Следы амина - Trace amine

Следы амина
Класс препарата
Диаграммы химического строения
Скелет фенэтиламина
Идентификаторы класса
Механизм действияАгонист рецептора
Биологическая мишеньЧеловеческий следовой амин-ассоциированный рецептор 1
Химический классЭндогенный амины с след вхождения
(нанограммы или меньше на грамм ткани мозга)
внешняя ссылка
MeSHC434723
В Викиданных

Следы аминов являются эндогенной группой следовые амино-ассоциированные агонисты рецептора 1 (TAAR1)[1] - и, следовательно, моноаминергические нейромодуляторы[2][3][4] - которые структурно и метаболически родственны классическим моноаминовые нейротрансмиттеры.[5] По сравнению с классическими моноаминами они присутствуют в следовых концентрациях.[5] Они неоднородно распределены в головном мозге и периферических нервных тканях млекопитающих и демонстрируют высокие показатели метаболизм.[5][6] Хотя они могут быть синтезированы в исходном моноамине нейротрансмиттер системы,[7] есть данные, свидетельствующие о том, что некоторые из них могут включать свои собственные независимые системы нейротрансмиттеров.[2]

Следы амины играют важную роль в регулировании количества нейромедиаторов моноаминов в организме. синаптическая щель моноаминовых нейронов с совмещенный TAAR1.[6] У них хорошо охарактеризована пресинаптическая амфетаминоподобный эффекты на эти моноаминовые нейроны через TAAR1 активация;[3][4] в частности, активируя TAAR1 в нейронах, они способствуют высвобождению[примечание 1] и предотвращают обратный захват моноаминовых нейротрансмиттеров из синаптической щели, а также подавляют нейрональное возбуждение.[6][8] Фенэтиламин и амфетамин обладают аналогичными фармакодинамика в человеческом дофаминовые нейроны, поскольку оба соединения вызывают отток из везикулярный переносчик моноаминов 2 (VMAT2)[7][9] и активировать TAAR1 с сопоставимой эффективностью.[6]

Нравиться дофамин, норэпинефрин, и серотонин, следовые амины участвуют в большом количестве расстройств аффекта и познания у человека, таких как СДВГ,[3][4][10] депрессия[3][4] и шизофрения,[2][3][4] среди прочего.[3][4][10] Следы аминергической гипофункции особенно важны для СДВГ, поскольку мочевые и плазма Концентрации фенэтиламина значительно ниже у людей с СДВГ по сравнению с контрольной группой и двумя наиболее часто назначаемыми препаратами от СДВГ, амфетамин и метилфенидат, увеличить биосинтез фенэтиламина у чувствительных к лечению лиц с СДВГ.[3][11] А регулярный обзор СДВГ биомаркеры также указали, что уровни фенэтиламина в моче могут быть диагностическим биомаркером СДВГ.[11]

Список следов аминов

Изображение выше содержит интерактивные ссылки
Фенэтиламинергические следовые амины (показаны желтым) и катехоламины являются производными аминокислота L-фенилаланин.

Следы человеческих аминов включают:


Хотя сами амины не обнаруживаются, классические моноамины норэпинефрин, серотонин, и гистамин все частичные агонисты на рецепторе TAAR1 человека;[6] дофамин это высокая близость агонист у человека TAAR1.[8][17][18] N-Метилтриптамин и N,N-диметилтриптамин являются эндогенными аминами у человека, однако их связывание с человеческим TAAR1 не было определено по состоянию на 2015 год.[2]

История

Тщательный обзор следовые амино-ассоциированные рецепторы особенно хорошо обсуждает историческую эволюцию этого исследования, это исследование Гранди.[19]

Смотрите также

Примечания

  1. ^ Некоторые следовые амины (например, фенэтиламин ) функционально ингибируют везикулярный переносчик моноаминов VMAT2, а другие нет (например, октопамин ). Следы аминов, которые не ингибируют VMAT2 функции моноаминовых нейронов не высвобождают нейротрансмиттеры так же эффективно, как те, которые это делают.

Рекомендации

  1. ^ Панас М.В., Се З., Панас Н.Н., Хоенер М.С., Валлендер Э.Дж., Миллер Г.М. (декабрь 2012 г.). «Связанный с амином сигнальный путь рецептора 1 в активированных лимфоцитах». J Neuroimmune Pharmacol. 7 (4): 866–76. Дои:10.1007 / s11481-011-9321-4. ЧВК  3593117. PMID  22038157. Рецептор, связанный со следовыми аминогруппами 1 (TAAR1) - это рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который реагирует на широкий спектр агонистов, включая эндогенные следовые амины, ...
  2. ^ а б c d Берчетт С.А., Хикс Т.П. (август 2006 г.). «Загадочные следовые амины: нейромодуляторы разновозрастных синапсов в мозге млекопитающих». Прог. Нейробиол. 79 (5–6): 223–46. Дои:10.1016 / j.pneurobio.2006.07.003. PMID  16962229. S2CID  10272684.
  3. ^ а б c d е ж грамм Berry MD (январь 2007 г.). «Возможности следовых аминов и их рецепторов для лечения неврологических и психических заболеваний». Rev Последние клинические испытания. 2 (1): 3–19. Дои:10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. изменения в следовых количествах аминов, в частности PE, были идентифицированы как возможный фактор для начала синдрома дефицита внимания / гиперактивности (СДВГ) [5, 27, 43, 78]. Было показано, что ПЭ вызывает гиперактивность и агрессию, два основных клинических признака СДВГ, у экспериментальных животных [100]. Гиперактивность также является симптомом фенилкетонурии, которая, как обсуждалось выше, связана с заметно повышенным оборотом ПЭ [44]. Кроме того, амфетамины, которые имеют клиническое применение при СДВГ, являются хорошими лигандами для рецепторов следов аминов [2]. Возможное значение в этом аспекте имеет модафанил, который показал положительные эффекты у пациентов с СДВГ [101] и, как сообщается, усиливает активность PE на TAAR1 [102]. Напротив, метилфенидат, который также клинически полезен при СДВГ, показал низкую эффективность в отношении рецептора TAAR1 [2]. В этом отношении стоит отметить, что усиление функционирования TAAR1, наблюдаемое с модафанилом, не было результатом прямого взаимодействия с TAAR1 [102].
    Недавно были получены более прямые доказательства роли следовых аминов при СДВГ. Сообщалось о снижении уровня PE в моче у пациентов с СДВГ по сравнению как с контрольной группой, так и с пациентами с аутизмом [103-105]. Недавно были опубликованы данные о снижении уровней ПЭ в головном мозге пациентов с СДВГ [4]. Кроме того, сообщалось о снижении в моче и плазме уровней метаболита PE фенилуксусной кислоты и предшественников фенилаланина и тирозина наряду со снижением уровня тирамина в плазме [103]. После лечения метилфенидатом пациенты, которые ответили положительно, показали нормализацию ТЭЛА в моче, в то время как пациенты, не ответившие на лечение, не показали изменений по сравнению с исходными значениями [105].
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Trends Pharmacol. Наука. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375. Помимо основного метаболического пути, ТА могут также превращаться неспецифической N-метилтрансферазой (NMT) [22] и фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой (PNMT) [23] в соответствующие вторичные амины (например, синефрин [14], N-метилфенилэтиламин. и N-метилтирамин [15]), которые проявляют аналогичную активность в отношении TAAR1 (TA1), что и их предшественники первичного амина ... И дофамин, и 3-метокситирамин, которые не подвергаются дальнейшему N-метилированию, являются частичными агонистами TAAR1 (TA1) . ...
    Нарушение регуляции уровней TA было связано с несколькими заболеваниями, что подчеркивает соответствующие члены семейства TAAR как потенциальные цели для разработки лекарств. В этой статье мы сосредоточимся на значении ТА и их рецепторов для расстройств нервной системы, а именно шизофрении и депрессии; однако ТА также связаны с другими заболеваниями, такими как мигрень, синдром дефицита внимания и гиперактивности, злоупотребление психоактивными веществами и расстройства пищевого поведения [7,8,36]. Клинические исследования сообщают о повышенных уровнях β-ПЭА в плазме у пациентов, страдающих острой шизофренией [37], и повышенной экскреции β-ПЭА с мочой у параноидальных шизофреников [38], что подтверждает роль ТА при шизофрении. В результате этих исследований β-PEA был назван «эндогенным амфетамином» [39]
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Pharmacol. Ther. 125 (3): 363–375. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186. Следовые амины метаболизируются в организме млекопитающих с помощью моноаминоксидазы (MAO; EC 1.4.3.4) (Berry, 2004) (рис. 2) ... Он дезаминирует первичные и вторичные амины, которые свободны в цитоплазме нейронов, но не связаны с нейронами. везикулы хранения симпатического нейрона ... Точно так же β-PEA не будет дезаминироваться в кишечнике, поскольку он является селективным субстратом для MAO-B, который не обнаруживается в кишечнике ...
    Уровни эндогенных следовых аминов в мозге в несколько сотен раз ниже, чем у классических нейротрансмиттеров норадреналина, дофамина и серотонина, но их скорость синтеза эквивалентна таковой для норадреналина и дофамина, и они имеют очень высокую скорость обмена (Berry, 2004). Уровни следов аминов в эндогенной внеклеточной ткани, измеренные в головном мозге, находятся в низком наномолярном диапазоне. Эти низкие концентрации возникают из-за их очень короткого периода полураспада ...
  6. ^ а б c d е ж грамм час Миллер GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль следового аминосвязанного рецептора 1 в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности». J. Neurochem. 116 (2): 164–176. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x. ЧВК  3005101. PMID  21073468.
  7. ^ а б Эйден Л. Е., Вэйхэ Э (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками». Анна. Акад. Наука. 1216: 86–98. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x. ЧВК  4183197. PMID  21272013. [Следовые аминергические] нейроны в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и как биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC).
  8. ^ а б Гранди Д. К., Миллер Г. М., Ли Дж. Х. (февраль 2016 г.). ""TAARgeting Addiction "- Аламо стал свидетелем еще одной революции: обзор пленарного симпозиума конференции по поведению, биологии и химии 2015 г.". Зависимость от наркотиков и алкоголя. 159: 9–16. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014. ЧВК  4724540. PMID  26644139. TAAR1 представляет собой рецептор с высоким сродством к МЕТ / АМФН и ДА.
  9. ^ Offermanns, S; Розенталь, W, ред. (2008). Энциклопедия молекулярной фармакологии (2-е изд.). Берлин: Springer. С. 1219–1222. ISBN  978-3540389163.
  10. ^ а б Сотникова Т.Д., Карон М.Г., Гайнетдинов Р.Р. (август 2009 г.). «Следы амино-ассоциированных рецепторов в качестве новых терапевтических мишеней». Мол. Pharmacol. 76 (2): 229–35. Дои:10.1124 / моль 109.055970. ЧВК  2713119. PMID  19389919. Хотя функциональная роль следовых аминов у млекопитающих остается в значительной степени загадочной, было отмечено, что уровни следовых аминов могут изменяться при различных заболеваниях человека, включая шизофрению, болезнь Паркинсона, синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), синдром Туретта и фенилкетонурию (Бултон). , 1980; Sandler et al., 1980). Обычно считалось, что следовые амины влияют на моноаминовую систему косвенно через взаимодействие с переносчиками плазматической мембраны [такими как переносчик дофамина плазматической мембраны (DAT)] и везикулярное накопление (Premont et al., 2001; Branchek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Сотникова и др., 2004). ...
    Кроме того, DAT-дефицитные мыши представляют собой модель для исследования ингибирующего действия амфетаминов на гиперактивность - свойства амфетаминов, которое считается важным для их терапевтического действия при СДВГ (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). Следует также отметить, что наиболее известный агонист TAAR1, β-PEA, обладал способностью амфетамина вызывать ингибирование дофамин-зависимой гиперактивности мышей DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
    Кроме того, если TAAR1 может быть доказан как посредник некоторых действий амфетамина in vivo, разработка новых селективных агонистов и антагонистов TAAR1 может обеспечить новый подход к лечению состояний, связанных с амфетамином, таких как зависимость и / или расстройства, при которых амфетамин используется терапевтически. В частности, поскольку амфетамин оставался наиболее эффективным фармакологическим средством лечения СДВГ в течение многих лет, следует изучить потенциальную роль TAAR1 в механизме «парадоксальной» эффективности амфетамина при этом расстройстве.
  11. ^ а б Scassellati C, Bonvicini C, Faraone SV, Gennarelli M (октябрь 2012 г.). «Биомаркеры и синдром дефицита внимания / гиперактивности: систематический обзор и метаанализы». Варенье. Акад. Ребенок-подростокc. Психиатрия. 51 (10): 1003–1019.e20. Дои:10.1016 / j.jaac.2012.08.015. PMID  23021477. Хотя мы не нашли достаточного количества исследований, подходящих для метаанализа ПЭА и СДВГ, три исследования20,57,58 подтвердили, что уровни ПЭА в моче были значительно ниже у пациентов с СДВГ по сравнению с контрольной группой. ... Введение D-амфетамина и метилфенидата привело к заметному увеличению экскреции PEA с мочой,20,60 предполагая, что лечение СДВГ нормализует уровень ПЭА. ... Точно так же уровни биогенных следов аминов ПЭА в моче могут быть биомаркером для диагностики СДВГ,20,57,58 для эффективности лечения,20,60 и связанные с симптомами невнимательности.59 ... Что касается добавок цинка, то в плацебо-контролируемом исследовании сообщалось, что дозы цинка до 30 мг / день были безопасными в течение как минимум 8 недель, но клинический эффект был неоднозначным, за исключением обнаружения оптимального снижения амфетамина на 37%. доза с 30 мг цинка в день.110
  12. ^ Бродли К.Дж. (март 2010 г.). «Сосудистые эффекты следовых аминов и амфетаминов». Фармакология и терапия. 125 (3): 363–375. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2009.11.005. PMID  19948186.
  13. ^ Lindemann L, Hoener MC (май 2005 г.). «Возрождение следовых аминов, вдохновленное новым семейством GPCR». Тенденции в фармакологических науках. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID  15860375.
  14. ^ Ван Х, Ли Дж, Донг Дж, Юэ Дж (февраль 2014 г.). «Эндогенные субстраты CYP2D мозга». Европейский журнал фармакологии. 724: 211–218. Дои:10.1016 / j.ejphar.2013.12.025. PMID  24374199.
  15. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Хан MZ, Nawaz W (октябрь 2016 г.). «Новые роли человеческих следовых аминов и человеческих следовых амино-ассоциированных рецепторов (hTAAR) в центральной нервной системе». Биомед. Фармаколог. 83: 439–449. Дои:10.1016 / j.biopha.2016.07.002. PMID  27424325.
  16. ^ Уэйнскотт Д.Б., Литтл С.П., Инь Т., Ту И, Рокко В.П., Хе Дж. Х., Нельсон Д.Л. (январь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого следового аминосвязанного рецептора1 (TAAR1) и доказательства видовых различий с TAAR1 крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 320 (1): 475–85. Дои:10.1124 / jpet.106.112532. PMID  17038507. S2CID  10829497.
  17. ^ Магуайр Дж. Дж., Давенпорт А. П. (19 июля 2016 г.). «Рецептор следовых аминов: TA1 рецептор ". IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 22 сентября 2016. Порядок ранжирования потенции
    тирамин> β-фенилэтиламин> октопамин = дофамин
  18. ^ «Дофамин: биологическая активность». IUPHAR / BPS руководство по фармакологии. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 29 января 2016.
  19. ^ Гранди Д.К. (декабрь 2007 г.). «Проследить аминоассоциированный архетип семейства рецепторов 1 или иконоборчество?». Pharmacol. Ther. 116 (3): 355–90. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2007.06.007. ЧВК  2767338. PMID  17888514.