Солитромицин - Solithromycin

Солитромицин
Солитромицин.svg
Клинические данные
Торговые наименованияСолитера
Другие именаСЕМ-101; OP-1068
Маршруты
администрация		Пероральный, внутривенный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • На рассмотрении FDA и EMA для утверждения
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC43ЧАС65FN6О10
Молярная масса845.023 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Солитромицин (торговое наименование Солитера) это кетолид антибиотик проходит клиническую разработку для лечения внебольничная пневмония[1] и другие инфекции.[2]

Солитромицин отлично проявляет in vitro активность против широкого спектра Грамположительный дыхательные пути патогены,[3][4] в том числе устойчивые к макролидам штаммы.[5] Солитромицин обладает активностью в отношении наиболее распространенных респираторных грамположительных и привередливых грамотрицательных микроорганизмов,[6][7] и оценивается на предмет его полезности при лечении гонорея.

Доклинические исследования

An in vivo Доклиническое исследование, проведенное Джеффри Киланом на овцах, может обеспечить профилактический подход к внутриутробным инфекциям во время беременности. Это исследование проводилось путем введения солитромицина беременным овцам, в результате чего были получены эффективные концентрации более 30 нг / мл в плазме плода, материнской плазме и околоплодных водах. Однократная доза для матери поддерживала эти концентрации в течение более 12 часов.[8]

Клинические испытания

  • Май 2011 г .: солитромицин проходит 2-ю фазу клинических испытаний для лечения серьезных заболеваний. внебольничная бактериальная пневмония и в фазе 1 клинического исследования препарата для внутривенного введения.[9]
  • Сентябрь 2011 г .: солитромицин продемонстрировал эффективность, сравнимую с левофлоксацином, со снижением побочных эффектов в испытании фазы 2 у людей с внебольничной пневмонией.[10]
  • Январь 2015 г .: в клиническом исследовании фазы 3 по поводу внебольничной бактериальной пневмонии солитромицин, принимаемый перорально, продемонстрировал статистическую не меньшую эффективность по сравнению с фторхинолоном. моксифлоксацин.[11]
  • Июль 2015 г .: набор пациентов для участия во втором клиническом исследовании фазы 3 (Solitaire IV) по поводу внебольничной бактериальной пневмонии; результаты ожидаются в 4 квартале 2015 г.[12]
  • Октябрь 2015 г .: Внутривенное введение солитромицина внутрь продемонстрировало статистическую не меньшую эффективность по сравнению с пероральным введением моксифлоксацина у взрослых с внебольничной бактериальной пневмонией.[13]
  • Июль 2016 г .: Компания Cempra объявила о принятии FDA новых препаратов Solithera (солитромицина) для внутривенного и перорального применения для лечения внебольничной бактериальной пневмонии.[14]

Структура

Рентгеновская кристаллография исследования показали, что солитромицин, первый фторкетолид, находящийся в клинической разработке, имеет третью область взаимодействия с бактериальной рибосомой,[15] по сравнению с двумя сайтами связывания для других кетолиды.

Единственный ранее продаваемый кетолид, телитромицин, страдает редкими, но серьезными побочные эффекты. Недавние исследования[16] показали, что это вероятно из-за наличия пиридин -имидазол группа боковой цепи телитромицина, действующая как антагонист по отношению к различным никотиновые рецепторы ацетилхолина. Солитромицин отличается от телитромицина, потому что боковая цепь не оказывает значительного противодействия никотиновым ацетилхолиновым рецепторам.[17] Вместо пиридин-имидазольной группы, используемой в телитромицине, эта молекула имеет фрагмент триазол-фениламина.

Механизм действия

Солитромицин ингибирует бактериальную трансляцию, связываясь с 23S рибосомная РНК, предотвращая синтез белков бактериями-вредителями.[18]

Побочные эффекты

Во время клинического исследования у некоторых пациентов наблюдалось повышение уровня ферментов печени, что может указывать на гепатотоксичность. Это побудило Консультативный комитет FDA по противомикробным препаратам проголосовать за то, что риск для печени не был должным образом охарактеризован и что необходимо провести дальнейшие исследования. В этом смысле FDA требует испытания на безопасность 9000 пациентов, а также ограничения приема препарата для пациентов с ограниченными возможностями.[18]

Разработка

В 2008, применение новых исследуемых препаратов для солитромицина были представлены капсулы и препараты для внутривенного введения. Из исследований фармакокинетика, безопасность и эффективность были обнаружены несколько вопросов. Абсорбция варьируется, что может привести к субтерапевтическим концентрациям лекарства и даже к неудаче терапии. Кроме того, существуют значительные лекарственные взаимодействия, влияющие на концентрацию солитромицина, а также на концентрацию вызывающих нарушение лекарств. Существует также узкий терапевтический диапазон, который может затруднить дозирование этого препарата.[19]

Коммерческие аспекты

Общий план Cempra состоит в том, чтобы разработать продукты солитромицина на поздних стадиях клинических испытаний и продать их своим продавцам в больницах или через партнерские отношения, что потребует переговоров с более крупными фармацевтическими компаниями.[20] Используется несколько производственных предприятий, таких как Wockhardt Limited и Hospira Incorporated, а также лаборатория Uquifa, альтернативная GMP.[21]

Интеллектуальная собственность

В связи с тем, что вывод новых продуктов на рынок требует значительных затрат времени и денег, компании придают большое значение патентной защите новых продуктов. Солитромицин - новое химическое соединение из макролид библиотека соединений, лицензированных Optimer. Он защищен рядом патентов и патентных заявок, в которых заявлен состав вещества солитромицин.[22] Есть также патенты, касающиеся синтеза и очистки этого вещества. Например, патент EP3190122 A1 представляет новый эффективный способ синтеза, который позволяет избежать хроматографической очистки, что экономит время.[23]

Рекомендации

  1. ^ Райнерт Р.Р. (июнь 2004 г.). «Клиническая эффективность кетолидов при лечении инфекций дыхательных путей». Журнал антимикробной химиотерапии. 53 (6): 918–27. Дои:10.1093 / jac / dkh169. PMID  15117934.
  2. ^ http://www.cempra.com/research/antibacterials/
  3. ^ Вулси Л.Н.; Castaneira M; Джонс Р.Н. (Май 2010 г.). «Активность CEM-101 против грамположительных организмов». Противомикробные препараты и химиотерапия. 54 (5): 2182–2187. Дои:10.1128 / AAC.01662-09. ЧВК  2863667. PMID  20176910.
  4. ^ Фаррелл DJ; Sader HS; Castanheira M; Biedenbach DJ; Rhomberg PR; Джонс Р.Н. (Июнь 2010 г.). «Антимикробная характеристика активности СЕМ-101 против патогенов дыхательных путей, включая изоляты пневмококка серогруппы 19А с множественной лекарственной устойчивостью». Международный журнал противомикробных агентов. 35 (6): 537–543. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2010.01.026. PMID  20211548.
  5. ^ McGhee P; Кларк С; Kosowska-Shick K; Nagai K; Dewasse B; Beachel L; Appelbaum PC. (Январь 2010 г.). «Активность солитромицина in vitro против Пневмококк и Streptococcus pyogenes с определенными механизмами устойчивости к макролидам ». Противомикробные препараты и химиотерапия. 54 (1): 230–238. Дои:10.1128 / AAC.01123-09. ЧВК  2798494. PMID  19884376.
  6. ^ Putnam, Shannon D .; Кастаньейра, Мариана; Моэт, Гэри Дж .; Фаррелл, Дэвид Дж .; Джонс, Рональд Н. (2010). «CEM-101, новый фторкетолид: противомикробное действие против разнообразного набора грамположительных и грамотрицательных бактерий». Диагностическая микробиология и инфекционные болезни. 66 (4): 393–401. Дои:10.1016 / j.diagmicrobio.2009.10.013. PMID  20022192.
  7. ^ Putnam, Shannon D .; Sader, Helio S .; Фаррелл, Дэвид Дж .; Biedenbach, Douglas J .; Кастаньейра, Мариана (2011). «Антимикробная характеристика солитромицина (CEM-101), нового фторкетолида: активность против стафилококков и энтерококков». Международный журнал противомикробных агентов. 37 (1): 39–45. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2010.08.021. PMID  21075602.
  8. ^ Килан, Дж. А .; Kemp, M. W .; Payne, M. S .; Johnson, D .; Stock, S.J .; Сайто, М .; Fernandes, P .; Ньюнхэм, Дж. П. (4 ноября 2013 г.). «Применение матерью солитромицина, нового мощного фторкетолидного антибиотика широкого спектра действия, позволяет достичь фетальной и внутриамниотической антимикробной защиты у беременных овец». Противомикробные препараты и химиотерапия. 58 (1): 447–454. Дои:10.1128 / AAC.01743-13. ЧВК  3910757. PMID  24189250.
  9. ^ «Внутривенное (IV) введение солитромицина (CEM-101) компании Cempra Pharmaceutical демонстрирует превосходную системную переносимость в клинических испытаниях фазы 1». 7 мая 2011 г.
  10. ^ «Антибиотик Цемпра эффективнее, безопаснее левофлоксацина». 15 сентября 2011 г.
  11. ^ http://investor.cempra.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=889300. 4 янв 2015 В архиве 25 марта 2015 г. Wayback Machine
  12. ^ http://investor.cempra.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=920866. 7 июля 2015 г. В архиве 8 сентября 2015 г. Wayback Machine
  13. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2016-01-05. Получено 2016-03-03.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  14. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2016-07-09. Получено 2016-07-09.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  15. ^ Ллано-Сотело Б., Дункл Дж., Клепаки Д., Чжан В., Фернандес П., Кейт Дж. Х., Манкин А. С. (2010). «Связывание и действие CEM-101, нового фторкетолидного антибиотика, который ингибирует синтез белка». Противомикробные препараты и химиотерапия. 54 (12): 4961–4970. Дои:10.1128 / AAC.00860-10. ЧВК  2981243. PMID  20855725.
  16. ^ Бертран Д., Бертран С., Невё Э, Фернандес П. (2010). «Молекулярная характеристика нецелевых активностей телитромицина: потенциальная роль никотиновых рецепторов ацетилхолина». Противомикробные препараты и химиотерапия. 54 (12): 599–5402. Дои:10.1128 / AAC.00840-10. ЧВК  2981250. PMID  20855733.
  17. ^ Фернандес, Прабхавати; Мартенс, Эван; Бертран, Даниэль; Перейра, Дэвид (декабрь 2016 г.). «Путешествие солитромицина - все дело в химии». Биоорганическая и медицинская химия. 24 (24): 6420–6428. Дои:10.1016 / j.bmc.2016.08.035. PMID  27595539.
  18. ^ а б Оуэнс, Брайан (7 марта 2017 г.). «Отторжение солитромицина вызывает мурашки по сектору антибиотиков». Природа Биотехнологии. 35 (3): 187–188. Дои:10.1038 / nbt0317-187. PMID  28267725. S2CID  3648650.
  19. ^ "Информационный документ FDA о пероральных капсулах и инъекциях солитромицина Совещание Консультативного комитета по противомикробным препаратам (AMDAC)" (PDF). www.fda.gov. Получено 31 октября 2017.
  20. ^ "Годовой отчет Cempra". investor.cempra.com. Архивировано из оригинал на 2015-10-05. Получено 2017-10-30.
  21. ^ «Cempra получает полный ответ от FDA на неразглашение солитромицина (NASDAQ: CEMP)». investor.cempra.com. Архивировано из оригинал на 2017-07-04. Получено 2017-10-31.
  22. ^ "Cempra, Inc. - Годовой отчет". investor.cempra.com. Архивировано из оригинал на 2015-10-05. Получено 2017-10-30.
  23. ^ EP 3190122A1, «Новый синтетический путь к солитромицину и его очистка» 

дальнейшее чтение