Аконитин - Aconitine

Не путать с Аконитаза.
Аконитин
Aconitine 2D Structure.png
Aconitine-xtal-3D-sticks-skeletal.png
Имена
Название ИЮПАК
8- (ацетилокси) -20-этил-3α, 13,15-тригидрокси-1α, 6α, 16β-триметокси-4- (метоксиметил) аконитан-14α-илбензоат
Другие имена
Ацетилбензоилаконин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.005.566 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 206-121-7
КЕГГ
UNII
Характеристики
C34ЧАС47NО11
Молярная масса645.73708
Внешностьтвердый
Температура плавления От 203 до 204 ° C (от 397 до 399 ° F, от 476 до 477 K)
ЧАС2О: 0,3 мг / мл

этанол: 35 мг / мл

Опасности
Пиктограммы GHSGHS06: Токсично
Сигнальное слово GHSОпасность
H300, H330
P260, P264, P270, P271, P284, P301 + 310, P304 + 340, P310, P320, P321, P330, P403 + 233, P405, P501
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Аконитин является алкалоид токсин, производимый Aconitum растение, также известное как шлем дьявола или же монашество. Монашество печально известно своими токсическими свойствами. В Китай, аконитин также используется в малых дозах как обезболивающее и коагулянт крови.[1]

Использует

Аконитин ранее использовался как жаропонижающее и обезболивающее и все еще имеет ограниченное применение в травяной медицины хотя узкий терапевтический индекс затрудняет расчет подходящей дозировки.[2]

Структура и реакционная способность

Биологически активные изоляты из Aconitum и Дельфиниум растения классифицируются как нордитерпеноиды алкалоиды,[3] которые дополнительно подразделяются в зависимости от наличия или отсутствия углерода C18.[4] Аконитин является C19-нордитерпеноидом, исходя из присутствия в нем этого углерода C18. Трудно растворим в воды, но хорошо растворяется в органические растворители такой как хлороформ или диэтиловый эфир.[5][6] Аконитин также растворим в смесях алкоголь и воду, если концентрация алкоголя достаточно высока.

Как и многие другие алкалоиды, основные азот атом в одной из шестичленных кольцевых структур аконитина может легко образовывать соли и ионы, придавая ему сродство к обоим полярный и липофильный структуры (такие как клеточные мембраны и рецепторы) и позволяющие молекуле проходить через гематоэнцефалический барьер.[7] В ацетоксильная группа в позиции c8 легко заменить на метокси группы, путем нагревания аконитина в метанол, чтобы произвести 8-деацетил-8-О-метильные производные.[8] Если аконитин нагреть в сухом состоянии, он подвергнется пиролиз с образованием пироаконитина ((1α, 3α, 6α, 14α, 16β) -20-этил-3,13-дигидрокси-1,6,16-триметокси-4- (метоксиметил) -15-оксоаконитан-14-илбензоат) с химическая формула C32ЧАС43НЕТ9.[9][10]

Механизм действия

Аконитин может взаимодействовать с вольт-зависимыми натриево-ионные каналы, которые представляют собой белки клеточных мембран возбудимых тканей, таких как сердечные и скелетные мышцы и нейроны. Эти белки очень селективны по отношению к ионам натрия. Они очень быстро открываются деполяризовать потенциал клеточной мембраны, вызывая подъем потенциала действия. Обычно натриевые каналы закрываются очень быстро, но деполяризация мембранного потенциала вызывает открытие (активацию) калиевых каналов и отток калия, что приводит к реполяризации мембранного потенциала.

Аконитин связывается с рецептор в сайте связывания нейротоксина 2 на альфа-субъединице белка канала.[11] Это связывание приводит к образованию ионно-натриевого канала, который дольше остается открытым. Аконитин подавляет конформационное изменение натрий-ионного канала из активного состояния в неактивное. Мембрана остается деполяризованной из-за постоянного притока натрия (который в 10–1000 раз превышает отток калия). В результате мембрана не может быть реполяризована. Связывание аконитина с каналом также приводит к изменению конформации канала из неактивного состояния в активное состояние при более отрицательном напряжении.[12] В нейронах аконитин увеличивает проницаемость мембраны для ионов натрия, что приводит к огромному притоку натрия к окончанию аксона. В результате мембрана быстро деполяризуется. Из-за сильной деполяризации проницаемость мембраны для ионов калия быстро увеличивается, что приводит к рефлюксу калия, высвобождающему положительный заряд из клетки. Не только проницаемость для ионов калия, но также проницаемость для ионов кальция увеличивается в результате деполяризации мембраны. Происходит приток кальция. Повышение концентрации кальция в клетке стимулирует высвобождение нейромедиатор ацетилхолин в синаптическая щель. Ацетилхолин связывается с рецепторами ацетилхолина на постсинаптической мембране, чтобы открыть там натриевые каналы, создавая новый потенциал действия.

Исследования с препаратом мышечной гемидиафрагмы нервов мышей показали, что при низких концентрациях (<0,1 мкМ) аконитин увеличивает электрически вызванное высвобождение ацетилхолина, вызывая индуцированное мышечное напряжение.[13] При этой концентрации чаще возникают потенциалы действия. При более высокой концентрации (0,3–3 мкМ) аконитин снижает электрически вызванное высвобождение ацетилхолина, что приводит к снижению мышечного напряжения. При высокой концентрации (0,3–3 мкМ) каналы ионов натрия постоянно активируются, передача потенциалов действия подавляется, что приводит к невозбудимости клеток-мишеней или параличу.

Биосинтез и полный синтез родственных алкалоидов

Аконитин биосинтезируется монашество завод через терпеноид путь биосинтеза (путь хлоропластов MEP).[14] Выделено и идентифицировано около 700 природных C19-дитерпеноидных алкалоидов, но биосинтез лишь некоторых из этих алкалоидов хорошо изучен.[15]

Точно так же только несколько алкалоидов семейства аконитинов были синтезированы в лаборатории. В частности, несмотря на то, что с момента его выделения прошло более ста лет, прототипный член его семейства нордитерпеноидных алкалоидов, сам аконитин, представляет собой редкий пример хорошо известного природного продукта, который до сих пор не поддается попыткам его использования. полный синтез. Задача, которую аконитин ставит перед химиками-синтетиками-органиками, связана как со сложной взаимосвязанной гексациклической кольцевой системой, составляющей его ядро, так и со сложной совокупностью кислородсодержащих функциональных групп на его периферии. Однако несколько более простых членов аконитиновых алкалоидов были получены синтетическим путем. В 1971 году группа Вейснера открыла полный синтез талатисамина (C19-нордитерпеноид).[16] В последующие годы они также обнаружили общий синтез других C19-нордитерпеноидов, таких как chasmanine,[17] и 13-дезоксидельфонин.[18]

Схема синтеза напеллина дезоксидельфонина и талатисамина Визнер Синтезы напеллина дезоксидельфонина и талатисамина

Полный синтез напеллина (Схема а) начинается с альдегид 100.[16] В процессе из 7 этапов формируется А-образное кольцо из напеллина (104). Требуется еще 10 шагов, чтобы сформировать лактон кольцо в пентациклической структуре напеллина (106). Дополнительные 9 шагов создают енон-альдегид 107. Нагревание в метаноле с гидроксидом калия вызывает альдольная конденсация замкнуть шестое и последнее кольцо в напеллине (14). Затем при окислении образуется дикетон. 108 который был преобразован в (±) -напеллин (14) за 10 шагов.

Подобный процесс продемонстрирован в синтезе Визнера 13-дезоксидельфинона (Схема c).[17] Первым шагом этого синтеза является создание сопряженного диенон 112 из 111 в 4 шага. За этим следует добавление бензилвинилового эфира для получения 113. За 11 шагов это соединение превращается в кеталь 114. Добавление тепла, ДМСО и о-ксилола перестраивает этот кетол (115), и еще через 5 шагов (±) -13-дезоксидельфинон (15) сформирован.

Наконец, талатисамин (Схема d) синтезируется из диена 116 и нитрил 117.[18] Первый шаг - сформировать трехколесный велосипед. 118 за 16 шагов. Еще через 6 шагов это соединение превращается в Enone 120. Впоследствии этот аллен добавляется для получения фотоэлемент 121. Эта группа аддукта отщепляется, и в результате перегруппировки образуется соединение 122. За 7 шагов это соединение образует 123, который затем перегруппировывается аналогично составному 114, чтобы сформировать аконитиноподобный скелет в 124. Завершается синтез рацемического реле с образованием талатисамина (13).

Совсем недавно лаборатория покойного Дэвида Й. Гина завершила полный синтез названных аконитиновых алкалоидов.[19] и неофинаконитин.[20]

Метаболизм

Аконин: аморфный, горький, неядовитый алкалоид, полученный при разложении аконитина.

Аконитин метаболизируется цитохром P450 изоферменты (CYP). В 2011 году в Китае было проведено исследование с целью углубленного изучения CYP, участвующих в метаболизме аконитина в микросомах печени человека.[21] Было подсчитано, что более 90 процентов доступного в настоящее время метаболизма лекарств у человека можно отнести к восьми основным ферментам (CYP 1A2, 2C9, 2C8, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5).[22] Исследователи использовали рекомбинанты этих восьми различных CYP и инкубировали с аконитином. Чтобы инициировать метаболизм, необходимо присутствие НАДФН. Шесть CYP-опосредованных метаболитов (M1 – M6) были обнаружены жидкостная хроматография эти шесть метаболитов характеризовались масс-спектрометрии. Шесть метаболитов и задействованные ферменты сведены в следующую таблицу:

МетаболитИмяВовлеченные CYP
M1О-деметил-аконитинCYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C8
M216-O-деметил-аконитинCYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9
M3N-деэтил-аконитинCYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP2C9
M4О-дидеметил-аконитинCYP3A5, CYP2D6
M53-дегидроген-аконитинCYP3A4, CYP3A5
M6ГидроксилаконитинCYP3A5, CYP2D6

Селективный ингибиторы были использованы для определения вовлеченных CYP в метаболизм аконитина. Результаты показывают, что аконитин в основном метаболизируется CYP3A4, 3A5 и 2D6. CYP2C8 и 2C9 играли второстепенную роль в метаболизме аконитина, тогда как CYP1A2, 2E1 и 2C19 вообще не производили метаболитов аконитина. Предлагаемый метаболические пути Аконитина в микросомах печени человека и участвующие в нем CYP представлены в таблице выше.

Токсичность

Потребление всего 2 миллиграммы чистого аконита или 1 грамм самого растения могут вызвать смерть от паралича респираторный или сердечные функции.[23] Токсичность может происходить через кожу; даже прикосновение к цветам может онемевший кончики пальцев.[23]

Токсические эффекты аконитина были протестированы на различных животных, включая млекопитающих (собаки, кошки, морские свинки, мыши, крысы и кролики), лягушек и голубей. В зависимости от пути воздействия наблюдались следующие токсические эффекты: местный анестетик эффект, понос, судороги, аритмии или смерть.[23][24] Согласно обзору различных отчетов об отравлении аконитом у людей, наблюдались следующие клинические особенности:[2]

Развитие симптомов: первые симптомы отравления аконитином появляются примерно через 20 минут - 2 часа после приема внутрь и включают парестезию, потливость и тошноту. Это приводит к сильной рвоте, коликообразной диарее, сильной боли и затем параличу скелетных мышц. После появления опасной для жизни аритмии, в том числе: вентрикулярная тахикардия и фибрилляция желудочков, смерть в конечном итоге наступает в результате паралича дыхания или остановки сердца.[25]

LD50 значения для мышей составляют 1 мг / кг перорально, 0,100 мг / кг внутривенно, 0,270 мг / кг внутрибрюшинно и 0,270 мг / кг подкожно. В самая низкая опубликованная летальная доза (LDLo) для мышей составляет 1 мг / кг перорально и 0,100 мг / кг внутрибрюшинно. В самая низкая опубликованная токсическая доза (TDLo) для мышей составляет 0,0549 мг / кг подкожно. Значение LD50 для крыс составляет 0,064 мг / кг при внутривенном введении. LDLo для крыс составляет 0,040 мг / кг внутривенно и 0,250 мг / кг внутрибрюшинно. ПДП для крыс составляет 0,040 мг / кг парентерально. Обзор других результатов подопытных животных (LD50, LDLo и TDLo) см. В следующей таблице.[24]

Наблюдаемые видыТип тестаПуть воздействияДанные по дозе (мг / кг)Токсические эффекты
ЧеловекLDLoУстный0.028Поведение: азарт

Со стороны желудочно-кишечного тракта: повышенная моторика, диарея. Со стороны желудочно-кишечного тракта: другие изменения.

ЧеловекLDLoУстный0.029Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
КотLD50Внутривенно0.080Поведенческие: судороги или влияние на судорожный порог
КотLDLoПодкожный0.100Подробная информация о токсических эффектах не сообщается, кроме значения летальной дозы
морская свинкаLD50Внутривенно0.060Поведенческие: судороги или влияние на судорожный порог
морская свинкаLDLoПодкожный0.050Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
морская свинкаLDLoВнутривенно0.025Сердечный: аритмия (включая изменения проводимости).
МышьLD50Внутрибрюшинный0.270Подробная информация о токсических эффектах не сообщается, кроме значения летальной дозы
МышьLD50Внутривенно0.100Органы чувств и особые чувства (глаза): слезотечение.

Поведенческие: судороги или влияние на судорожный порог Легкие, грудная клетка или дыхание: одышка

МышьLD50Устный1Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
МышьLD50Подкожный0.270Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
МышьLDLoВнутрибрюшинный0.100Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
МышьLDLoУстный1Поведенческие: судороги или влияние на судорожный порог

Со стороны сердца: аритмии (включая изменения проводимости) со стороны желудочно-кишечного тракта: повышенная моторика, диарея

МышьTDLoПодкожный0.0549Периферический нерв и ощущение: местный анестетик

Поведенческие: анальгезия

КроликLDLoПодкожный0.131Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
КрысаLD50Внутривенно0.080Поведенческие: судороги или влияние на судорожный порог
КрысаLD50Внутривенно0.064Подробная информация о токсических эффектах не сообщается, кроме значения летальной дозы
КрысаLDLoВнутрибрюшинный0.250Сердечный: другие изменения

Легкие, грудная клетка или дыхание: одышка.

КрысаLDLoВнутривенно0.040Сердечный: аритмии (включая изменения проводимости).
КрысаTDLoПарентерально0.040Сердечный: аритмии (включая изменения проводимости).
ЛягушкаLDLoПодкожный0.586Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
ГолубьLDLoПодкожный0.066Подробные сведения о токсических эффектах не сообщаются, кроме значения летальной дозы
  • отметим, что LD50 означает смертельную дозу, 50 процентов убийства; LDLo означает самую низкую опубликованную летальную дозу; TDLo означает самую низкую опубликованную токсическую дозу

Самая низкая смертельная доза для человека при пероральном приеме - 28 мкг / кг - была зарегистрирована в 1969 г.

Диагностика и лечение

Для анализа Aconitum алкалоиды в биологических образцах, таких как кровь, сыворотка и моча, некоторые ГХ-МС методы были описаны. В них используются различные процедуры экстракции с последующей дериватизацией до их триметилсилильных производных. Новый чувствительный ВЭЖХ-МС также были разработаны методы, которым обычно предшествует очистка образца методом ТФЭ.[25]Антиаритмический препарат лидокаин Сообщалось, что это эффективное лечение отравления аконитином пациента. Учитывая тот факт, что аконитин действует как агонист натриевой канал рецептора, антиаритмические средства, которые блокируют натриевые каналы (классификация I Вогана-Вильямса), могут быть первым выбором для терапии аритмий, вызванных аконитином.[26]Эксперименты на животных показали, что смертность от аконитина снижается на тетродотоксин. Токсические эффекты аконитина ослаблялись тетродотоксином, вероятно, из-за их взаимного антагонистического действия на возбудимые мембраны.[27]Также пэонифлорин по-видимому, оказывает детоксифицирующий эффект на острую токсичность аконитина у подопытных животных. Это может быть результатом изменения фармакокинетического поведения аконитина у животных из-за фармакокинетического взаимодействия между аконитином и пеонифлорином.[28] Кроме того, в экстренных случаях можно промыть желудок дубильной кислотой или древесным углем. Стимуляторы сердца, такие как крепкий кофе или кофеин, также могут помочь, пока не будет оказана профессиональная помощь.[29]

Известные отравления

Вовремя Индийское восстание 1857 г., британский отряд подвергся попытке отравления аконитином поварами индийского полка. Сюжету сорвали Джон Николсон которые, обнаружив заговор, прервали британских офицеров, когда они собирались съесть отравленную еду. Повара отказались пробовать собственное приготовление, после чего его насильно скармливали обезьяне, которая «тут же скончалась». Повара повесили.

Аконитин был ядом, используемым Джордж Генри Ламсон в 1881 году, чтобы убить своего шурина, чтобы получить наследство. Ламсон узнал об аконитине еще будучи студентом-медиком от профессора Роберт Кристисон, который учил, что это невозможно обнаружить, но судебная медицина улучшилась со времен студента Ламсона.[30][31][32]

Руфус Т. Буш, Американский промышленник и яхтсмен, умер 15 сентября 1890 года после случайного принятия смертельной дозы аконита.

В 1953 году аконитин был использован советским биохимиком и разработчиком яда. Григорий Майрановский, в экспериментах с заключенными в секрете НКВД лаборатория в Москве. Он признался, что с помощью яда убил около 10 человек.[33]

В 2004 году канадский актер Андре Ноубл умер от отравления аконитином. Он случайно съел немного монашества, когда был в походе со своей тетей в Ньюфаундленд.

В 2009 Лакхвир Сингх из Feltham, западный Лондон, использовала аконитин, чтобы отравить еду своего бывшего любовника. Лахвиндер Чима (который умер в результате отравления) и его нынешняя невеста Аункар Сингх. Сингх был приговорен к пожизненному заключению с минимумом 23 года за убийство 10 февраля 2010 года.[34]

В популярной культуре

Аконитин был любимым ядом в древнем мире. Поэт Овидий, имея в виду пресловутую неприязнь мачех к своим приемным детям, пишет:

Lurida terribiles miscent aconita novercae.[35]

Страшные мачехи (terribiles novercae) смешать мрачные акониты (Lurida Aconita).

Аконитин также стал известен благодаря его использованию в Оскар Уальд Рассказ 1891 года "Преступление лорда Артура Сэвила ". Аконит также играет важную роль в романе Джеймса Джойса. Улисс, в котором отец главного героя Леопольда Блума использовал пастилки химического вещества, чтобы совершить самоубийство. Отравление аконитином играет ключевую роль в загадке убийства Авария к Джонатан Келлерман (2016). В Твин Пикс (3 сезон) Часть 13, аконитин предлагается отравить главного героя.[36]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Юньнань Байяо наконец раскрыл токсичный ингредиент». GoKunming. 2014-04-07.
  2. ^ а б Чан Т.Ю. (апрель 2009 г.). «Отравление аконитом». Клиническая токсикология. 47 (4): 279–85. Дои:10.1080/15563650902904407. PMID  19514874.
  3. ^ Биогенетически аконитин не является «истинным» алкалоидом, поскольку он не является производным аминокислот. Аконитин в конечном итоге получают из изопрен, так что технически это терпеноид и псевдоалкалоид.
  4. ^ Ши Ю., Уилмот Дж. Т., Нордстрём Л.У., Тан Д.С., Джин Д.Й. (сентябрь 2013 г.). «Полный синтез, релейный синтез и структурное подтверждение C18-нордитерпеноидного алкалоида неофинаконитина». Журнал Американского химического общества. 135 (38): 14313–20. Дои:10.1021 / ja4064958. ЧВК  3883312. PMID  24040959.
  5. ^ "Аконитин". Сигма Олдрич. Получено 22 июля 2016.
  6. ^ «Паспорт безопасности вещества Aconitine sc-202441» (PDF). Санта-Крус Биотехнология.
  7. ^ Дьюик PM (2002). Лекарственные натуральные продукты. Биосинтетический подход (2-е изд.). Вайли. ISBN  978-0-471-49640-3.
  8. ^ Десаи Х.К., Джоши Б.С., Росс С.А., Пеллетье С.В. (1989). «Метанолиз ацетоксильной группы C-8 в алкалоидах аконитинового типа: частичный синтез Hokbusine A». Журнал натуральных продуктов. 52 (4): 720–725. Дои:10.1021 / np50064a009.
  9. ^ Пеллетье С.В., Моди Н.В. (1979). "Глава 1 Структура и синтез C19-Дитерпеноидные алкалоиды ». В Manske RH, Rodrigo R (ред.). Алкалоиды: химия и физиология. 17. п. 4. Дои:10.1016 / S1876-0813 (08) 60296-1. ISBN  9780080865416.
  10. ^ "Pyroaconitine ChemSpider ID: 10211301". Chemspider.
  11. ^ Gutser UT, Friese J, Heubach JF, Matthiesen T., Selve N, Wilffert B, Gleitz J (январь 1998 г.). «Режим антиноцицептивного и токсического действия алкалоидов Aconitum spec». Архив фармакологии Наунин-Шмидеберг. 357 (1): 39–48. Дои:10.1007 / pl00005136. PMID  9459571.
  12. ^ Бенуа Э (1998). «Механизм (и) действия нейротоксинов, агиссант по инактивации натриевых активностей в отношении потенциала мембраны» [Механизм действия нейротоксинов, действующих на инактивацию потенциал-управляемых натриевых каналов]. Comptes Rendus des Séances de la Société de Biologie et de Ses Filiales (На французском). 192 (3): 409–36. PMID  9759381.
  13. ^ Окадзаки М., Кимура И., Кимура М. (декабрь 1994 г.). «Индуцированное аконитином увеличение и уменьшение высвобождения ацетилхолина в препарате диафрагмального нерва-гемидиафрагмы мышей» (pdf). Японский журнал фармакологии. 66 (4): 421–6. Дои:10.1254 / jjp.66.421. PMID  7723217.
  14. ^ Виберти Ф, Раведжи Э. "Аконитин: насколько ядовит, насколько вреден?". флиппер и нувола. Получено 26 апреля 2017.
  15. ^ Чжао П.Дж., Гао С., Фан Л.М., Не Дж.Л., Хэ ХП, Цзэн Й., Шен Ю.М., Хао XJ (апрель 2009 г.). «Подход к биосинтезу дитерпеноидных алкалоидов азин-типа». Журнал натуральных продуктов. 72 (4): 645–9. Дои:10.1021 / np800657j. PMID  19275222.
  16. ^ а б Визнер К., Цай Т.Ю., Хубер К., Болтон С.Е., Влахов Р. (июль 1974 г.). «Полный синтез талатисамина, алкалоида дельфининового типа». Журнал Американского химического общества. 96 (15): 4990–4992. Дои:10.1021 / ja00822a048.
  17. ^ а б Визнер К., Цай Т.Ю., Намбияр К.П. (15 мая 1978 г.). «Новый стереоспецифический тотальный синтез хасманина и 13-дезоксидельфонина». Канадский химический журнал. 56 (10): 1451–1454. Дои:10.1139 / v78-237.
  18. ^ а б Визнер К. (1 января 1979 г.). «Полный синтез алкалоидов дельфининового типа простыми методами четвертого поколения». Чистая и прикладная химия. 51 (4): 689–703. Дои:10.1351 / pac197951040689.
  19. ^ Пиз К.М., Джин Д.Й. (июль 2006 г.). «Эффективный синтетический доступ к гетизин-C20-дитерпеноидным алкалоидам. Краткий синтез номинина через оксидоизохинолиниум-1,3-диполярные и диенамин-циклоприсоединения Дильса-Альдера». Журнал Американского химического общества. 128 (27): 8734–5. Дои:10.1021 / ja0625430. ЧВК  2610465. PMID  16819859.
  20. ^ Ши Ю., Уилмот Дж. Т., Нордстрём Л.У., Тан Д.С., Джин Д.Й. (сентябрь 2013 г.). «Полный синтез, релейный синтез и структурное подтверждение C18-нордитерпеноидного алкалоида неофинаконитина». Журнал Американского химического общества. 135 (38): 14313–20. Дои:10.1021 / ja4064958. ЧВК  3883312. PMID  24040959.
  21. ^ Тан Л., Е Л., ​​Лв С, Чжэн З., Гун И, Лю З. (апрель 2011 г.). «Участие CYP3A4 / 5 и CYP2D6 в метаболизме аконитина с использованием микросом печени человека и рекомбинантных ферментов CYP450». Письма токсикологии. 202 (1): 47–54. Дои:10.1016 / j.toxlet.2011.01.019. PMID  21277363.
  22. ^ Бертилссон Л., Лу Ю.К., Ду ИЛ, Лю Ю., Куанг Т.Ю., Ляо XM, Ван К.Ю., Ревириего Дж., Иселиус Л., Сьоквист Ф. (апрель 1992 г.). «Выраженные различия между коренным китайским и шведским населением в полиморфном гидроксилировании дебризохина и S-мефенитоина». Клиническая фармакология и терапия. 51 (4): 388–97. Дои:10.1038 / clpt.1992.38. PMID  1345344.
  23. ^ а б c "Аконит". Drugs.com. 9 августа 2019 г.. Получено 23 июн 2020.
  24. ^ а б «RTECS». Октябрь 2011 г.
  25. ^ а б Бейке Дж., Фроммерц Л., Вуд М., Бринкманн Б., Кёлер Х. (октябрь 2004 г.). «Определение аконитина в жидкостях организма с помощью ЖХ-МС-МС». Международный журнал судебной медицины. 118 (5): 289–93. Дои:10.1007 / s00414-004-0463-2. PMID  15674996.
  26. ^ Цукада К., Акизуки С., Мацуока Ю., Иримаджири С. (октябрь 1992 г.). «[Случай отравления аконитином, сопровождающийся двунаправленной желудочковой тахикардией, леченный лидокаином]». Кокю в Джункан. Дыхание и кровообращение (на японском языке). 40 (10): 1003–6. PMID  1439251.
  27. ^ Оно Й, Чиба С., Утигасаки С., Учима Е., Нагамори Х., Мизугаки М., Охьяма Ю., Кимура К., Сузуки Ю. (июнь 1992 г.). «Влияние тетродотоксина на токсические эффекты аконитина in vivo» (pdf). Журнал экспериментальной медицины Тохоку. 167 (2): 155–8. Дои:10.1620 / tjem.167.155. PMID  1475787.
  28. ^ Fan YF, Xie Y, Liu L, Ho HM, Wong YF, Liu ZQ, Zhou H (июнь 2012 г.). «Пеонифлорин, снижающий острую токсичность аконитина у крыс, связан с фармакокинетическим изменением аконитина». Журнал этнофармакологии. 141 (2): 701–8. Дои:10.1016 / j.jep.2011.09.005. PMID  21930193.
  29. ^ Ирвинг С.Н. (1979). Опасные свойства промышленных материалов (Пятое изд.). Нью-Йорк: Van Nostrand Reinhold Company Inc. ISBN  978-0-442-27373-6. LCCN  78-20812.
  30. ^ Macinnis P (2006). Это правда! Вы едите яд каждый день. Аллен и Анвин. стр.80–81. ISBN  9781741146264.
  31. ^ Macinnis P (2005). Яды: от болиголова до ботокса и убийственного боба Калабара. Издательство Аркады. стр.25–26. ISBN  978-1-55970-761-9.
  32. ^ Парри Л.А., Райт WH (2000). Некоторые известные медицинские испытания. Книги о бороде. п. 103. ISBN  978-1-58798-031-2.
  33. ^ Лаборатория Икс [Лаборатория X]. Новая газета (на русском). 2010-05-06. Архивировано из оригинал на 30.05.2010. Получено 2013-04-08.
  34. ^ «Отравление в западном Лондоне в 2009 году». BBC TV News. 2010-02-10.
  35. ^ Овидий, Метаморфозы, 1.147
  36. ^ Дженсен, Джефф (7 августа 2017 г.). Резюме Твин Пикс: 'Возвращение: Часть 13'". Entertainment Weekly. Корпорация Мередит. Получено 4 мая 2020. Кларк предложил продать ему аконитин, токсин с богатой литературной историей.