Канал HCN - HCN channel

Активированные гиперполяризацией циклические нуклеотидно-управляемые каналы (HCN) интегральная мембрана белки которые служат неизбирательный закрытый по напряжению катион каналы в плазматические мембраны из сердце и мозг клетки.[1] Каналы HCN иногда называют каналы кардиостимулятора потому что они помогают генерировать ритмическую активность в группах клеток сердца и мозга. Каналы HCN кодируются четырьмя гены (HCN1, 2, 3, 4 ) и широко выражены в сердце и Центральная нервная система.[2][3]

В Текущий через каналы HCN, обозначенные яж или же ячас, играет ключевую роль в контроле сердечных и нейрональных ритмичность и называется ток кардиостимулятора или "смешное" течение. Выражение одиночного изоформы в гетерологичных системах, таких как эмбриональная почка человека (HEK ) клетки яичника китайского хомячка (CHO ) клетки и Xenopus ооциты дают гомотетрамерные каналы, способные генерировать ионные токи со свойствами, аналогичными свойствам природных яж/ячас тока, но с количественными различиями в зависимости от напряжения, кинетики активации / дезактивации и чувствительности к нуклеотиду циклический AMP (лагерь): HCN1 каналы имеют более положительный порог активации, более быструю кинетику активации и более низкую чувствительность к цАМФ, в то время как HCN4 каналы медленно закрываются и сильно чувствительны к цАМФ. HCN2 и HCN3 обладают промежуточными свойствами.[4][5][6]

Структура

Тетрамер канала HCN1 человека

Гиперполяризация -активированные и циклические нуклеотид-управляемые (HCN) каналы принадлежат к суперсемейству напряжение закрытого типа K+ (Kv) и циклический нуклеотид-управляемый (CNG) каналы. Считается, что каналы HCN состоят из четырех идентичных или неидентичных субъединиц, которые интегрально встроены в клеточная мембрана для создания ионопроводящей поры.[7] Каждая субъединица включает шесть межмембранных (S1–6) доменов, которые включают предполагаемый датчик напряжения (S4) и область пор между S5 и S6, несущую триплетную сигнатуру GYG K+-проницаемые каналы, а циклический нуклеотид-связывающий домен (CNBD) на С-конце. Изоформы HCN являются высококонсервативными в своих основных трансмембранных областях и в домене связывания циклических нуклеотидов (идентичны на 80–90%), но различаются в своих амино- и карбоксиконцевых цитоплазматических областях.[5]

Каналы HCN регулируются как внутриклеточными, так и внеклеточными молекулами.[требуется разъяснение ], но, что наиболее важно, циклическими нуклеотидами (цАМФ, цГМФ, цСМФ).[8][9][10] Связывание циклических нуклеотидов снижает пороговый потенциал каналов HCN, тем самым активируя их. цАМФ является первичным агонистом HCN2, тогда как цГМФ и цКМФ также могут связываться с ним. Однако все трое являются сильными агонистами.[11]

Сердечная функция

HCN4 - основная изоформа, экспрессируемая в синоатриальный узел, но также сообщалось о низких уровнях HCN1 и HCN2. Ток через каналы HCN, называемый ток кардиостимулятора (яж), играет ключевую роль в генерации и модуляции сердечная ритмика,[12] поскольку они ответственны за спонтанную деполяризацию потенциалов действия кардиостимулятора в сердце. Изоформы HCN4 регулируются cCMP и cAMP, и эти молекулы являются агонистами в яж.[13][14]

Функция в нервной системе

Все четыре субъединицы HCN экспрессируются в головном мозге.[3] В дополнение к предполагаемой роли в стимуляции ритмической или осцилляторной активности, каналы HCN могут контролировать то, как нейроны реагировать на синаптический ввод. Первоначальные исследования предполагают роль каналов HCN в кислинке, скоординированном моторном поведении и аспектах обучения и памяти. Клинически есть доказательства того, что каналы HCN играют роль в эпилепсия и невропатическая боль. Было показано, что каналы HCN важны для зависимых от активности механизмов роста обонятельных сенсорных нейронов.[15]

Каналы HCN1 и 2 были обнаружены в ганглии задних корешков, базальный ганглий, а дендриты нейронов в гиппокамп. Было обнаружено, что нейроны коры головного мозга человека имеют особенно высокий уровень экспрессии канала HCN1 во всех слоях.[16] Транспортировка каналов HCN вдоль дендритов в гиппокампе крыс показала, что каналы HCN быстро перемещаются на поверхность в ответ на нервную активность.[17] Каналы HCN также наблюдались в ретротрапециевидном ядре (RTN), центре контроля дыхания, который реагирует на химические сигналы, такие как CO2.[нужна цитата ] Когда HCN подавлен, серотонин не стимулирует хеморецепторы в RTN, что увеличивает дыхательную активность. Это иллюстрирует связь между каналами HCN и регуляция дыхания.[18] Из-за сложной природы регуляции каналов HCN, а также сложных взаимодействий между несколькими ионными каналами, каналы HCN точно настроены для ответа на определенные пороговые значения и агонисты. Считается, что эта сложность влияет на нейронная пластичность.[17]

История

Канал HCN был впервые идентифицирован в 1976 году в сердце Нома и Ирисава и охарактеризован Брауном, Дифранческо и Вайс. [19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Люти А., Маккормик Д.А. 1998. Нейрон. H-ток: свойства нейронного и сетевого водителя ритма. Vol. 21. С. 9–12.
  2. ^ Kaupp UB, Seifert R. Молекулярное разнообразие ионных каналов водителя ритма (2001) Annu Rev Physiol. 63: 235-57. Рассмотрение.
  3. ^ а б Notomi, T; Шигемото, Р. (2004). «Иммуногистохимическая локализация субъединиц Ih канала, HCN1-4, в головном мозге крысы». J Comp Neurol. 471 (3): 241–276. Дои:10.1002 / cne.11039. PMID  14991560.
  4. ^ Wahl-Schott, C; Биль, М. (февраль 2009 г.). «Каналы HCN: структура, клеточная регуляция и физиологические функции». Cell Mol Life Sci. 66 (3): 470–94. Дои:10.1007 / s00018-008-8525-0. PMID  18953682.
  5. ^ а б Baruscotti, M .; Bucchi, A .; ДиФранческо, Д. (2005). «Физиология и фармакология кардиостимулятора (« забавного ») тока». Фармакология и терапия. 107 (1): 59–79. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2005.01.005. PMID  15963351.
  6. ^ Санторо, B; Тиббс, Г. Р. (1999). «Семейство генов HCN: молекулярная основа каналов кардиостимулятора, активируемых гиперполяризацией». Ann N Y Acad Sci. 868: 741–64. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1999.tb11353.x. PMID  10414361.
  7. ^ "Swiss-Prot entry". Архивировано из оригинал на 2011-07-27. Получено 2008-04-15.
  8. ^ Он, Чао; Чен, Фанг; Ли, Бо; Ху, Чжянь (2014). «Нейрофизиология каналов HCN: от клеточных функций до множественных регуляций». Прогресс в нейробиологии. 112: 1–23. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2013.10.001. PMID  24184323.
  9. ^ Мишра, Пунам; Нараянан, Ришикеш (01.01.2015). «Состояния с высокой проводимостью и каналы K + типа A являются потенциальными регуляторами баланса проводимости и тока, запускаемого каналами HCN». Журнал нейрофизиологии. 113 (1): 23–43. Дои:10.1152 / ян.00601.2013. ISSN  0022-3077. PMID  25231614.
  10. ^ Неймотин, С.А .; McDougal, R.A .; Буланова, А.С .; Зеки, М .; Lakatos, P .; Terman, D .; Hines, M.L .; Литтон, W.W. (2016). «Кальциевая регуляция каналов HCN поддерживает постоянную активность в многомасштабной модели неокортекса». Неврология. 316: 344–366. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2015.12.043. ЧВК  4724569. PMID  26746357.
  11. ^ DeBerg, Hannah A .; Brzovic, Peter S .; Флинн, Гален Э .; Zagotta, William N .; Столл, Стефан (01.01.2016). «Структура и энергетика аллостерической регуляции ионных каналов HCN2 циклическими нуклеотидами». Журнал биологической химии. 291 (1): 371–381. Дои:10.1074 / jbc.m115.696450. ISSN  0021-9258. ЧВК  4697172. PMID  26559974.
  12. ^ Ларссон, Х. П. (2010). «Как регулируется частота сердечных сокращений в синоатриальном узле? Еще одна часть головоломки».. Журнал общей физиологии. 136 (3): 237–241. Дои:10.1085 / jgp.201010506. ЧВК  2931147. PMID  20713549.
  13. ^ Цзун, Сянган; Краузе, Стефани; Чен, Ченг-Чанг; Крюгер, Йенс; Грюнер, Кристиан; Цао-Элкер, Сяочунь; Фенске, Стефани; Валь-Шотт, Кристиан; Биль, Мартин (2012-08-03). «Регуляция активности активируемого гиперполяризацией циклических нуклеотид-управляемых (HCN) каналов с помощью cCMP». Журнал биологической химии. 287 (32): 26506–26512. Дои:10.1074 / jbc.m112.357129. ISSN  0021-9258. ЧВК  3410992. PMID  22715094.
  14. ^ Грин, Дерек; Кан, Сыну; Косенко, Анастасия; Хоши, Наото (2012-07-06). «Адренергическая регуляция канала HCN4 требует ассоциации белка с β2-адренергическим рецептором». Журнал биологической химии. 287 (28): 23690–23697. Дои:10.1074 / jbc.m112.366955. ISSN  0021-9258. ЧВК  3390643. PMID  22613709.
  15. ^ Mobley, AS; Миллер, AM; Araneda, RC; Maurer, LR; Мюллер, Ф; Грир, Калифорния (8 декабря 2010 г.). «Активируемые гиперполяризацией циклические нуклеотидно-управляемые каналы в обонятельных сенсорных нейронах регулируют удлинение аксонов и образование клубочков». Журнал неврологии. 30 (49): 16498–508. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4225-10.2010. ЧВК  3393111. PMID  21147989.
  16. ^ Kalmbach, Brian E .; Бучин Анатолий; Лонг, Брайан; Близко, Дженни; Нанди, Анирбан; Миллер, Джереми А .; Баккен, Тригве Э .; Ходж, Ребекка Д.; Чонг, Питер (2018-12-05). «h-каналы способствуют дивергентным внутренним мембранным свойствам супрагранулярных пирамидных нейронов в коре головного мозга человека и мыши». Нейрон. 100 (5): 1194–1208.e5. Дои:10.1016 / j.neuron.2018.10.012. ISSN  1097-4199. ЧВК  6447369. PMID  30392798.
  17. ^ а б Ноам, Йоав; Чжа, Циньцинь; Фан, Лиза; Ву, Руи-Линь; Четкович, датчанин М .; Wadman, Wytse J .; Барам, Талли З. (07.05.2010). «Передвижение и поверхностная экспрессия активированных гиперполяризацией циклических нуклеотидно-управляемых каналов в нейронах гиппокампа». Журнал биологической химии. 285 (19): 14724–14736. Дои:10.1074 / jbc.m109.070391. ISSN  0021-9258. ЧВК  2863223. PMID  20215108.
  18. ^ Hawkins, Virginia E .; Гаврилюк, Джоанна М .; Такакура, Ана Ч .; Цингунис, Анастасиос В .; Moreira, Thiago S .; Малки, Дэниел К. (2015-02-15). «Каналы HCN способствуют серотонинергической модуляции химиочувствительных нейронов вентральной поверхности и дыхательной активности». Журнал нейрофизиологии. 113 (4): 1195–1205. Дои:10.1152 / jn.00487.2014. ISSN  0022-3077. ЧВК  4329434. PMID  25429115.
  19. ^ Касе, Дайсуке; Имото, Кейджи (13 августа 2012 г.). «Роль каналов HCN на возбудимость мембраны в нервной системе». Журнал передачи сигналов. Получено 2020-10-27.

внешняя ссылка