Белимумаб - Belimumab

Белимумаб
Белимумаб 5Y9K.png
Fab фрагмент белимумаба. PDB: 5Y9K​.
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельФактор активации В-клеток (BAFF, BLyS)
Клинические данные
Торговые наименованияБенлиста
Другие именаLymphoStat-B
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa611027
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: C[1]
  • нас: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC6714ЧАС10428О2102S52
Молярная масса126450.30 г · моль−1
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Белимумаб, продается под торговой маркой Бенлиста, это человек моноклональное антитело что тормозит Фактор активации В-клеток (BAFF),[4] также известен как стимулятор В-лимфоцитов (BLyS).[5] Это одобрено в США,[6] Канада,[7] и европа[3] лечить системная красная волчанка (СКВ).

Наиболее частые побочные эффекты включают бактериальные инфекции, такие как бронхит (инфекция легких) и инфекция мочевыводящих путей (структуры, вырабатывающие или переносящие мочу), диарею и тошноту (плохое самочувствие).[3] Инфекции могут быть более вероятными у детей младшего возраста.[3]

Медицинское использование

Белимумаб в основном используется у пациентов с системная красная волчанка. Когда он был представлен в 2011 году, это был первый новый препарат, одобренный для лечения волчанки за 56 лет.[6] В первом квартале 2012 года продажи выросли до 31,2 миллиона долларов.[8]

Клинические испытания показали, что белимумаб безопасен при лечении СКВ,[9][10][11] но размер выгоды был невелик,[6] и III фазы испытаний исключили наиболее тяжелые случаи СКВ с поражением почек и головного мозга. Рецензенты на Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выразил обеспокоенность тем, что препарат был лишь «незначительно» эффективным и что в группе лечения было больше смертей. Защитники заявили, что помимо своей скромной эффективности, белимумаб позволил пациентам значительно сократить использование кортикостероиды.[12]

Белимумаб не был эффективен в клинических испытаниях фазы II для ревматоидный артрит.[13] Он был умеренно эффективным в исследованиях фазы II для Синдром Шегрена.[14]

Побочные эффекты и взаимодействия

Общие побочные эффекты белимумаба включают: тошнота, понос, и высокая температура, а также гиперчувствительность и реакции в месте инфузии, которые были тяжелыми у 0,9% пациентов. Регулирующие органы рекомендуют лечить пациентов с помощью антигистаминный препарат перед инфузией белимумаба.[15]

Поскольку белимумаб иммунодепрессант сообщалось о более серьезных инфекциях и смертях среди пациентов, получавших препарат, чем среди пациентов, получавших плацебо.[16]

Исследований взаимодействия не проводилось, но белимумаб можно было комбинировать с другими иммунодепрессантами, особенно с теми, которые нацелены на В-лимфоциты, Такие как анти-CD20 методы лечения - могут увеличить риск серьезных инфекций. Аналогичным образом, сочетание белимумаба с внутривенным введением циклофосфамид или же живые вакцины не рекомендуется.[2][15]

Механизм действия

Модель заполнения пространства иллюстрирующие три молекулы белимумаба (загар / оранжевый), связывающие гомотример БАФФ. PDB: 5Y9J​.

В-лимфоциты (В-клетки), которые являются частью нормального иммунного ответа, также ответственны за чрезмерно агрессивный ответ, наблюдаемый у аутоиммунные заболевания как СКВ. В-клетки развиваются в Костный мозг и продолжают созревать периферически во вторичных лимфоидных органах и в кишечнике. Когда аутоиммунные В-клетки атакуют собственные ткани организма, они обычно разрушаются клеточным самоубийством (апоптоз ). Исследователи предполагают, что СКВ возникает, когда аутоиммунные В-клетки пролиферируют, а факторы выживания защищают их от клеточного самоубийства.

Фактор активации B-клеток (BAFF), также называемый стимулятором B-лимфоцитов (BLyS), необходим для развития и выживания B-клеток. У пациентов с СКВ избыточная экспрессия BAFF может вызывать пролиферацию и выживание аутоиммунных В-клеток. Белимумаб связывается с BAFF и предотвращает его связывание с В-клетками. Без BAFF В-клетки совершают самоубийство и больше не способствуют аутоиммунному повреждению СКВ.

BAFF секретируется множеством клеток: моноциты и макрофаги; Костный мозг стромальные клетки; астроциты в определенных глиобластомы; синовиоциты при ревматоидном артрите; и слюна эпителиальные клетки при синдроме Шегрена. Он взаимодействует с тремя мембранные рецепторы на В-лимфоцитах:

  • BAFF-R (Рецептор BAFF)
  • BCMA (Антиген созревания В-клеток)
  • ТАСИ (трансмембранный активатор и модулятор кальция и взаимодействующий с лигандом циклофилина)

Когда BAFF связывается с BAFF-R и BCMA на В-клетках, уровни Bcl-2, фактор выживаемости, увеличиваются. Когда все три рецептора BAFF стимулируются, уровни NF каппа B, что способствует распространение клеток и дифференциация, увеличиваются в ядро.

Другой активатор B-клеток, похожий на BAFF, - APRIL (Лиганд, индуцирующий пролиферацию ),[17] но APRIL активирует только BCMA и TACI, но не BAFF-R.

Белимумаб снижает количество циркулирующих В-клеток, но моноклональные антитела к CD20 сокращают их еще больше. Возможно, что белимумаб связывается в первую очередь с циркулирующим растворимым BAFF и, следовательно, не вызывает антителозависимая клеточная цитотоксичность чего можно было ожидать от этого IgG1 -типа антитела.[18][Требуется более качественная и актуальная ссылка]

Открытие и история

Фактор активации В-клеток является естественным белок что было обнаружено исследователями из Национальное еврейское здоровье (ранее Национальный еврейский медицинский и исследовательский центр) и Колорадский университет, которые в мае 1999 года совместно опубликовали статью с подробным описанием своих открытий и назвали белок ТАЛЛ-1.[19] Этот же белок был назван BAFF в другой статье, опубликованной в июне 1999 г., и в статье, опубликованной в июле того же года, Науки о геноме человека (HGS) назвал его BLyS (сокращенно от стимулятора В-лимфоцитов).[20] Шесть лет спустя было опубликовано исследование, показывающее ключевую роль BLyS в дифференцировке, выживании и активации В-клеток.[21]

В октябре 2000 г. HGS и Кембриджская технология антител (CAT) согласился совместно разрабатывать моноклональные антитела нацелены на BLyS. В соответствии с этим соглашением CAT будет определять антитела, а HGS отбирать подходящие для клинических испытаний.[22] В 2003 году исследователи CAT сообщили, что, используя фаговый дисплей Технология, они выявили массив из более чем 1000 различных антител, половина из которых ингибировала связывание BLyS с его рецептором.[23] Позже в том же году было выделено и охарактеризовано одно из этих антител. Он получил название LymphoStat-B, а впоследствии - белимумаб.[24]

В августе 2006 г. HGS и GlaxoSmithKline (GSK) заключила соглашение о совместной разработке и коммерциализации, в соответствии с которым HGS будет проводить испытания белимумаба в Фазе III при поддержке GSK. Компании будут в равных долях участвовать в затратах на разработку Фазы III / IV, в расходах на продажи и маркетинг, а также в прибыли от любого продукта, коммерциализированного в рамках соглашения.[22] 13 февраля 2007 г. HGS и GSK объявили о начале первого из двух клинических испытаний фазы III белимумаба у пациентов с активной красной волчанкой.[25]

Было проведено два клинических исследования фазы III, в которых приняли участие 1684 пациента с баллами ≥6 по оценке активности волчанки SELENA-SLEDAI. Первичной конечной точкой было снижение на ≥4 балла по оценке SELENA-SLEDAI и нескольких других факторов через 52 недели. Белимумаб значительно улучшил скорость ответа, снизил активность заболевания и тяжелых обострений, а также хорошо переносился. Среди пациентов, получавших белимумаб (10 мг / кг) в дополнение к стандартной терапии, у 58% показатели SELENA-SLEDAI снизились на ≥4 балла за 52 недели по сравнению с 46% пациентов, получавших плацебо.[9][10] Однако пациенты афроамериканского или африканского происхождения существенно не реагировали на белимумаб.[26][27][28]

Эти испытания не включали пациентов с наиболее тяжелыми формами СКВ, которые включают активное поражение почек или центральной нервной системы. Пациенты с активным заболеванием почек были включены в исследования фазы II.[29]

Одобрение FDA

Под торговым названием Benlysta белимумаб получил одобрение FDA для лечения СКВ 9 марта 2011 г.[30] несмотря на опасения среди членов консультативного комитета, что улучшение на 4 балла по шкале SELENA-SLEDA было незначительным, и несмотря на сомнения в отношении дополнительных смертей в группе лечения.[26][31] Впоследствии он был одобрен также в Канаде и Европе.[7][3]

На основе количество, необходимое для лечения, примерно одиннадцать пациентов должны пройти курс лечения, чтобы один из них получил пользу.[требуется медицинская цитата ]

Расходы

В типичном академическом центре США общая стоимость первого года лечения белимумабом составляет 28000 долларов.[32] Белимумаб намного дороже других препаратов, используемых для лечения волчанки, в том числе преднизон (140 долларов в год), гидроксихлорохин (132 $), устно метотрексат ($432), азатиоприн (468 долларов США), и микофенолят мофетил ($1,224).[32]

В Соединенном Королевстве Национальный институт здравоохранения и передового опыта рассчитал стоимость белимумаба в 61 200 фунтов стерлингов за год жизни с поправкой на качество (КАЛИ). Это больше, чем обычно принимаемая стоимость от 20 000 до 30 000 фунтов стерлингов за QALY. Производитель предложил Национальная служба здравоохранения Великобритании скидка конфиденциальной суммы, которая еще не довела ее до допустимого диапазона.[33]

Сопутствующие препараты

Blisibimod, ингибитор как растворимого, так и связанного с мембраной BAFF, продемонстрировал аналогичное снижение количества В-клеток в клинических испытаниях и изучается в клиническом исследовании фазы II для пациентов с волчанкой.

BR3-Fc рекомбинантный слитый белок, построенный из внеклеточной лиганд-связывающей части BAFF-R, блокирует активацию этого рецептора с помощью BLyS и находится на ранней стадии фармацевтической разработки.[34]

Ритуксимаб, моноклональное антитело к CD20, было одобрено для некоторых показаний. Окрелизумаб, офатумумаб, и моноклональные препараты против CD20 «третьего поколения» находятся в разработке.

Другие препараты против гиперактивности В-лимфоцитов включают: атасцепт, а рекомбинантный гибридный белок который построен с внеклеточной лиганд-связывающей частью TACI и блокирует активацию TACI с помощью APRIL и BLyS. Он не прошел испытания фазы II для рассеянный склероз.[35][36]

Рекомендации

  1. ^ а б «Белимумаб (Бенлиста) Применение во время беременности». Drugs.com. 5 февраля 2020 г.. Получено 29 июля 2020.
  2. ^ а б «Бенлиста-белимумаб раствор для инъекций, порошок, лиофилизированный, для раствора. Бенлиста-белимумаб раствор». DailyMed. 17 января 2020 г.. Получено 29 июля 2020.
  3. ^ а б c d е "Бенлиста ЕПАР". Европейское агентство по лекарствам (EMA). 17 сентября 2018 г.. Получено 29 июля 2020.
  4. ^ Боссен С., Шнайдер П. (октябрь 2006 г.). «BAFF, APRIL и их рецепторы: структура, функция и передача сигналов» (PDF). Семин. Иммунол. 18 (5): 263–75. Дои:10.1016 / j.smim.2006.04.006. PMID  16914324.
  5. ^ Кавери С.В., Маутон Л., Бейри Дж. (Сентябрь 2010 г.). «Базофилы и нефрит при волчанке». N. Engl. J. Med. 363 (11): 1080–2. Дои:10.1056 / NEJMcibr1006936. PMID  20825323.
  6. ^ а б c Белимумаб: первый препарат, одобренный FDA для лечения волчанки с 1955 года., Ребекка Манно, Центр артрита Джонса Хопкинса, 15 июля 2011 г.
  7. ^ а б DrugBank DB08879
  8. ^ HGSI сокращает потери продаж Benlysta, Автор Zacks Equity Research, 26 апреля 2012 г.
  9. ^ а б Наварра С.В., Гусман Р.М., Галлахер А.Э., Холл С., Леви Р.А., Хименес Р.Э. и др. (BLISS-52 Study Group) (февраль 2011 г.). «Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с активной системной красной волчанкой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3». Ланцет. 377 (9767): 721–31. Дои:10.1016 / S0140-6736 (10) 61354-2. PMID  21296403. S2CID  28952240.
  10. ^ а б Фури Р., Петри М., Замани О., Сервера Р., Уоллес Д. Д., Тегзова Д. и др. (Исследовательская группа BLISS-76) (декабрь 2011 г.). «Фаза III, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование белимумаба, моноклонального антитела, которое ингибирует стимулятор В-лимфоцитов, у пациентов с системной красной волчанкой». Ревматоидный артрит. 63 (12): 3918–30. Дои:10.1002 / арт.30613. ЧВК  5007058. PMID  22127708.
  11. ^ Lee, Y.H .; Песня, Г. Г. (2018). «Сравнительная эффективность и безопасность внутривенного или подкожного введения белимумаба в сочетании со стандартной терапией у пациентов с активной системной красной волчанкой: метаанализ байесовской сети рандомизированных контролируемых исследований». Волчанка. 27 (1): 112–119. Дои:10.1177/0961203317713143. PMID  28592201. S2CID  26026994.
  12. ^ Должен ли быть одобрен Белимумаб? Стивен Пэджет, Medscape Rheumatology, 24 марта 2011 г.
  13. ^ Номер клинического исследования NCT00071812 для «Исследование безопасности и эффективности LymphoStat-B (моноклонального антитела против BLyS) у субъектов с ревматоидным артритом» в ClinicalTrials.gov,
  14. ^ Эффективность и безопасность белимумаба у пациентов с первичным синдромом Шегрена (BELISS)
  15. ^ а б Европейское агентство по лекарствам: Benlysta Краткое описание характеристик продукта
  16. ^ «GlaxoSmithKline и Human Genome Sciences объявляют об одобрении FDA препарата Benlysta (белимумаб) для лечения системной красной волчанки». GlaxoSmithKline. 9 марта 2011. Архивировано с оригинал 17 марта 2011 г.. Получено 11 марта 2011.
  17. ^ Шнайдер П (2005). «Роль APRIL и BAFF в активации лимфоцитов» (PDF). Curr. Мнение. Иммунол. 17 (3): 282–9. Дои:10.1016 / j.coi.2005.04.005. PMID  15886118.
  18. ^ Июнь 2007 г. Симпозиум Европейской лиги против ревматизма.
  19. ^ Шу HB, Ху WH, Джонсон Х. (май 1999 г.). «TALL-1 - новый член семейства TNF, который подавляется митогенами». J. Leukoc. Биол. 65 (5): 680–3. Дои:10.1002 / jlb.65.5.680. PMID  10331498.
  20. ^ Мур PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P и др. (Июль 1999 г.). «BLyS: член семейства факторов некроза опухолей и стимулятор В-лимфоцитов». Наука. 285 (5425): 260–3. Дои:10.1126 / science.285.5425.260. PMID  10398604.
  21. ^ Кроули Дж. Э., Тремл Л. С., Стаданлик Дж. Э., Карпентер Э, Канкро М. П. (2005). «Спецификация гомеостатической ниши среди наивных и активированных В-клеток: растущая роль семейства рецепторов и лигандов BLyS». Семин. Иммунол. 17 (3): 193–9. Дои:10.1016 / j.smim.2005.02.001. PMID  15826824.
  22. ^ а б «Бенлиста (белимумаб)». Науки о геноме человека. Архивировано из оригинал 21 апреля 2011 г.. Получено 2011-03-11.
  23. ^ Эдвардс BM, Бараш SC, Main SH (ноябрь 2003 г.). «Замечательная гибкость репертуара человеческих антител; выделение более тысячи различных антител к одному белку, BLyS». J. Mol. Биол. 334 (1): 103–18. Дои:10.1016 / j.jmb.2003.09.054. PMID  14596803.
  24. ^ Бейкер К.П., Эдвардс Б.М., Main SH (ноябрь 2003 г.). «Создание и характеристика LymphoStat-B, человеческого моноклонального антитела, которое противодействует биологической активности стимулятора B-лимфоцитов». Ревматоидный артрит. 48 (11): 3253–65. Дои:10.1002 / арт.11299. PMID  14613291.
  25. ^ «Human Genome Sciences и Glaxosmithkline объявляют о начале фазы 3 клинических испытаний лимфостата-B при системной красной волчанке» (Пресс-релиз). Науки о геноме человека. 2007-02-13. Архивировано из оригинал 25 апреля 2011 г.. Получено 2011-03-11.
  26. ^ а б FDA ставит под сомнение безопасность и эффективность белимумаба, Эмили П. Уокер, вашингтонский корреспондент, MedPage Today, 12 ноября 2010 г.
  27. ^ Сводный протокол заседания Консультативного комитета по артриту 16 ноября 2010 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
  28. ^ Материалы совещания 2010 г., Консультативный комитет по артриту Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA)
  29. ^ Эндрю Поллак, «F.D.A. одобряет Benlysta, новый препарат от волчанки», Нью-Йорк Таймс, 9 марта 2011 г.
  30. ^ «FDA одобряет Benlysta для лечения волчанки» (Пресс-релиз). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). 9 марта 2011 г. Архивировано с оригинал 11 марта 2011 г.
  31. ^ Поллак А (16 ноября 2010 г.). "Benlysta, Лечение волчанки, одобренное F.D.A." Нью-Йорк Таймс. Получено 29 июля 2020.
  32. ^ а б Hahn BH (18 апреля 2013 г.). «Белимумаб при системной красной волчанке». N Engl J Med. 368 (16): 1528–1535. Дои:10.1056 / NEJMct1207259. PMID  23594005.
  33. ^ NICE публикует проект руководства по белимумабу при системной красной волчанке, пресс-релиз, 26 апреля 2012 г.
  34. ^ Vugmeyster Y, Seshasayee D, Chang W, Storn A, Howell K, Sa S и др. (2006). «Растворимый антагонист BAFF, BR3-Fc, снижает В-клетки периферической крови, маргинальную зону лимфоидной ткани и фолликулярные В-клетки у Cynomolgus обезьян». Американский журнал патологии. 168 (2): 476–489. Дои:10.2353 / ajpath.2006.050600. ЧВК  1606502. PMID  16436662.
  35. ^ Номер клинического исследования NCT00642902 для «Атацицепт при рассеянном склерозе, фаза II» в ClinicalTrials.gov
  36. ^ Каппос, Людвиг; Хартунг, Ханс-Петер; Freedman, Mark S .; Бойко Алексей; Радю, Эрнст Вильгельм; Mikol, Daniel D .; Ламарин, Марк; Хайверт, Янн; Freudensprung, Ульрих; Плиц, Томас; Ван Бик, Йохан; Исследовательская группа ATAMS (2014). «Атацицепт при рассеянном склерозе (ATAMS): рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование фазы 2». Ланцетная неврология. 13 (4): 353–363. Дои:10.1016 / S1474-4422 (14) 70028-6. PMID  24613349. S2CID  38926361.

внешняя ссылка

  • «Белимумаб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.