Линкозамиды - Lincosamides

Линкомицин
Клиндамицин. (Обратите внимание на дополнительный хлор по сравнению с линкомицином, но не обращайте внимания на инверсию изображения.)

Линкозамиды являются классом антибиотики, который включает в себя линкомицин, клиндамицин, и пирлимицин.[1]

Структура

Линкозамиды состоят из пирролидин кольцо связано с пираноза фрагмент (метилтио-линкозамид) через амидную связь.[2][3] Гидролиз линкозамидов, в частности линкомицина, расщепляет молекулу на строительные блоки, состоящие из сахарных и пролиновых фрагментов. Оба этих производных, наоборот, могут быть рекомбинированы в само лекарство или производное.[4]

Синтез

Биосинтез линкозамидов происходит двухфазным путем, при котором пропилпролин и метилтиолинкозамид независимо синтезируются непосредственно перед конденсацией двух молекул-предшественников. Конденсация карбоксильной группы пропилпролина с аминогруппой метилтиолинкозамида через амидную связь образует N-деметиллинкомицин. N-Деметиллинкомицин впоследствии метилированный через S-аденозилметионин для производства линкомицина А.[5][6]

Линкомицин естественным образом продуцируется бактериями, а именно Streptomyces lincolnensis, S. roseolus, и S. caelestis.[7] Клиндамицин выводится через (7S)-хлор -замена из (7р)-гидроксил группа линкомицина.[8] Линкомицин в основном выделяют из ферментации Streptomyces lincolnensis, в то время как клиндамицин получают полусинтетическим способом.[9] Хотя было приготовлено несколько сотен синтетических и полусинтетических производных линкозамидов, в клинической практике используются только линкомицин А и клиндамицин из-за проблем с токсичностью и низкой биологической активностью других линкозамидных антибиотиков.[9]

Химический синтез линкомицина A. Пропилпролин и метилтиолинкозамид соединяются посредством реакции конденсации. Эта реакция образует N-деметиллинкомицин А, который метилирован через S-аденозилметионин с образованием линкомицина А.

Механизм действия

Линкозамиды предотвращают размножение бактерий в бактериостатический механизм препятствует синтезу белков.

В механизме, аналогичном макролиды и стрептограмин B, линкозамиды связываются близко к центру пептидилтрансферазы на 23S часть 50S субъединица бактериального рибосомы. Рентгеновские структуры с высоким разрешением клиндамицина и рибосомных субъединиц бактерии ранее показали исключительное связывание с сегментом 23S полости пептидилтрансферазы.[10] Связывание опосредуется сахарной составляющей микарозы, которая имеет частично перекрывающиеся субстраты с пептидилтрансфераза. Распространяясь на центр пептидилтрансферазы, линкозамиды вызывают преждевременную диссоциацию пептидил-тРНК, содержащих два, три или четыре аминокислотных остатка. В этом случае пептиды будут расти до определенного момента, пока стерическое препятствие подавляет активность пептидилтрансферазы.[11] Линкозамиды не влияют на синтез белка в клетках человека (или других эукариот) из-за структурных различий между прокариотическими и эукариотическими рибосомами. Линкозамиды используются против Грамположительные бактерии поскольку они не могут пройти через порины из Грамотрицательные бактерии.

Клиндамицин, обычно используемый линкозамид, связывает 50-ю субъединицу и вызывает стерические затруднения, которые ингибируют перенос аминокислот в более длинную полипептидную цепь.[12]

Сопротивление

Рибосомное метилирование

Вскоре после появления клинического использования линкозамида в 1953 г. штаммы устойчивых стафилококки были изолированы в нескольких странах, в том числе Франция, Япония и Соединенные Штаты.[13] Устойчивые штаммы характеризовались выражением метилтрансферазы диметилатных остатков в 23S субъединице рибосомной РНК, предотвращая связывание макролиды, линкозамиды и стрептограмины B. Семейство генов, ответственных за кодирование этих метилтрансфераз, называется "эээ«семейство, или семейство генов метилазы рибосомы эритромицина.[14] Около 40 эээ на сегодняшний день сообщалось о генах, которые передаются в основном через плазмиды и транспозоны. [15]

Целевая мутация

Было выделено несколько штаммов бактерий, которые обладают высокой устойчивостью к обработке макролидами, и было обнаружено, что они обладают мутациями в кармане связывания трансферазы в 23S субъединице рибосомы. Устойчивый к макролидам Пневмококк изолированные от пациентов больниц в Восточной Европе и Северной Америке, были обнаружены мутации в генах 23S или других рибосомных белков.[16]

Отток антибиотиков

Грамотрицательные бактерии содержат гены, кодирующие молекулярные насосы, которые могут способствовать устойчивости к гидрофобным соединениям, таким как макролиды и линкозамиды.[14] Из многих семейств насосов с множественной лекарственной устойчивостью линкозамиды чаще всего перекачиваются через насосы, принадлежащие надсемейство резистентность-клубенько-деление клеток.[17] Стафилококки экспрессируют насосы оттока со специфичностью для макролидов 14- и 15-членного кольца и стрептограмина B, но не для молекул линкозамида.[18]

Пример оттока лекарства через насос, принадлежащий к суперсемейству резистентность-клубенько-деление клеток, тип насоса, который в первую очередь отвечает за отток линкозамида.

Модификация препарата

Клинические изоляты S. aureus сообщалось о содержащих генах, которые кодируют нуклеотрансферазы линкозамида. Гены lnuA и lnuB придают устойчивость к линкомицину, но не к клиндамицину. Однако эти гены ограничивают бактерицидную активность клиндамицина.[15] Этот тип сопротивления редко встречается в S. aureus, но, как сообщается, чаще встречается у других штаммов бактерий.[19]

Фармакокинетика

Приблизительно 90% линкозамидов, вводимых перорально, абсорбируются с небольшими колебаниями в зависимости от того, какое лекарство вводится. Концентрации в плазме при использовании этого пути достигают максимума в течение 2–4 часов. Внутримышечное введение линкозамидов приводит к сильному всасыванию, при этом пиковые уровни в плазме достигаются через 1-2 часа. Около 90% клиндамицина связывается с белками плазмы и, как правило, более стабильно и быстро всасывается, чем линкомицин.[20]

Линкозамиды широко распространены в нескольких тканях, за исключением спинномозговая жидкость. Было обнаружено, что при внутримышечном введении крысам линкомицин накапливается в самых высоких концентрациях в почках по сравнению с другими тканями, в то время как клиндамицин обнаруживается в самых высоких концентрациях в легких.[21] Клиндамицин накапливается в макрофагах и других белых кровяных тельцах, что может привести к его концентрациям в 50 раз выше, чем уровень в плазме.[22]

Клиническое использование

Линкозамиды часто используются в клинических условиях в качестве альтернативного антибиотика для пациентов с аллергией на пенициллин. Линкозамидов, клиндамицин чаще всего используется в клинике из-за его более высокой биодоступности, более высокой пероральной абсорбции и эффективности в спектре целевых организмов.[23] Линкозамиды, как правило, представляют собой класс антибиотиков первого выбора в ветеринарной микробиологии, наиболее часто используемые для борьбы с кожными инфекциями.[7]

Линкозамидные антибиотики у человека можно использовать в различных клинических целях. Они эффективны при лечении стоматологических инфекций, инфекций брюшной полости, абсцессов, воспалительных заболеваний органов малого таза и анаэробных инфекций. Было показано, что один клиндамицин эффективен при лечении угревая сыпь,[24] синдром токсического шока[25] и малярия,[26] и снизить риск преждевременных родов у женщин с бактериальный вагиноз.[27] Линкозамидные антибиотики также могут быть полезны при лечении: метициллин-устойчивый S. aureus. [1]

Токсичность и взаимодействия

Хотя не было сообщений о серьезной органной токсичности при лечении линкозамидом, с их применением были связаны желудочно-кишечные расстройства. Псевдомембранозный энтероколит, возникающий в результате вызванного клиндамицином нарушения микрофлоры желудочно-кишечного тракта, может быть летальным побочным эффектом, наблюдаемым у некоторых видов животных при использовании в ветеринарной клинике, особенно у лошадей. При чрезвычайно высоких дозах клиндамицина паралич скелетных мышц был продемонстрирован у нескольких видов животных. Линкозамиды могут взаимодействовать с анестетиками, вызывая нервно-мышечные эффекты.[28]

Другие побочные реакции включают диарею, тошноту, рвоту, боль в животе и сыпь. Местное применение клиндамицина может вызвать контактный дерматит, сухость, жжение, зуд, шелушение и шелушение кожи.[29]

Составы торговой марки линкозамида

  • Клиндамицин - Клеоцин, Клеоцин Педиатрический, КлиндаМакс вагинальный, Далацин
  • Линкомицин - Линкоцин
  • Пирлимицин


Эндоскопическое изображение псевдомембранозного энтероколлита кишечного тракта. Прием клиндамицина может привести к нарушению микрофлоры желудочно-кишечного тракта и последующей наблюдаемой патологии.

История

Первым обнаруженным соединением линкозамида был линкомицин, выделенный из Streptomyces lincolnensis в образце почвы из Линкольна, Небраска (отсюда и название бактерии).[2]

дальнейшее чтение

  • Ван Бамбеке Ф. Механизмы действия. В Армстронг Д. Коэн J. Инфекционные болезни. Мосби, Лондон, 1999, стр.7 / 1.1-7 / 1.14

Рекомендации

  1. ^ Соня Илария Маффиоли (2014). «Обзор химиков различных классов антибиотиков». В Клаудио О. Гуалерци; Летиция Брэнди; Аттилио Фаббретти; Синтия Л. Пон (ред.). Антибиотики: мишени, механизмы и устойчивость. Wiley-VCH. ISBN  9783527659685.
  2. ^ а б Резанка, Томас; Спизек, Ярослав; Сиглер, Карел (2007-04-01). «Лекарственное использование линкозамидов и устойчивость к ним микробов». Противоинфекционные средства в медицинской химии. 6 (2): 133–144. Дои:10.2174/187152107780361670. ISSN  1871-5214.
  3. ^ Pubchem. «Линкозамиды». pubchem.ncbi.nlm.nih.gov. Получено 2018-09-19.
  4. ^ Ле Гоффик, Франсуа (1985). «Структурные отношения активности в антибиотиках линкозамида и стрептограмина». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  5. ^ Резанка, Томас; Спизек, Ярослав; Сиглер, Карел (2007). «Лекарственное использование линкозамидов и устойчивость к ним микробов». Противоинфекционные средства в медицинской химии. 6 (2): 133–144. Дои:10.2174/187152107780361670. Получено 2018-10-07.
  6. ^ "ucsdchem257 / Линкомицин". ucsdchem257.pbworks.com. Получено 2018-11-10.
  7. ^ а б Спижек, Ярослав; Ezanka, Tomáš (01.06.2017). «Линкозамиды: химическая структура, биосинтез, механизм действия, устойчивость и применение». Биохимическая фармакология. 133: 20–28. Дои:10.1016 / j.bcp.2016.12.001. ISSN  0006-2952. PMID  27940264. S2CID  21224168.
  8. ^ Биркенмейер, Роберт Д.; Каган, Фред. (Июль 1970 г.). «Линкомицин. XI. Синтез и структура клиндамицина, сильнодействующего антибактериального агента». Журнал медицинской химии. 13 (4): 616–619. Дои:10.1021 / jm00298a007. ISSN  0022-2623. PMID  4916317.
  9. ^ а б Spížek, J .; Ezanka, T. (2004-02-05). «Линкомицин, клиндамицин и их применение». Прикладная микробиология и биотехнология. 64 (4): 455–464. Дои:10.1007 / s00253-003-1545-7. ISSN  0175-7598. PMID  14762701. S2CID  7870760.
  10. ^ Schlünzen, Франк; Заривач, Раз; Хармс, Йорг; Башан, Анат; Тоциль, Анте; Альбрехт, Рената; Йонатх, Ада; Франчески, Франсуа (октябрь 2001 г.). «Структурные основы взаимодействия антибиотиков с пептидилтрансферазным центром у эубактерий». Природа. 413 (6858): 814–821. Bibcode:2001Натура.413..814S. Дои:10.1038/35101544. ISSN  0028-0836. PMID  11677599. S2CID  205022511.
  11. ^ Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B раскрывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосоме Мартин Ловмар и Монс Эренберг
  12. ^ Тенсон, Танель; Ловмар, Мартин; Эренберг, Монс (25 июля 2003 г.). «Механизм действия макролидов, линкозамидов и стрептограмина B показывает путь выхода зарождающегося пептида в рибосомах». Журнал молекулярной биологии. 330 (5): 1005–1014. Дои:10.1016 / S0022-2836 (03) 00662-4. ISSN  0022-2836. PMID  12860123.
  13. ^ Вайсблюм, Б. (март 1995 г.). «Устойчивость к эритромицину путем модификации рибосом». Противомикробные препараты и химиотерапия. 39 (3): 577–585. Дои:10.1128 / aac.39.3.577. ISSN  0066-4804. ЧВК  162587. PMID  7793855.
  14. ^ а б Леклерк, Роланд (февраль 2002 г.). «Механизмы устойчивости к макролидам и линкозамидам: природа элементов устойчивости и их клиническое значение». Клинические инфекционные болезни. 34 (4): 482–492. Дои:10.1086/324626. ISSN  1058-4838. PMID  11797175. S2CID  14714107.
  15. ^ а б Робертс, Мэрилин К .; Сатклифф, Джойс; Курвалин, Патрис; Дженсен, Ларс Бого; Руд, Джулиан; Сеппала, Елена (1999-12-01). «Номенклатура детерминант устойчивости к макролидам и макролидам, линкозамидам и стрептограминам B». Противомикробные препараты и химиотерапия. 43 (12): 2823–2830. Дои:10.1128 / AAC.43.12.2823. ISSN  0066-4804. ЧВК  89572. PMID  10582867.
  16. ^ Tait-Kamradt, A .; Дэвис, Т .; Appelbaum, P.C .; Депардье, Ф .; Courvalin, P .; Petitpas, J .; Wondrack, L .; Уокер, А .; Джейкобс, М. Р. (2000-12-01). «Два новых механизма устойчивости к макролидам в клинических штаммах Streptococcus pneumoniae из Восточной Европы и Северной Америки». Противомикробные препараты и химиотерапия. 44 (12): 3395–3401. Дои:10.1128 / AAC.44.12.3395-3401.2000. ISSN  0066-4804. ЧВК  90211. PMID  11083646.
  17. ^ Йылмаз, Чигдем; Оздженгиз, Гюлай (2017-06-01). «Антибиотики: фармакокинетика, токсичность, резистентность и мультилекарственные оттокные насосы». Биохимическая фармакология. 133: 43–62. Дои:10.1016 / j.bcp.2016.10.005. ISSN  0006-2952. PMID  27765485. S2CID  25336534.
  18. ^ Сатклифф, Дж; Тайт-Камрадт, А; Вондрак, Л. (август 1996 г.). «Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes, устойчивые к макролидам, но чувствительные к клиндамицину: общий образец устойчивости, опосредованный системой оттока». Противомикробные препараты и химиотерапия. 40 (8): 1817–1824. Дои:10.1128 / aac.40.8.1817. ISSN  0066-4804. ЧВК  163423. PMID  8843287.
  19. ^ Боздоган, Бюлент; Беррезуга, Латифа; Куо, Мин-Шан; Юрек, Дэвид А .; Фарли, Кэтлин А .; Стокман, Брайан Дж .; Леклерк, Роланд (1999-04-01). «Новый ген устойчивости, linB, придающий устойчивость к линкозамидам путем нуклеотидилирования в Enterococcus faecium HM1025». Противомикробные препараты и химиотерапия. 43 (4): 925–929. Дои:10.1128 / AAC.43.4.925. ISSN  0066-4804. ЧВК  89227. PMID  10103201.
  20. ^ «Линкозамиды - Фармакология - Ветеринарное руководство Merck». Ветеринарное руководство Merck. Получено 2018-11-10.
  21. ^ Osono, T .; Умедзава, Х. (июль 1985 г.). «Фармакокинетика макролидов, линкозамидов и стрептограминов». Журнал антимикробной химиотерапии. 16 Дополнение A: 151–166. Дои:10.1093 / jac / 16.suppl_a.151. ISSN  0305-7453. PMID  3932301.
  22. ^ Johnson, J.D .; Hand, W. L .; Francis, J. B .; King-Thompson, N .; Корвин, Р. У. (март 1980 г.). «Поглощение антибиотика альвеолярными макрофагами». Журнал лабораторной и клинической медицины. 95 (3): 429–439. ISSN  0022-2143. PMID  7354244.
  23. ^ Greenwood, D .; Ирвинг, W.L. (01.01.2012). Противомикробные средства. Медицинская микробиология. С. 54–68. Дои:10.1016 / B978-0-7020-4089-4.00020-2. ISBN  9780702040894.
  24. ^ Leyden, J. J .; Berger, R. S .; Dunlap, F.E .; Ellis, C.N .; Коннолли, М. А .; Леви, С. Ф. (2001). «Сравнение эффективности и безопасности комбинированного геля для местного применения пероксида бензоила и клиндамицина с пероксидом бензоила, клиндамицином и гелем носителя при лечении обыкновенных угрей». Американский журнал клинической дерматологии. 2 (1): 33–39. Дои:10.2165/00128071-200102010-00006. ISSN  1175-0561. PMID  11702619. S2CID  22486823.
  25. ^ Аннане, Джиллали; Клер, Бернард; Саломон, Жером (август 2004 г.). «Управление синдромом токсического шока с помощью антибиотиков». Мнение эксперта по фармакотерапии. 5 (8): 1701–1710. Дои:10.1517/14656566.5.8.1701. ISSN  1744-7666. PMID  15264985. S2CID  24494787.
  26. ^ Лелл, Бертран; Кремснер, Питер Г. (август 2002 г.). «Клиндамицин как противомалярийный препарат: обзор клинических испытаний». Противомикробные препараты и химиотерапия. 46 (8): 2315–2320. Дои:10.1128 / AAC.46.8.2315-2320.2002. ISSN  0066-4804. ЧВК  127356. PMID  12121898.
  27. ^ Ламонт, Ронни Ф. (март 2005 г.). «Могут ли антибиотики предотвратить преждевременные роды - споры за и против». BJOG: Международный журнал акушерства и гинекологии. 112 Дополнение 1: 67–73. Дои:10.1111 / j.1471-0528.2005.00589.x. ISSN  1470-0328. PMID  15715599. S2CID  25572794.
  28. ^ «Линкозамиды - Фармакология - Ветеринарное руководство Merck». Ветеринарное руководство Merck. Получено 2018-11-23.
  29. ^ де Гроот, Марк С. Н; ван Пуйенбрук, Эжен П. (октябрь 2007 г.). «Клиндамицин и вкусовые расстройства». Британский журнал клинической фармакологии. 64 (4): 542–545. Дои:10.1111 / j.1365-2125.2007.02908.x. ISSN  0306-5251. ЧВК  2048568. PMID  17635503.