, а также в нейроэндокринных клетках. (Catterall WA, Perez-Reyes E, Snutch TP, Striessnig J. Кальциевые каналы с регулируемым напряжением (версия 2019.4) в Руководстве IUPHAR / BPS по базе данных по фармакологии. Руководство IUPHAR / BPS по фармакологии CITE.2019; 2019 (4). из: https://doi.org/10.2218/gtopdb/F80/2019.4.) Кальциевый N-канал состоит из нескольких субъединиц: первичной субъединицы α1B и вспомогательных субъединиц α2δ и β. Субъединица α1B образует поры, через которые поступает кальций, и помогает определять большинство свойств канала. ^[1] Эти каналы играют важную роль в нейротрансмиссии во время развития. В нервной системе взрослого человека кальциевые каналы N-типа критически вовлечены в высвобождение нейротрансмиттеров и в болевые пути.^[1][2] Кальциевые каналы N-типа являются мишенью для зиконотид, препарат, назначаемый для облегчения трудноизлечимой боли при раке. Существует множество известных блокаторов кальциевых каналов N-типа, которые подавляют активность каналов, хотя наиболее заметными блокаторами являются ω-конотоксины.^[3]

Кристаллическая структура канала N-типа.

Структура

Кальциевые каналы N-типа классифицируются как каналы с высоким порогом активации и входят в семейство генов Cav2. По структуре кальциевый канал N-типа очень похож на другие каналы, зависимые от напряжения. Самая важная часть канала - это настоящая пора, которая образована субъединицей α1B. Эта пора является местом импорта внеклеточных ионов. Субъединица α1B насчитывает до 2000 аминокислота остатки в аминокислотной последовательности с трансмембранной структурой с порами. Он состоит из 6 сегментов (S1-S6). S1, S2, S3, S5 и S6 являются гидрофобными, а S4 служит датчиком напряжения. Кроме того, между S5 и S6 имеется петля, связанная с мембраной. Активность поры модулируется 4 субъединицами: внутриклеточной β-субъединицей, трансмембранной субъединицей гамма и комплексом альфа-2 и дельта субъединиц.^[4]

В дополнение к субъединице α1B, кодируемой CACNA1B гена, в кальциевом канале N-типа присутствуют следующие вспомогательные субъединицы:

• α2δ - кодируется одним из двух генов CACNA2D1, CACNA2D2
• β - кодируется одним из четырех генов CACNB1, CACNB2, CACNB3, CACNB4

Функция

Кальциевые каналы N-типа важны для высвобождения нейромедиаторов, потому что они локализуются в синаптические терминалы.^[5] в периферическая нервная система Известно, что каналы N-типа участвуют в высвобождении многих нейротрансмиттеров, таких как глутамат, ГАМК, ацетилхолин, дофамин и норэпинефрин. Когда внеклеточный кальций попадает в кальциевые каналы N-типа из-за потенциала действия, он запускает слияние секреторных везикул. Исследования сердечно-сосудистой системы показывают, что при введении ω-конотоксина он вызывает ингибирование норэпинефрин, и это показывает, что только кальциевые каналы N-типа, а не кальциевые каналы P / Q / L-типа, участвуют в высвобождении норэпинефрина.^[6] В почках блокирование кальциевых каналов N-типа снижает гломерулярное давление за счет расширения артериол.^[7] Было показано, что кальциевые каналы N-типа играют роль в локализации нейрит рост в Симпатическая нервная система а также кожа и спинной мозг. Было показано, что рост нейритов ингибируется за счет взаимодействия между ламинином и 11-й петлей структуры кальциевых каналов n-типа.^[8] Было высказано предположение, что рост нейритов ингибируется притоком кальция через конус роста, и это происходит, когда канал Cav2.2 входит в контакт с ламинином 2, и в ответ может вызывать активацию растяжения кальциевого канала N-типа. .^[8]

Блокираторы

Зиконотид 1DW5

В болевом пути кальциевые каналы N-типа служат для регулирования болевых сигналов, посылаемых от периферическая нервная система к Центральная нервная система. Хотя известно много блокаторов кальциевых каналов N-типа, наиболее эффективные и селективные относятся к семейству конотоксины.^[9]

Список блокаторов кальциевых каналов N-типа:

• ω-Конотоксины
• Кадмий
• Кароверин
• Цилнидипин

• Дезипрамин^[10]

• Габапентин неселективно подавляет кальциевые каналы N-типа, присоединяясь к вспомогательной субъединице α2δ
• Леветирацетам
• Ламотриджин
• Никардипин
• NP078585

• Пирацетам^[11]

• Прегабалин неселективно подавляет кальциевые каналы N-типа, присоединяясь к вспомогательной субъединице α2δ
• ТРОКС-1
• Зиконотид, синтетическая версия одного из конотоксинов

Мутации

Редкая мутация увеличения функции в CACNA1B Ген, кодирующий субъединицу α1B кальциевого канала N-типа, был предложен как причина нескольких случаев синдрома миоклонической дистонии, хотя это предположение оспаривается.^[2] Обнаружено, что мутации потери функции CACNA1B присутствуют при прогрессирующей эпилепсии-дискинезии.^[12]

Клиническое значение

Изменение кальциевых каналов N-типа в терапевтических процессах происходит четырьмя основными способами; через блокировку кальциевого канала N-типа пептиды, интерференция потока ионов через сам канал, активация G-белок сопряженная передача сигналов и вмешательство в пути G-белка.^[13] Исследования показали, что интратекальный инъекция ингибитора кальциевых каналов зиконотид, чтобы заблокировать кальциевые каналы N-типа, облегчили трудноизлечимую боль.^[14] Блокада кальциевого канала N-типа - потенциальная терапевтическая стратегия для лечения алкоголизм. Поскольку длительное воздействие алкоголя с течением времени, как известно, увеличивает функцию каналов N-типа, эксперименты показали, что использование антагонистов N-типа для снижения активности каналов привело к снижению произвольного потребления алкоголя у мышей.^[15]

Рекомендации

1. «Напряжение-зависимый кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1». ИнтерПро. EMBL-EBI.
2. Heyes S, Pratt WS, Rees E, Dahimene S, Ferron L, Owen MJ, Dolphin AC (ноябрь 2015 г.). «Генетическое нарушение потенциалзависимых кальциевых каналов при психических и неврологических расстройствах». Прог Нейробиол. 134: 36–54. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2015.09.002. ЧВК  4658333. PMID  26386135.
3. Адамс DJ, Берецкий Г. (июль 2013 г.). «Механизмы ингибирования конотоксином кальциевых каналов N-типа (Ca (v) 2.2)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1828 (7): 1619–28. Дои:10.1016 / j.bbamem.2013.01.019. PMID  23380425.
4. EMBL-EBI, ИнтерПро. «Зависимый от напряжения кальциевый канал, N-тип, субъединица альфа-1 (IPR005447) . www.ebi.ac.uk.
5. ^ Вебер AM, Вонг Ф.К., Туффорд А.Р., Шлихтер Л.К., Матвеев В., Стэнли Э.Ф. (2010). «Каналы Ca2 + N-типа несут наибольший ток: последствия для нанодоменов и высвобождения передатчика». Природа Неврология. 13 (11): 1348–50. Дои:10.1038 / №2657. PMID  20953196. Сложить резюме – Нейронаука: плюс биология.
6. Molderings GJ, Likungu J, Göthert M (февраль 2000 г.). «Кальциевые каналы N-типа контролируют симпатическую нейротрансмиссию в предсердии сердца человека». Тираж. 101 (4): 403–7. Дои:10.1161 / 01.cir.101.4.403. PMID  10653832.
7. Хаяси К., Вакино С., Сугано Н., Одзава И., Хомма К., Сарута Т. (февраль 2007 г.). «Подтипы Са2 + каналов и фармакология в почках». Циркуляционные исследования. 100 (3): 342–53. Дои:10.1161 / 01.RES.0000256155.31133.49. PMID  17307972.
8. Weiss N (май 2008 г.). "Напряжениезависимый кальциевый канал N-типа: когда нейрон считывает карту". Журнал неврологии. 28 (22): 5621–2. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1538-08.2008. ЧВК  6670785. PMID  18509022.
9. Адамс, Дэвид Дж .; Берецки, Геза (01.07.2013). «Механизмы ингибирования конотоксином кальциевых каналов N-типа (Cav2.2)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1828 (7): 1619–1628. Дои:10.1016 / j.bbamem.2013.01.019. ISSN  0005-2736. PMID  23380425.
10. Benjamin ER, Pruthi F, Olanrewaju S, Shan S, Hanway D, Liu X, Cerne R, Lavery D, Valenzano KJ, Woodward RM, Ilyin VI (сентябрь 2006 г.). «Фармакологическая характеристика рекомбинантного кальциевого канала N-типа (Cav2.2), опосредованного мобилизацией кальция с использованием FLIPR». Биохим Фармакол. 72 (6): 770–82. Дои:10.1016 / j.bcp.2006.06.003. PMID  16844100.
11. Браво-Мартинес Дж., Аренас I, Вивас О, Реболледо-Антунес С., Васкес-Гарсиа М., Ларразоло А., Гарсия, DE (октябрь 2012 г.). «Новое ингибирование канала CaV2.2 пирацетамом в периферических и центральных нейронах». Exp Biol Med (Мэйвуд). 237 (10): 1209–18. Дои:10.1258 / ebm.2012.012128. PMID  23045722.
12. Горман К.М., Мейер Э., Грозева Д., Спинелли Э., Мактагу А., Санчис-Хуан А., Карсс К.Дж., Брайант Э., Райх А., Шнайдер А.Л., Пресслер Р.М., Симпсон М.А., Дебелле Г.Д., Вассмер Э., Мортон Дж., Сиецехович Д., Ян-Камстиг Э., Пасиорковский А.Р., Кинг, доктор медицины, Кросс Дж. Х., Подури А., Меффорд Х. К., Шеффер И. Е., Хаак Т. Б., МакКаллаг Г., Милличэп Дж. Дж., Карвилл Г. Л., Клейтон-Смит Дж., Махер Е. Р., Раймонд Флорида, Куриан Массачусетс (май 2019). «Биаллельные мутации с потерей функции CACNA1B при прогрессирующей эпилепсии-дискинезии». Am J Hum Genet. 104 (5): 948–956. Дои:10.1016 / j.ajhg.2019.03.005. ЧВК  6507039. PMID  30982612.
13. Zamponi GW, Striessnig J, Koschak A, Dolphin AC (октябрь 2015 г.). "Физиология, патология и фармакология кальциевых каналов, управляемых напряжением, и их будущий терапевтический потенциал". Фармакологические обзоры. 67 (4): 821–70. Дои:10.1124 / пр.114.009654. ЧВК  4630564. PMID  26362469.
14. Dray A, Read SJ (май 2007 г.). «Артрит и боль. Будущие цели по контролю боли при остеоартрите». Исследования и лечение артрита. 9 (3): 212. Дои:10.1186 / ar2178. ЧВК  2206352. PMID  17561993.
15. Newton PM, Zeng L, Wang V, Connolly J, Wallace MJ, Kim C, Shin HS, Belardetti F, Snutch TP, Messing RO (ноябрь 2008 г.). «Блокатор потенциал-управляемых кальциевых каналов N- и T-типа ослабляет интоксикацию, вызванную этанолом, предпочтение места, самостоятельное введение и восстановление». Журнал неврологии. 28 (45): 11712–9. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3621-08.2008. ЧВК  3045811. PMID  18987207.

дальнейшее чтение

• Калабрезе Б., Табареан IV, Джуранка П., Моррис К.Э. (ноябрь 2002 г.). «Механочувствительность токов кальциевых каналов N-типа». Биофизический журнал. 83 (5): 2560–74. Bibcode:2002BpJ .... 83.2560C. Дои:10.1016 / S0006-3495 (02) 75267-3. ЧВК  1302342. PMID  12414690.
• Москвина В., Крэддок Н., Холманс П., Николов И., Пахва Дж. С., Грин Е., Оуэн М. Дж., О'Донован М.С. (март 2009 г.). «Полногеновый анализ наборов данных ассоциации по всему геному: доказательства множественных общих аллелей риска для шизофрении и биполярного расстройства, а также совпадения генетического риска». Молекулярная психиатрия. 14 (3): 252–60. Дои:10.1038 / mp.2008.133. ЧВК  3970088. PMID  19065143.
• Кастильони А.Дж., Райго Дж., Липскомб Д. (Октябрь 2006 г.). «Альтернативный сплайсинг на C-конце CaV2.2 контролирует экспрессию и стробирование кальциевых каналов N-типа». Журнал физиологии. 576 (Пт 1): 119–34. Дои:10.1113 / jphysiol.2006.115030. ЧВК  1995641. PMID  16857708.
• Каттералл В.А., Перес-Рейес Э., Снатч Т.П., Стриссниг Дж. (Декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVIII. Номенклатура и взаимосвязь структура-функция потенциалзависимых кальциевых каналов". Фармакологические обзоры. 57 (4): 411–25. Дои:10.1124 / пр.57.4.5. PMID  16382099.
• Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мачек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Клетка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID  17081983.
• Stotz SC, Barr W, McRory JE, Chen L, Jarvis SE, Zamponi GW (январь 2004 г.). «Несколько структурных доменов способствуют регуляции инактивации кальциевых каналов N-типа субъединицей бета 3». Журнал биологической химии. 279 (5): 3793–800. Дои:10.1074 / jbc.M308991200. PMID  14602720.
• Максимов А, Безпрозванный И (август 2002). «Синаптическое нацеливание на кальциевые каналы N-типа в нейронах гиппокампа» (PDF). Журнал неврологии. 22 (16): 6939–52. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.22-16-06939.2002. ЧВК  3307533. PMID  12177192.
• Пэн С., Хаджела Р.К., Атчисон В.Д. (декабрь 2002 г.). «Характеристики блокировки Pb2 + функции Ca2 + каналов нейронов L-, N- и R-типа человека, временно экспрессируемых в клетках 293 почки эмбриона человека». Молекулярная фармакология. 62 (6): 1418–30. Дои:10.1124 / моль.62.6.1418. PMID  12435810.
• Murakami M, Fleischmann B., De Felipe C, Freichel M, Trost C., Ludwig A, Wissenbach U, Schwegler H, Hofmann F, Hescheler J, Flockerzi V, Cavalié A (октябрь 2002 г.). «Восприятие боли у мышей, лишенных бета3-субъединицы потенциал-активируемых кальциевых каналов». Журнал биологической химии. 277 (43): 40342–51. Дои:10.1074 / jbc.M203425200. PMID  12161429.
• Витко И., Щегловитов А., Баумгарт Дж. П., Ариас-Ольгин II, Мурбартиан Дж., Ариас Дж. М., Перес-Рейес Э. (2008). Шварц А (ред.). «Ориентация бета кальциевого канала относительно субъединицы альфа (1) 2.2 имеет решающее значение для регуляции активности канала». PLOS ONE. 3 (10): e3560. Bibcode:2008PLoSO ... 3,3560 В. Дои:10.1371 / journal.pone.0003560. ЧВК  2570331. PMID  18958281.
• Agler HL, Evans J, Tay LH, Anderson MJ, Colecraft HM, Yue DT (июнь 2005 г.). «Управляемый G-белком блокирующий модуль каналов N-типа (ca (v) 2.2) ca2 +». Нейрон. 46 (6): 891–904. Дои:10.1016 / j.neuron.2005.05.011. PMID  15953418.