Телитромицин - Telithromycin

Телитромицин
Telithromycin.svg
Клинические данные
Торговые наименованияКетек и др.
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa604026
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность57%
Связывание с белкамиОт 66% до 79%
МетаболизмПеченочный (50% CYP3A4 -опосредованно)
Устранение период полураспада10 часов
ЭкскрецияЖелчных и почечный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.208.206 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC43ЧАС65N5О10
Молярная масса812.018 г · моль−1
3D модель (JSmol )
Температура плавления177 ° С (351 ° F)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Телитромицин это первый кетолид антибиотик для клинического использования и продается под торговой маркой Кетек. Используется для лечения внебольничная пневмония от легкой до средней степени тяжести. После серьезных опасений по поводу безопасности США Управление по контролю за продуктами и лекарствами резко сократила разрешенные виды использования препарата в начале 2007 года.

Телитромицин - полусинтетический эритромицин производная. Он создается путем замены кетогруппы на кладиноза сахар и добавление карбамат кольцо в лактон звенеть. К этому карбаматному кольцу присоединен алкил-арильный фрагмент. Кроме того, кислород в положении 6 метилирован, как и в случае с кларитромицин, для достижения лучшей кислотостойкости.

Он был запатентован в 1994 году и разрешен для медицинского применения в 2001 году.[1]

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные, включая диарею, тошноту, боль в животе и рвоту. Также возникают головная боль и нарушение вкусовых ощущений. Менее распространенные побочные эффекты включают учащенное сердцебиение, помутнение зрения и сыпь. Длительный QTc интервалы также могут быть вызваны телитромицином.[2]

В марте 2006 г. впервые были зарегистрированы редкие, но серьезные побочные эффекты, связанные с повреждением печени.[3] Сообщалось о трех различных инцидентах: один случай временной гепатит, один заканчивается на пересадка печени, и один заканчивается смертью.

В Соединенных Штатах Управление эпидемиологии и надзора FDA выявило 12 случаев острой печеночной недостаточности, приведшей к четырем смертельным исходам, и еще 23 случая острого серьезного повреждения печени среди 5,2 миллиона пациентов, принимавших телитромицин до апреля 2006 года.[4][5]

В 2010 году опубликованный отчет описал вероятный механизм действия, лежащий в основе не только случаев печеночной недостаточности, но и случаев нарушений зрения и обострений миастении. Исследование показало, что пиридиновый фрагмент, входящий в состав молекулы телитромицина, действует как антагонист холинергических рецепторов, расположенных в нервно-мышечном соединении, цилиарном ганглии глаза и блуждающем нерве, иннервирующем печень. Другие макролиды, такие как азитромицин, кларитромицин и фторкетолид, солитромицин, не содержат пиридиновый фрагмент и не оказывают существенного антагонистического воздействия на эти холинергические рецепторы.[6]

Механизм действия

Телитромицин предотвращает бактерии от роста, вмешиваясь в их синтез белка. Телитромицин связывается с субъединицей 50S бактериального рибосома,[7] и блокирует развитие растущей полипептидной цепи. Телитромицин имеет более чем в 10 раз более высокое сродство к субъединице 50S, чем эритромицин. Кроме того, телитромицин прочно связывается одновременно с двумя доменами 23S РНК 50 S рибосомной субъединицы, где более старые макролиды прочно связываются только с одним доменом и слабо со вторым доменом. Как и многие другие ингибиторы синтеза белка, телитромицин может также ингибировать образование рибосомных субъединиц 50S и 30S.

Фармакокинетика

В отличие от эритромицина, телитромицин устойчив к кислотам и поэтому может приниматься перорально, будучи защищенным от кислот желудочного сока. Он довольно быстро всасывается и распространяется в большинстве тканей и фагоциты. Благодаря высокой концентрации в фагоцитах телитромицин активно транспортируется к очагу заражения. Во время активного фагоцитоза выделяются большие концентрации телитромицина. Концентрация телитромицина в тканях намного выше, чем в плазме. Телитромицин выполняет роль, которая возникла из-за повышения устойчивости микробов к существующим макролидам, и, по-видимому, эффективен против устойчивых к макролидам Streptococcus pneumoniae. Определяющей отличительной характеристикой кетолидов в отличие от других макролидов является удаление нейтрального сахара, L-кладинозы из положения 3 макролидного кольца и последующее окисление 3-гидроксила до 3-кето-функциональной группы.[8]

Метаболизм

Телитромицин метаболизируется в основном в печени, основным путем выведения является желчь, небольшая часть также выводится с мочой. Около одной трети выводится в неизмененном виде с желчью и мочой, причем предпочтение отдается желчному пути. Период полувыведения телитромицина составляет примерно десять часов.

История

Французский фармацевтическая компания Хёхст Марион Руссель (потом Санофи-Авентис ) началась фаза II / III клинические испытания телитромицина (HMR-3647) в 1998 году. Телитромицин был одобрен Европейская комиссия в июле 2001 г., а затем поступил в продажу в октябре 2001 г. В США телитромицин вводили в США. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) 1 апреля 2004 г.

Споры о безопасности и мошенничество

Сотрудники FDA публично жаловались, что проблемы безопасности и некоторые вопросы целостности данных были проигнорированы до утверждения, и Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле провел слушания для рассмотрения этих жалоб. Один врач попал в тюрьму за фальсификацию данных в своей части клинических испытаний (около 400 пациентов из 24 000). Кроме того, казалось, что Кетек вызывает проблемы с печенью, включая «печеночную недостаточность», в большей степени, чем можно было бы ожидать от обычного антибиотика.[9] В комитете Палаты представителей по энергетике и торговле прошли слушания.[10]

Исследование 3014 было ключевым клиническим испытанием с участием примерно 24 000 пациентов, которое Санофи-Авентис направила в FDA для получения разрешения на препарат Кетек. Врач, который лечил большинство пациентов в исследовании 3014 (около 400), Мария «Энн» Киркман Кэмпбелл, отбыла 57-месячный срок в федеральной тюрьме после того, как признала себя виновной в мошенничестве с использованием почты путем обмана Авентиса и других. В обвинительном заключении указано, что Кэмпбелл сфабриковала данные, которые она отправила компании.[11] Документы, в том числе внутренние электронные письма Санофи-Авентис, показывают, что Авентис беспокоился о Кэмпбелле в начале исследования 3014, но не сообщил об этом FDA, пока собственные инспекторы агентства не обнаружили проблему самостоятельно.[12]

В январе 2006 г. появилась статья[3] в мартовском номере Анналы внутренней медицины был опубликован со ссылкой на три недавних случая лекарственного повреждения печени, вероятно, из-за телитромицина, один из которых привел к трансплантации печени, а другой - к смерти.

В июле 2006 г., по данным Нью-Йорк Таймс, неопубликованные электронные письма от официального лица по безопасности FDA Дэвида Грэхема утверждали, что безопасность телитромицина не была доказана, что для тех же показаний доступны более безопасные препараты, и что одобрение было ошибкой и должно быть немедленно отозвано.[13]

С начала продаж телитромицина в середине 2004 г. по сентябрь 2006 г. было зарегистрировано 13 случаев печеночной недостаточности, в том числе по крайней мере четыре случая смерти, проблемы со зрением, потери сознания, обмороки и потенциально смертельные случаи заболевания. миастения. Времена сказал, что FDA было втянут в «ожесточенную битву» за одобрение, подогреваемую разоблачениями в прессе. Сенатор Чарльз Э. Грассли (штат Айова, председатель Финансового комитета Сената), представители Эдвард Дж. Марки (штат Массачусетс) и Генри А. Ваксман (штат Калифорния) провели слушания.

Предупреждение FDA

12 февраля 2007 г., после обсуждения и голосования консультативного комитета в декабре 2006 г., FDA объявило о пересмотре маркировки Ketek. Изменения включали снятие двух из трех ранее утвержденных показаний: острого бактериального синусита и острого бактериального обострения хронического бронхита. Агентство определило, что баланс пользы и риска больше не поддерживает одобрение препарата по этим показаниям. Кетек оставался на рынке для лечения внебольничной бактериальной пневмонии от легкой до средней степени тяжести (приобретенной за пределами больниц или учреждений длительного ухода). Кроме того, FDA работало с производителем, чтобы обновить маркировку продукта со знаком "предупреждение о черном ящике, "их самая сильная форма предупреждения. В предупреждении Кетек говорится, что его не следует использовать у пациентов с миастения, заболевание, вызывающее мышечную слабость.[14] После этого решения Санофи-Авентис сняла препарат с активных продаж в США.

Доступные формы

Телитромицин применяют в виде таблеток. Стандартная дозировка - две таблетки по 400 мг, которые следует принимать вместе ежедневно, с едой или без.

Рекомендации

  1. ^ Фишер, Джнос; Ганеллин, К. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 499. ISBN  9783527607495.
  2. ^ Бертрам Г. Кацунг, Сьюзен Б. Мастерс, Энтони Дж. Тревор Фундаментальная и клиническая фармакология, 11e McGraw-Hill 2009 через "accessmedicine.com"
  3. ^ а б Clay KD, et al. (2006). «Краткое сообщение: тяжелая гепатотоксичность телитромицина: три клинических случая и обзор литературы». Анналы внутренней медицины. 144 (6): 415–420. Дои:10.7326/0003-4819-144-6-200503210-00121. PMID  16481451.
  4. ^ https://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/slides/2006-4266s1-01-07-FDA-Brinker.ppt
  5. ^ «Мошенничество и ошибки портят ключевое исследование широко используемого препарата Санофи - WSJ».
  6. ^ Бертран, Д; Бертран, S; Neveu, E; Фернандес, П. (2010). «Молекулярная характеристика нецелевых активностей телитромицина: потенциальная роль никотиновых ацетилхолиновых рецепторов». Противомикробные препараты и химиотерапия. 54 (12): 5399–5402. Дои:10.1128 / aac.00840-10. ЧВК  2981250. PMID  20855733.
  7. ^ Eyal, Z .; Мацов, Д .; Крупкин, М .; Вексельман И .; Паукнер С .; Циммерман, Э .; Розенберг, H .; Bashan, A .; Йонат, А. (2015). «Структурные сведения о видоспецифичных особенностях рибосомы патогена Staphylococcus aureus». Proc Natl Acad Sci U S A. 112 (43): E5805–14. Дои:10.1073 / pnas.1517952112. ЧВК  4629319. PMID  26464510.
  8. ^ Шейнфельд, Н. (2004). «Телитромицин: краткий обзор нового кетолидного антибиотика». J Drug Dermat. 3 (4): 409–13. PMID  15303785.
  9. ^ Сплет, Хайди; Керри Вахтер (март 2006 г.). «Сообщалось о токсическом воздействии на печень Кетек». Новости внутренней медицины.
  10. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2007-04-26. Получено 2007-04-20.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь) Палата представителей, Комитет Палаты представителей по энергетике и торговле, достопочтенный Джон Д. Дингелл, председатель подкомитета по надзору и расследованиям, «Адекватность усилий FDA по обеспечению безопасности поставок лекарств», 13 февраля 2007 г.
  11. ^ [1] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, УВЕДОМЛЕНИЕ О НАЧАЛЕ ДИСКВАЛИФИКАЦИИ И ВОЗМОЖНОСТЬ ОБЪЯСНЕНИЯ (NIDPOE), Лесли Болл, 18 мая 2006 г.
  12. ^ [2] Зараженные данные: мошенничество, ошибки портят ключевое исследование широко используемого препарата Санофи, несмотря на некоторые фальсифицированные результаты, FDA одобряет антибиотик; Употребление кокаина одним доктором; Компания защищает безопасность, АННА УИЛД МЭТЬЮС, Wall Street Journal, 1 мая 2006 г.
  13. ^ Гардинер Харрис (2006-07-19). «Утверждение официальных лиц, обеспокоенных безопасностью антибиотиков». Нью-Йорк Таймс. Получено 2010-05-25.
  14. ^ https://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01561.html

внешняя ссылка