Макролид - Macrolide

Эритромицин. Макролидное кольцо - это лактон (циклический сложный эфир ) в верхнем левом углу.
Кларитромицин
Рокситромицин

В макролиды являются классом натуральные продукты которые состоят из большого макроциклический лактон кольцо, к которому один или несколько дезоксисахара, обычно кладиноза и дезозамин, может быть прикреплен. Лактоновые кольца обычно 14-, 15- или 16-членные. Макролиды относятся к поликетид класс натуральных продуктов. Некоторые макролиды имеют антибиотик или же противогрибковый деятельности и используются как фармацевтические препараты. Макролиды обладают бактериостатическим действием, поскольку они подавляют или подавляют рост бактерий, а не полностью уничтожают бактерии.

История

Первый обнаруженный макролид был эритромицин, который впервые был использован в 1952 году. Эритромицин широко использовался как заменитель пенициллин в случаях, когда у пациентов была аллергия на пенициллин или заболевания, резистентные к пенициллину. Позже были разработаны макролиды, в том числе азитромицин и кларитромицин происходит из химически модифицирующего эритромицина; эти соединения были разработаны так, чтобы они легче всасывались и имели меньше побочных эффектов (эритромицин вызывал побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта у значительной части пользователей). [1]

Использует

Макролиды с антибиотиками используются для лечения инфекций, вызванных: Грамположительные бактерии (например., Пневмококк ) и ограниченный Грамотрицательные бактерии (например., Bordetella pertussis, Haemophilus influenzae ), а также некоторые инфекции дыхательных путей и мягких тканей.[2] Антимикробный спектр макролидов немного шире, чем у пенициллин, и, следовательно, макролиды - обычная замена для пациентов с аллергией на пенициллин. Бета-гемолитический стрептококки, пневмококки, стафилококки, и энтерококки обычно чувствительны к макролидам. В отличие от пенициллина, макролиды эффективны против: Легионелла пневмофила, микоплазма, микобактерии, немного риккетсия, и хламидиоз.

Макролиды нет для использования на нежвачных травоядных, таких как лошади и кролики. Они быстро вызывают реакцию, вызывающую фатальное нарушение пищеварения.[3] Его можно использовать для лошадей младше одного года, но необходимо следить за тем, чтобы другие лошади (например, мать жеребенка) не контактировали с макролидным препаратом.

Макролиды можно вводить различными способами, включая таблетки, капсулы, суспензии, инъекции и местно.[4]

Механизм действия

Антибактериальный

Макролиды ингибиторы синтеза белка. В механизм действия макролидов торможение бактериального биосинтез белка, и считается, что они делают это, предотвращая пептидилтрансфераза от добавления растущего пептида, прикрепленного к тРНК к следующей аминокислоте[5] (аналогично хлорамфеникол[6]), а также подавление рибосомный перевод.[5] Другой потенциальный механизм - преждевременная диссоциация пептидил-тРНК из рибосомы.[7]

Макролидные антибиотики делают это путем обратимого связывания с сайтом P на 50S субъединица бактериального рибосома. Это действие считается бактериостатический. Макролиды активно концентрируются в лейкоциты, и, таким образом, попадают в очаг инфекции.[8]

Иммуномодуляция

Диффузный панбронхиолит

Макролидные антибиотики эритромицин, кларитромицин и рокситромицин оказались эффективным долгосрочным средством лечения идиопатический, Заболевания легких, распространенные в Азии диффузный панбронхиолит (DPB).[9][10] Успешные результаты применения макролидов в DPB связаны с контролем симптомов с помощью иммуномодуляция (регулировка иммунного ответа),[10] с дополнительным преимуществом малая доза требования.[9]

Терапия макролидами в DPB значительно снижает воспаление и повреждение бронхиол за счет подавления не только нейтрофильный гранулоцит распространение, но также лимфоцит активность и препятствие выделения в дыхательных путях.[9] Однако считается, что антимикробное и антибиотическое действие макролидов не связано с их положительным действием при лечении DPB.[11] Это очевидно, так как лечебная доза слишком мала для борьбы с инфекцией, а в случаях DPB с появлением устойчивых к макролидам бактерий Синегнойная палочка, терапия макролидами по-прежнему дает существенные противовоспалительные результаты.[9]

Примеры

Антибиотики макролиды

Утверждено FDA США:


Азитромицин каплеты

Не одобрено FDA США:

Кетолиды

Кетолиды представляют собой класс антибиотиков, структурно связанных с макролидами. Они используются для лечения инфекций дыхательных путей, вызванных устойчивыми к макролидам бактериями. Кетолиды особенно эффективны, так как они имеют два сайта связывания рибосом.

Кетолиды включают:

Фторкетолиды

Фторкетолиды - это класс антибиотиков, структурно связанных с кетолидами. Фторкетолиды имеют три сайта взаимодействия с рибосомами.

Фторкетолиды включают:

  • Солитромицин - первый и пока единственный фторкетолид (еще не утвержден)

Неантибиотические макролиды

Наркотики такролимус, пимекролимус, и сиролимус, которые используются как иммунодепрессанты или иммуномодуляторы, также являются макролидами. По активности они похожи на циклоспорин.

Противогрибковые препараты

Полиеновые антимикотики, Такие как амфотерицин B, нистатин и др., являются подгруппой макролидов.[13] Круентарен еще один пример противогрибкового макролида.[14]

Токсичные макролиды

Были выделены и охарактеризованы различные токсичные макролиды, продуцируемые бактериями, такие как миколактоны.

Сопротивление

Основным средством устойчивости бактерий к макролидам является посттранскрипционное метилирование 23S бактериальная рибосомная РНК. Это приобретенное сопротивление может быть либо плазмида -опосредованный или хромосомный, то есть через мутации, и приводит к перекрестной устойчивости к макролидам, линкозамиды, и стрептограмины (устойчивый к MLS фенотип).[15]

Два других типа приобретенной устойчивости, которые редко наблюдаются, включают выработку инактивирующих лекарство ферментов (эстераз или киназ), а также продукцию активных АТФ-зависимых белков оттока, которые транспортируют лекарство за пределы клетки.[нужна цитата ]

Азитромицин использовался для лечения стрептококковой ангины (Стрептококковая инфекция (ГАЗ) группы А вызванный Streptococcus pyogenes ) у пациентов, чувствительных к пенициллину, однако устойчивые к макролидам штаммы ГАЗ не являются редкостью. Цефалоспорин - еще один вариант для таких пациентов.[нужна цитата ]

Побочные эффекты

2008 г. Британский медицинский журнал в статье подчеркивается, что сочетание некоторых макролидов и статины (используется для снижения холестерина) не рекомендуется и может привести к истощению организма. миопатия.[16] Это связано с тем, что некоторые макролиды (кларитромицин и эритромицин, но не азитромицин) обладают сильным действием. ингибиторы из цитохром P450 система, в частности CYP3A4. Макролиды, в основном эритромицин и кларитромицин, также обладают классическим эффектом: Удлинение интервала QT, что может привести к torsades de pointes. Макролиды выставляются энтерогепатическая переработка; то есть лекарство всасывается в кишечнике и отправляется в печень только для того, чтобы выводиться из организма. двенадцатиперстная кишка в желчи из печени. Это может привести к накоплению продукта в системе, вызывая тошноту. У младенцев использование эритромицина было связано со стенозом привратника.[17][18]

Также известно, что некоторые макролиды вызывают холестаз, состояние, при котором желчь не может вытекать из печени в двенадцатиперстную кишку.[19] Новое исследование обнаружило связь между приемом эритромицина в младенчестве и развитием инфантильного гипертрофического пилорического стеноза у младенцев. [20]. Однако не было обнаружено значительной связи между применением макролидов во время беременности и грудного вскармливания. [20].

Кокрановский обзор показал, что желудочно-кишечные симптомы являются наиболее частым нежелательным явлением, о котором сообщается в литературе.[21]

Взаимодействия

Макролиды нельзя принимать с колхицин так как это может привести к токсичности колхицина. Симптомы токсичности колхицина включают желудочно-кишечные расстройства, лихорадку, миалгию, панцитопению и органную недостаточность.[22]

Рекомендации

  1. ^ Klein JO (апрель 1997 г.). «История использования макролидов в педиатрии». Журнал детских инфекционных болезней. 16 (4): 427–31. Дои:10.1097/00006454-199704000-00025. PMID  9109154.
  2. ^ «Сравнение макролидных и антибиотиков: эритромицин, кларитромицин, азитромицин». Получено 22 марта 2017.
  3. ^ Giguere S, Prescott JF, Baggot JD, Walker RD, Dowling PM, eds. (2006). Антимикробная терапия в ветеринарии (4-е изд.). Вили-Блэквелл. ISBN  978-0-8138-0656-3.
  4. ^ "DailyMed". Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США). Получено 22 марта 2017.
  5. ^ а б Ингибиторы синтеза протеина: анимация механизма действия макролидов. Классификация агентов Pharmamotion. Автор: Гэри Кайзер. Общественный колледж округа Балтимор. Проверено 31 июля, 2009 г.
  6. ^ Drainas D, Kalpaxis DL, Coutsogeorgopoulos C (апрель 1987 г.). «Ингибирование рибосомальной пептидилтрансферазы хлорамфениколом. Кинетические исследования». Европейский журнал биохимии. 164 (1): 53–8. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1987.tb10991.x. PMID  3549307.
  7. ^ Тенсон Т., Ловмар М., Эренберг М. (июль 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B показывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосоме». Журнал молекулярной биологии. 330 (5): 1005–14. Дои:10.1016 / S0022-2836 (03) 00662-4. PMID  12860123.
  8. ^ Bailly S, Pocidalo JJ, Fay M, Gougerot-Pocidalo MA (октябрь 1991 г.). «Дифференциальная модуляция выработки цитокинов макролидами: продукция интерлейкина-6 повышается спирамицином и эритромицином». Противомикробные препараты и химиотерапия. 35 (10): 2016–9. Дои:10.1128 / AAC.35.10.2016. ЧВК  245317. PMID  1759822.
  9. ^ а б c d Кэйчо Н., Кудох С. (2002). «Диффузный панбронхиолит: роль макролидов в терапии». Американский журнал респираторной медицины. 1 (2): 119–31. Дои:10.1007 / BF03256601. PMID  14720066.
  10. ^ а б Лопес-Боадо Ю.С., Рубин Б.К. (июнь 2008 г.). «Макролиды как иммуномодулирующие препараты для терапии хронических заболеваний легких». Текущее мнение в фармакологии. 8 (3): 286–91. Дои:10.1016 / j.coph.2008.01.010. PMID  18339582.
  11. ^ Шульц MJ (июль 2004 г.). «Активность макролидов, выходящая за рамки их антимикробного эффекта: макролиды при диффузном панбронхиолите и муковисцидозе». Журнал антимикробной химиотерапии. 54 (1): 21–8. Дои:10.1093 / jac / dkh309. PMID  15190022.
  12. ^ Nguyen M, Chung EP (август 2005 г.). «Телитромицин: первый кетолидный противомикробный препарат». Клиническая терапия. 27 (8): 1144–63. Дои:10.1016 / j.clinthera.2005.08.009. PMID  16199242.
  13. ^ Гамильтон-Миллер JM (июнь 1973 г.). «Химия и биология полиеновых макролидных антибиотиков». Бактериологические обзоры. 37 (2): 166–96. ЧВК  413810. PMID  4578757.
  14. ^ Kunze B, Sasse F, Wieczorek H, Huss M (июль 2007 г.). «Круентарен А, высокоцитотоксический бензолактон из Myxobacteria, новый селективный ингибитор митохондриальных F1-АТФаз». Письма FEBS. 581 (18): 3523–7. Дои:10.1016 / j.febslet.2007.06.069. PMID  17624334.
  15. ^ Мунита Дж. М., Ариас, Калифорния (апрель 2016 г.). «Механизмы устойчивости к антибиотикам». Микробиологический спектр. 4 (2): 481–511. Дои:10.1128 / microbiolspec.VMBF-0016-2015. ISBN  9781555819279. ЧВК  4888801. PMID  27227291.
  16. ^ Сатхасивам С., Леки Б. (ноябрь 2008 г.). «Миопатия, индуцированная статинами». BMJ. 337: a2286. Дои:10.1136 / bmj.a2286. PMID  18988647.
  17. ^ SanFilippo A (апрель 1976 г.). «Детский гипертрофический пилорический стеноз, связанный с приемом эстолата эритромицина: отчет о пяти случаях». Журнал детской хирургии. 11 (2): 177–80. Дои:10.1016/0022-3468(76)90283-9. PMID  1263054.
  18. ^ Хонейн М.А., Паулоцци Л.Дж., Химелрайт И.М., Ли Б., Краган Д.Д., Паттерсон Л., Корреа А., Холл С., Эриксон Д.Д. (1999). «Инфантильный гипертрофический пилорический стеноз после профилактики коклюша с эритромцином: обзор случая и когортное исследование». Ланцет. 354 (9196): 2101–5. Дои:10.1016 / S0140-6736 (99) 10073-4. PMID  10609814.
  19. ^ Hautekeete ML (1995). «Гепатотоксичность антибиотиков». Acta Gastro-Enterologica Belgica. 58 (3–4): 290–6. PMID  7491842.
  20. ^ а б Abdellatif M, Ghozy S, Kamel MG, Elawady SS, Ghorab MM, Attia AW, Le Huyen TT, Duy DT, Hirayama K, Huy NT (март 2019 г.). «Связь между воздействием макролидов и развитием инфантильного гипертрофического пилорического стеноза: систематический обзор и метаанализ». Европейский журнал педиатрии. 178 (3): 301–314. Дои:10.1007 / s00431-018-3287-7. PMID  30470884.
  21. ^ Хансен, Мален Плейдруп; Скотт, Анна М; Маккалоу, Аманда; Торнинг, Сара; Аронсон, Джеффри К.; Беллер, Элейн М; Glasziou, Paul P; Хоффманн, Тэмми С; Кларк, Джастин; Дель Мар, Крис Б. (18 января 2019 г.). «Нежелательные явления у людей, принимающих макролидные антибиотики по сравнению с плацебо по любым показаниям». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD011825. Дои:10.1002 / 14651858.CD011825.pub2. ЧВК  6353052. PMID  30656650.
  22. ^ Джон Р. Хорн и Филип Д. Ханстен (2006). "Угрожающее жизни лекарственное взаимодействие колхицина. Взаимодействие с наркотиками: выводы и наблюдения" (PDF).

дальнейшее чтение