Nav1.4 - Nav1.4

SCN4A
Идентификаторы
ПсевдонимыSCN4A, CMS16, HOKPP2, HYKPP, HYPP, NAC1A, Na (V) 1.4, Nav1.4, SkM1, альфа-субъединица 4 потенциал-зависимого канала натрия
Внешние идентификаторыOMIM: 603967 MGI: 98250 ГомолоГен: 283 Генные карты: SCN4A
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение SCN4A
Геномное расположение SCN4A
Группа17q23.3Начинать63,938,554 бп[1]
Конец63,972,918 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SCN4A 206981 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

6329

110880

Ансамбль

ENSG00000007314

ENSMUSG00000001027

UniProt

P35499

Q9ER60

RefSeq (мРНК)

NM_000334

NM_133199

RefSeq (белок)

NP_000325

NP_573462

Расположение (UCSC)Chr 17: 63.94 - 63.97 МбChr 11: 106,32 - 106,35 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица альфа типа 4 белка натриевого канала это белок что у людей кодируется SCN4A ген.[5][6][7][8]

В Nav1.4 натриевый канал с напряжением кодируется SCN4A ген. Мутации в гене связаны с гипокалиемический периодический паралич, гиперкалиемический периодический паралич, врожденная парамиотония, и миотония с обострением калия.

Функция

Напряжение-управляемые натриевые каналы представляют собой трансмембранные гликопротеиновые комплексы, состоящие из большой альфа-субъединицы с 24 трансмембранными доменами и одной или несколькими регуляторными бета-субъединицами. Они отвечают за генерацию и распространение потенциалов действия в нейронах и мышцах. Этот ген кодирует один член семейства генов альфа-субъединиц натриевого канала. Он экспрессируется в скелетных мышцах, и мутации в этом гене связаны с несколькими миотониями и периодическими параличами.[8]

Клиническое значение

Периодический паралич

При гипокалиемии периодический паралич, аргинин остатки, составляющие датчик напряжения Nav1.4 мутировали. Датчик напряжения состоит из S4 альфа спираль каждого из четырех трансмембранных доменов (I-IV) белка и содержит базовый остатки, которые позволяют проникать только положительным ионам натрия при соответствующих мембранных напряжениях, блокируя или открывая поры канала. У пациентов с этими мутациями возбудимость канала снижена, а сигналы центральной нервной системы не могут деполяризовать мышцы. В результате мышца не может эффективно сокращаться, вызывая паралич. Состояние является гипокалиемическим, потому что низкая концентрация внеклеточных ионов калия вызывает реполяризацию мышц. потенциал покоя быстрее, поэтому даже если кальциевая проводимость все же возникает, ее нельзя поддерживать. Становится труднее достичь порога кальция, при котором мышца может сокращаться, и даже если он достигнут, мышца с большей вероятностью расслабится. По этой причине серьезность будет снижена, если концентрация ионов калия будет поддерживаться на высоком уровне.[9][10]

При гиперкалиемическом периодическом параличе мутации происходят в остатках между трансмембранными доменами III и IV, которые составляют ворота быстрой инактивации Nav1.4. Мутации также были обнаружены в цитоплазматических петлях между спиралями S4 и S5 доменов II, III и IV, которые являются сайтами связывания ворот инактивации.[11][12]

У пациентов с ними канал не может инактивироваться, натриевая проводимость сохраняется, а мышца остается постоянно напряженной. Поскольку концевая пластина двигателя деполяризована, дальнейшие сигналы на сокращение не имеют никакого эффекта (паралич). Состояние является гиперкалиемическим, потому что высокая концентрация внеклеточного иона калия делает его выход из клетки еще более неблагоприятным для реполяризации клетки. потенциал покоя, и это еще больше продлевает натриевую проводимость и держит мышцу сокращенной. Следовательно, серьезность будет снижена, если концентрация внеклеточных (сывороточных) ионов калия будет оставаться низкой.[10]

Миотония

Одни и те же типы мутаций вызывают миотония и паралич, однако разница между этими фенотипами зависит от сохраняющегося уровня натриевого тока. Если проводимость колеблется ниже порога напряжения для Nav1.4, то натриевые каналы в конечном итоге смогут закрываться и снова деполяризоваться. Таким образом, мышца просто остается сокращенной дольше, чем обычно (миотония), но расслабляется и может снова сокращаться в течение короткого периода времени. Если проводимость стабилизируется, натриевая пора открыта и не может инактивироваться, тогда мышца не может вообще расслабиться и моторный контроль полностью теряется (паралич).

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000007314 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000001027 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Птачек Л. Дж., Триммер Дж. С., Агнью В. С., Робертс Дж. В., Петаджан Дж. Х., Лепперт М. (октябрь 1991 г.). «Врожденная парамиотония и гиперкалиемический периодический паралич отображают один и тот же локус гена натриевого канала». Am J Hum Genet. 49 (4): 851–4. ЧВК  1683172. PMID  1654742.
  6. ^ Птачек Л.Дж., Джордж А.Л. младший, Григгс Р.К., Тавил Р., Каллен Р.Г., Барчи Р.Л., Робертсон М., Лепперт М.Ф. (январь 1992 г.). «Выявление мутации в гене, вызывающем гиперкалиемический периодический паралич». Клетка. 67 (5): 1021–7. Дои:10.1016/0092-8674(91)90374-8. PMID  1659948. S2CID  12539865.
  7. ^ Каттералл, Вашингтон, Голдин А.Л., Ваксман С.Г. (декабрь 2005 г.). "Международный союз фармакологии. XLVII. Номенклатура и взаимосвязь между структурой и функцией потенциалзависимых натриевых каналов". Pharmacol Rev. 57 (4): 397–409. Дои:10.1124 / пр.57.4.4. PMID  16382098. S2CID  7332624.
  8. ^ а б «Ген Entrez: натриевый канал SCN4A, потенциал-зависимый, тип IV, альфа-субъединица».
  9. ^ Рюдель Р., Леманн-Хорн Ф., Риккер К., Кютер Г. (февраль 1984 г.). «Гипокалиемический периодический паралич: исследование параметров мембран мышечных волокон in vitro». Мышцы и нервы. 7 (2): 110–20. Дои:10.1002 / mus.880070205. PMID  6325904. S2CID  25705002.
  10. ^ а б Юркат-Ротт К., Леманн-Хорн Ф (август 2005 г.). «Мышечные каналопатии и критические точки в функциональных и генетических исследованиях». Журнал клинических исследований. 115 (8): 2000–9. Дои:10.1172 / JCI25525. ЧВК  1180551. PMID  16075040.
  11. ^ Рохас CV, Ван Дж. З., Шварц Л. С., Хоффман Е. П., Пауэлл Б. Р., Браун Р. Х. (декабрь 1991 г.). «Мутация Met-to-Val в α-субъединице Na + канала скелетных мышц при гиперкалиемическом периодическом параличе». Природа. 354 (6352): 387–9. Дои:10.1038 / 354387a0. PMID  1659668. S2CID  4372717.
  12. ^ Bendahhou S, Cummins TR, Kula RW, Fu YH, Ptácek LJ (апрель 2002 г.). «Нарушение медленной инактивации как общий механизм периодического паралича в DIIS4-S5». Неврология. 58 (8): 1266–72. Дои:10.1212 / wnl.58.8.1266. PMID  11971097. S2CID  10412539.

дальнейшее чтение

  • Акерман MJ, Clapham DE (1997). «Ионные каналы - фундаментальная наука и клиническое заболевание». N. Engl. J. Med. 336 (22): 1575–86. Дои:10.1056 / NEJM199705293362207. PMID  9164815.
  • Ван Дж. З., Рохас К. В., Чжоу Дж. Х. и др. (1992). «Последовательность и геномная структура гена альфа-субъединицы натриевого канала скелетных мышц взрослого человека на 17q». Biochem. Биофиз. Res. Сообщество. 182 (2): 794–801. Дои:10.1016 / 0006-291X (92) 91802-W. PMID  1310396.
  • Птачек Л.Дж., Тавил Р., Григгс Р.К. и др. (1992). «Связь врожденной атипичной миотонии с локусом натриевого канала». Неврология. 42 (2): 431–3. Дои:10.1212 / wnl.42.2.431. PMID  1310531. S2CID  12480.
  • McClatchey AI, Van den Bergh P, Pericak-Vance MA, et al. (1992). «Чувствительные к температуре мутации в области цитоплазматической петли III-IV гена натриевого канала скелетных мышц при врожденной парамиотонии». Клетка. 68 (4): 769–74. Дои:10.1016/0092-8674(92)90151-2. PMID  1310898. S2CID  31831830.
  • Джордж А.Л., Комисароф Дж., Каллен Р.Г., Барчи Р.Л. (1992). «Первичная структура потенциал-зависимого натриевого канала скелетных мышц взрослого человека». Анна. Neurol. 31 (2): 131–7. Дои:10.1002 / ana.410310203. PMID  1315496. S2CID  37892568.
  • Птачек Л.Дж., Джордж А.Л., Барчи Р.Л. и др. (1992). «Мутации в сегменте S4 натриевого канала скелетных мышц взрослого человека вызывают врожденную парамиотонию». Нейрон. 8 (5): 891–7. Дои:10.1016 / 0896-6273 (92) 90203-П. PMID  1316765. S2CID  41160865.
  • Макклатчи А.И., Маккенна-Ясек Д., Крос Д. и др. (1993). «Новые мутации в семьях с необычными и вариабельными нарушениями натриевого канала скелетных мышц». Nat. Genet. 2 (2): 148–52. Дои:10.1038 / ng1092-148. PMID  1338909. S2CID  12492661.
  • Макклатчи А.И., Лин С.С., Ван Дж. И др. (1993). «Геномная структура гена натриевого канала скелетных мышц человека». Гм. Мол. Genet. 1 (7): 521–7. Дои:10,1093 / hmg / 1,7,521. PMID  1339144.
  • Рохас К.В., Ван Дж.З., Шварц Л.С. и др. (1992). «Мутация Met-to-Val в альфа-субъединице Na + канала скелетных мышц при гиперкалиемическом периодическом параличе». Природа. 354 (6352): 387–9. Дои:10.1038 / 354387a0. PMID  1659668. S2CID  4372717.
  • Джордж А.Л., Ледбеттер Д.Х., Каллен Р.Г., Барчи Р.Л. (1991). «Отнесение гена альфа-субъединицы натриевого канала скелетных мышц человека (SCN4A) к 17q23.1-25.3». Геномика. 9 (3): 555–6. Дои:10.1016 / 0888-7543 (91) 90425-Е. PMID  1851726.
  • Фонтейн Б., Хурана Т.С., Хоффман Е.П. и др. (1990). «Гиперкалиемический периодический паралич и ген альфа-субъединицы натриевых каналов взрослых мышц». Наука. 250 (4983): 1000–2. Дои:10.1126 / science.2173143. PMID  2173143.
  • Плассарт Э., Ребул Дж., Райм С.С. и др. (1994). «Мутации в гене мышечного натриевого канала (SCN4A) в 13 французских семьях с гиперкалиемическим периодическим параличом и врожденной парамиотонией: взаимосвязь фенотипа и генотипа и демонстрация преобладания двух мутаций». Евро. J. Hum. Genet. 2 (2): 110–24. Дои:10.1159/000472351. PMID  8044656. S2CID  7672692.
  • Ptáĉek LJ, Tawil R, Griggs RC, et al. (1994). «Мутации натриевых каналов при врожденной миотонии, связанной с ацетазоламидом, врожденной парамиотонии и гиперкалиемическом периодическом параличе». Неврология. 44 (8): 1500–3. Дои:10.1212 / wnl.44.8.1500. PMID  8058156. S2CID  28470701.
  • Хайне Р., Пика Ю., Леманн-Хорн Ф. (1993). «Новая мутация SCN4A, вызывающая миотонию, усугубляемую простудой и калием». Гм. Мол. Genet. 2 (9): 1349–53. Дои:10.1093 / hmg / 2.9.1349. PMID  8242056.
  • Lerche H, Heine R, Pika U и др. (1994). «Миотония натриевых каналов человека: замедленная инактивация каналов из-за замен на глицин в линкере III-IV». J. Physiol. 470: 13–22. Дои:10.1113 / jphysiol.1993.sp019843. ЧВК  1143902. PMID  8308722.
  • Джордж А.Л., Айер Г.С., Клейнфилд Р. и др. (1993). «Геномная организация гена натриевого канала скелетных мышц человека». Геномика. 15 (3): 598–606. Дои:10.1006 / geno.1993.1113. PMID  8385647.
  • Ptacek LJ, Gouw L, Kwieciński H, et al. (1993). «Мутации натриевых каналов при врожденной парамиотонии и гиперкалиемическом периодическом параличе». Анна. Neurol. 33 (3): 300–7. Дои:10.1002 / ana.410330312. PMID  8388676. S2CID  33366273.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.