Аквапорин 4 - Aquaporin 4

Вторичное (A), третичное (B) и четвертичное (C) изображения канала аквапоринов
AQP4
PDB 2d57 EBI.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыAQP4, аквапорин 4, HMIWC2, MIWC, WCH4
Внешние идентификаторыOMIM: 600308 MGI: 107387 ГомолоГен: 37507 Генные карты: AQP4
Расположение гена (человек)
Хромосома 18 (человек)
Chr.Хромосома 18 (человек)[1]
Хромосома 18 (человек)
Геномное расположение AQP4
Геномное расположение AQP4
Группа18q11.2Начинать26,852,043 бп[1]
Конец26,865,771 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

361

11829

Ансамбль

ENSG00000171885

ENSMUSG00000024411

UniProt

P55087

P55088

RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Расположение (UCSC)Chr 18: 26,85 - 26,87 МбChr 18: 15.39 - 15.41 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Аквапорин-4, также известный как AQP4, белок канала воды, кодируемый AQP4 ген в людях.[5] AQP4 принадлежит аквапорин семья интегральные мембранные белки которые проводят воду через клеточная мембрана. Ограниченное количество аквапоринов находится в Центральная нервная система (ЦНС): AQP1, 3, 4, 5, 8, 9 и 11, но более эксклюзивные представления AQP1, 4 и 9 обнаружены в головном и спинном мозге.[6] AQP4 показывает наибольшее присутствие в мозжечок и серое вещество спинного мозга.[7] В ЦНС AQP4 является наиболее распространенным аквапориновым каналом, особенно расположенным в перимикрососуде. астроцит отростки стопы, лимитированная глия и эпендима.[8] Кроме того, этот канал обычно используется для движения воды вблизи спинномозговая жидкость и сосудистая сеть.[9]

Аквапорин-4 был впервые обнаружен в 1986 году. Это было первое свидетельство существования каналов водного транспорта.[10] Метод, который был использован для обнаружения существования транспортных каналов, заключался в экспериментах с нокаутом. С помощью этой техники они смогли показать значительную роль AQP4 в травмах ЦНС и водном дисбалансе мозга.[6] В 1994 году канал был успешно клонирован и первоначально назван «Водный канал, нечувствительный к ртути».[11]

Структура

Структура AQP4 состоит из шести трансмембранных доменов и пяти соединительных петель, образующих канал. Через рентгеновская кристаллография, было обнаружено, что «каждый AQP4 мономер состоит из шести спиральных, охватывающих мембрану доменов и двух коротких спиральных сегментов, окружающих узкую водную пору ».[12] Размер водной поры в самом узком месте составляет 2,8 ангстремы, как раз достаточно большой для прохождения одного ряда молекул воды. Хотя каждый мономер индивидуально способен переноситься водой, четвертичная структура канала является тетрамер.[7] Сборка мономеров AQP4 в тетрамеры аналогична сборке других аквапориновых каналов.[13] Кроме того, AQP4 имеет две различные структурные изоформы, расположенные в ЦНС: M1 и M23.[6] Оба образуют гомо- и гетеротетрамеры, проницаемые для воды.[6] Изоформы M23 представляют собой более крупные квадратные массивы в мембранах конечностей астроцитов по сравнению с изоформами M1, которые меньше и более нестабильны. Тетрамеры аквапорина-4 накапливаются и превращаются в ортогональные массивы частиц (OAP) в плазматической мембране клетки.[12]

Распределение тканей и клеток

Аквапорин-4 является наиболее распространенным аквапорином в головном, спинном мозге и зрительном нерве.[11] Он сильно выражен в человеческом теле, прежде всего, в конце астроциты.[12] Кроме того, AQP4 также может находиться в эпителиальных клетках многих органов по всему человеческому телу, таких как почки, кишечник, слюнные железы, органы чувств и скелетные мышцы.[10] В этих конкретных случаях экспрессии эпителиальных клеток AQP4 концентрируется внутри базолатеральный мембранный слой из этих мест.[13]

Кроме того, AQP4 также играет роль в поддерживающих клетках органов чувств, таких как сетчатка, внутреннее ухо и обонятельный эпителий.[12] В сетчатке AQP4 сильно сконцентрирован там, где процессы Клетки Мюллера есть базальная пластинка вокруг кровеносных сосудов и внутренней ограничивающей мембраны[10] и в меньшей степени во внутреннем и внешнем плексиформных слоях.[14]

AQP4 также выражается в астроциты и является усиленный прямым оскорблением Центральная нервная система.[15] В частности, в центральной нервной системе (ЦНС) AQP4 может быть обнаружен вдоль спинного мозга и служит основным водным каналом.[6] Каналы AQP4 сконцентрированы в гематоэнцефалический барьер (BBB), а также в других барьерах спинномозговой жидкости.[16]

В почках AQP4 в основном обнаруживается во внутреннем мозговом веществе и практически не обнаруживается во внешнем мозговом веществе и коре.[17] Это конститутивно выражается в базолатеральная клеточная мембрана основных сборный канал клетки и обеспечивают выход воды из этих клеток.[18]

Функция

Общая функция Аквапорина-4 заключается в обеспечении быстрой транспортировки воды, а также в поддержании гомеостатического баланса в центральной нервной системе. Этот канал может транспортировать воду со скоростью до 3E9 молекул в секунду.[7] Это основной белок водного канала, который регулирует гомеостаз воды в ЦНС.[6] AQP4 может участвовать во множестве физиологических процессов, таких как удаление отходов (глимфатическая система ) и тонкой настройки гомеостаза калия.[16] Воды, поступающие в головной или спинной мозг и из него, поддерживаются AQP4.[6] Здесь каналы AQP4 пассивно реагируют на осмотические градиенты. Кроме того, они играют роль в транспортировке воды в мозг, миграции клеток, отеке мозга, метаболизме и гомеостазе клеток.[19]

Другие системы также регулируются AQP4. Во внутреннем ухе основная роль заключается в обеспечении осмотического баланса в поддержании клеток эпителия внутри орган Корти путем переработки K+.[10] Другая специфическая роль AQP4 - помочь молекулам одоранта связываться с рецепторами-мишенями и связывающими белками в обонятельном эпителии.[10] В сетчатке роль AQP-4 заключается в поддержании гомеостаза.[10] Аквапорин-4 необходим для формирования памяти, а также синаптическая пластичность.[16] Другие характеристики, в которых участвует аквапорин-4, - это синаптическая пластичность, миграция астроцитов, регуляция объема внеклеточного пространства и гомеостаз калия.[16]

Клиническое значение

Состояние, известное как оптический нейромиелит, NMO, является редким демиелинизирующим воспалительным заболеванием ЦНС, которое в первую очередь поражает зрительные нервы и спинной мозг людей.[20] Аквапорин-4 является преобладающей аутоиммунной мишенью при 2/3 оптического нейромиелита, а более высокие уровни аутоантител AQP4 связаны с возникновением оптического неврита (ON). [21] Конкретный AQP4 IgG аутоантитело, или NMO-IgG, связывается с внеклеточной поверхностью AQP4.[12] Это связывание открывает путь для разработки целевых терапевтических средств в NMO.[12] Варианты терапии: иммуносупрессия, такие как кортикостероиды и азатиоприн иммунодепрессанты, иммуномодуляция и плазмаферез.[12] Недавно у пациентов с NMO были обнаружены сывороточные антитела (анти-AQP4), которые в настоящее время используются для диагностики этого состояния.[8]

Другим клинически значимым значением AQP4 для человеческого организма является его роль в регуляции спинномозговая жидкость (CSF) в желудочки. Внутри желудочков головного мозга AQP4 может использоваться для удаления избытка спинномозговой жидкости в таких условиях, как гидроцефалия.[19] Первичное лечение людей с гидроцефалией заключается в наложении механических шунтов в желудочки для отвода лишней жидкости. При дальнейших исследованиях роли AQP4, возможно, удастся изменить систему активации этих каналов в организме человека, чтобы помочь в реабсорбции спинномозговой жидкости без необходимости использовать физически инвазивные методы лечения.[19]

Исследование

Основываясь на работе на животных моделях, аквапорин-4 может играть роль в некоторых других заболеваниях, включая Болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, и эпилепсия, и, по-видимому, играет роль в патологической реакции на травматическое повреждение мозга и Инсульт.[16]

В моделях грызунов AQP4 играет роль как в развитии, так и в разрешении отек мозга это происходит после травмы, такой как ЧМТ или инсульт, и вокруг опухолей головного мозга.[8][13] По сравнению с мышами дикого типа у мышей с двойным нокаутом наблюдались различные заболевания после травмы головного мозга.[16] Это указывало на снижение внутричерепного давления, гибель клеток, накопление воды, астроглиоз и объем поражения.[16] Экспрессия аквапорина 4 зависит от стадии заболевания ЧМТ.[16] В острой стадии ЧМТ недостаток аквапорина 4 приводит к уменьшению удаления лишней воды, тогда как на более поздней стадии ЧМТ предотвращает серьезные повреждения и отек.[16]

У людей, страдающих болезнью Альцгеймера, в артериях головного мозга иногда развиваются амилоидные бляшки - это состояние называется церебральная амилоидная ангиопатия, или CAA. Исследования на животных показали, что тяжесть CAA увеличивается или уменьшается в зависимости от экспрессии аквапорина-4. При снижении AQP4 степень тяжести CAA увеличивается, и наоборот; неизвестно, что вызывает изменения в уровнях экспрессии AQP4, а также является ли это частью болезненного процесса или попыткой мозга адаптироваться.[16] На животных моделях бокового амиотрофического склероза AQP4 сверхэкспрессируется в стволе головного мозга, коре и сером веществе спинного мозга, что приводит к набуханию астроцитов; причина этого не выяснена.[16]

Нокаут-мыши отображать проблемы с познанием; происходит нарушение консолидации памяти, а также нарушение между получением памяти, пространственным распознаванием и памятью о том, где находился объект после того, как он был перемещен.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000171885 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024411 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Юнг Дж. С., Бхат Р. В., Престон Г. М., Гуджино В. Б., Барабан Дж. М., Агре П. (декабрь 1994 г.). «Молекулярная характеристика кДНК аквапорина мозга: кандидат в осморецептор и регулятор водного баланса». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 91 (26): 13052–6. Bibcode:1994PNAS ... 9113052J. Дои:10.1073 / пнас.91.26.13052. ЧВК  45579. PMID  7528931.
  6. ^ а б c d е ж грамм Оклински М.К., Сковронски М.Т., Сковронска А., Рютцлер М., Норгаард К., Ниланд Дж. Д. и др. (Декабрь 2016 г.). «Аквапорины в спинном мозге». Международный журнал молекулярных наук. 17 (12): 2050. Дои:10.3390 / ijms17122050. ЧВК  5187850. PMID  27941618.
  7. ^ а б c Холзи, Андреа; Коннер, Алекс; Билл, Рослин; Логан, Энн; Ахмед, Зубаир (2018-10-18). «Аквапорины и их регуляция после травмы спинного мозга». Клетки. 7 (10): 174. Дои:10.3390 / ячеек7100174. ISSN  2073-4409. ЧВК  6210264. PMID  30340399.
  8. ^ а б c Саадун С., Пападопулос М.С. (июль 2010 г.). «Аквапорин-4 при отеке головного и спинного мозга». Неврология. 168 (4): 1036–46. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2009.08.019. PMID  19682555. S2CID  7117939.
  9. ^ Хаббард, Жаклин А .; Hsu, Mike S .; Селдин, Маркус М .; Биндер, Девин К. (2015-10-15). "Экспрессия водного канала астроцитов Aquaporin-4 в мозге мыши". ASN Neuro. 7 (5): 175909141560548. Дои:10.1177/1759091415605486. ISSN  1759-0914. ЧВК  4623559. PMID  26489685.
  10. ^ а б c d е ж Глейзер С., Вагнер А., Фалье-Беккер П., Вольбург Х., Хирт Б., Мак А.Ф. (август 2016 г.). «Аквапорин-4 в астроглиальных клетках ЦНС и поддерживающих клетках сенсорных органов - сравнительная перспектива». Международный журнал молекулярных наук. 17 (9): 1411. Дои:10.3390 / ijms17091411. ЧВК  5037691. PMID  27571065.
  11. ^ а б Мадер, Симона; Бримберг, Лиор (27.01.2019). «Водный канал аквапорина-4 в мозге и его значение для здоровья и болезней». Клетки. 8 (2): 90. Дои:10.3390 / ячейки8020090. ISSN  2073-4409. ЧВК  6406241. PMID  30691235.
  12. ^ а б c d е ж грамм Веркман А.С., Фуан П.В., Асавапанумас Н., Традтрантип Л. (ноябрь 2013 г.). «Биология AQP4 и антитела против AQP4: терапевтическое значение для NMO». Патология головного мозга. 23 (6): 684–95. Дои:10.1111 / bpa.12085. ЧВК  3890327. PMID  24118484.
  13. ^ а б c Чу Х, Хуанг Ц., Дин Х, Дун Дж., Гао З, Ян Х и др. (Август 2016 г.). «Аквапорин-4 и цереброваскулярные заболевания». Международный журнал молекулярных наук. 17 (8): 1249. Дои:10.3390 / ijms17081249. ЧВК  5000647. PMID  27529222.
  14. ^ Нагельхус Э.А., Веруки М.Л., Торп Р., Хауг Ф.М., Лааке Дж. Х., Нильсен С. и др. (Апрель 1998 г.). «Белок водного канала аквапорин-4 в сетчатке и зрительном нерве крыс: поляризованная экспрессия в клетках Мюллера и фиброзных астроцитах». Журнал неврологии. 18 (7): 2506–19. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.18-07-02506.1998. ЧВК  6793100. PMID  9502811.
  15. ^ Нагельхус EA, Mathiisen TM, Ottersen OP (2004). «Аквапорин-4 в центральной нервной системе: клеточное и субклеточное распределение и коэкспрессия с KIR4.1». Неврология. 129 (4): 905–13. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2004.08.053. PMID  15561407. S2CID  46376911.
  16. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Хаббард Дж. А., Сзу Дж. И., Биндер Д. К. (январь 2018 г.). «Роль аквапорина-4 в синаптической пластичности, памяти и болезни». Бюллетень исследований мозга. 136: 118–129. Дои:10.1016 / j.brainresbull.2017.02.011. PMID  28274814. S2CID  3970706.
  17. ^ Terris, J .; Ecelbarger, C.A .; Marples, D .; Неппер, М. А .; Нильсен, С. (1995-12-01). «Распределение экспрессии водных каналов аквапорина-4 в почках крысы». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 269 (6): F775 – F785. Дои:10.1152 / ajprenal.1995.269.6.f775. ISSN  1931-857X. PMID  8594871.
  18. ^ Агре П., Нильсен С. (1996). «Семейство аквапоринов водных каналов в почках». Нефрология. 17 (7): 409–15. PMID  8987045.
  19. ^ а б c Десаи Б., Сюй Й., Шнеллер Б., Хоббс Дж. Г., Мехта А.И., Линнингер А. (сентябрь 2016 г.). «Гидроцефалия: роль церебральных каналов аквапорина-4 и соображения компьютерного моделирования спинномозговой жидкости». Нейрохирургия. 41 (3): E8. Дои:10.3171 / 2016.7.FOCUS16191. PMID  27581320.
  20. ^ Яриус С., Вильдеманн Б. (ноябрь 2013 г.). «Антитела к аквапорину-4 (NMO-IgG) как серологический маркер оптического нейромиелита: критический обзор литературы». Патология головного мозга. 23 (6): 661–83. Дои:10.1111 / bpa.12084. PMID  24118483. S2CID  11007411.
  21. ^ Исобе Н., Ёнекава Т., Мацусита Т. и др. Клиническая значимость сывороточных уровней антител к аквапорину-4 при оптическом нейромиелите. Neurochem Res. 2013; 38 (5): 997-1001. DOI: 10.1007 / s11064-013-1009-0

дальнейшее чтение

внешняя ссылка