Переносчик глутамата - Glutamate transporter

Переносчики глутамата семья переносчик нейромедиаторов белки, которые движутся глутамат - главный возбуждающий нейротрансмиттер - через мембрана. Семейство переносчиков глутамата состоит из двух основных подклассов: возбуждающий переносчик аминокислот (EAAT) семья и везикулярный переносчик глутамата (ВГЛУТ) семья. В мозге EAAT удаляет глутамат из синаптическая щель и внесинаптические сайты через глутамат обратный захват в глиальные клетки и нейроны, в то время как VGLUT выводят глутамат из клетки цитоплазма в синаптические везикулы. Транспортеры глутамата также транспортируют аспартат и присутствуют практически во всех периферических тканях, включая сердце, печень, яички, и кость. Они проявляют стереоселективность по отношению к L-глутамату, но транспортируют как L-аспартат, так и D-аспартат.

EAAT представляют собой мембраносвязанные вторичные транспортеры, которые внешне напоминают ионные каналы.[1] Эти переносчики играют важную роль в регулировании концентрации глутамата в внеклеточное пространство транспортируя его вместе с другими ионами через клеточные мембраны.[2] После высвобождения глутамата в результате потенциал действия транспортеры глутамата быстро удаляют его из внеклеточного пространства, чтобы поддерживать низкий уровень, тем самым прекращая синаптическую передачу.[1][3]

Без активности переносчиков глутамата глутамат будет накапливаться и убивать клетки в процессе, называемом эксайтотоксичность, в котором чрезмерное количество глутамата действует как токсин для нейронов, вызывая ряд биохимические каскады. Активность переносчиков глутамата также позволяет рециркулировать глутамат для повторного высвобождения.[4]

Классы

белокгенраспределение тканей
EAAT1SLC1A3астроглия[5]
EAAT2SLC1A2В основном астроглия;[6] является посредником> 90% ЦНС глутамат обратный захват[7]
EAAT3SLC1A1все нейроны - расположены на дендриты и терминалы аксонов[8][9]
EAAT4SLC1A6нейроны
EAAT5SLC1A7сетчатка
ВГЛУТ1SLC17A7нейроны
ВГЛУТ2SLC17A6нейроны
ВГЛУТ3SLC17A8нейроны

Существует два основных класса переносчиков глутамата, которые зависят от электрохимический градиент из натрий ионы (EAAT) и те, которые не являются (VGLUT и xCT).[10] Цистин-глутаматный антипортер (xCT) локализован на плазматической мембране клеток, в то время как везикулярные переносчики глутамата (VGLUT) обнаруживаются в мембране синаптических везикул, содержащих глутамат. Na+-зависимые EAATs также зависят от трансмембранного K+ и H+градиенты концентрации, и поэтому также известны как «переносчики глутамата, связанные с натрием и калием». Na+-зависимые переносчики также называются «высокоаффинными переносчиками глутамата», хотя их аффинность к глутамату на самом деле широко варьируется.[10] EAAT антипортеры которые несут одну молекулу глутамата вместе с тремя Na+ и один H+, при экспорте одного K+.[11] EAAT представляют собой трансмембранные интегральные белки, которые 8 раз проходят через плазмалемму.[11]

Митохондрии также обладают механизмами захвата глутамата, совершенно отличными от мембранных переносчиков глутамата.[10]

EAATs

Диаграмма обратного захвата EAAT2
На этой диаграмме показано тканевое распределение транспортера глутамата 1 (EAAT2) в головном мозге.[7] EAAT2 отвечает за более 90% ЦНС обратный захват глутамата.[7][12]

У человека (а также у грызунов) было идентифицировано пять подтипов, названных EAAT1-5 (SLC1A3, SLC1A2, SLC1A1, SLC1A6, SLC1A7 ). Подтипы EAAT1-2 обнаруживаются в мембранах глиальных клеток.[13] (астроциты, микроглия, и олигодендроциты ). Однако низкие уровни EAAT2 также обнаруживаются в терминальных частях аксонов пирамидных клеток CA3 гиппокампа.[14] EAAT2 отвечает за более 90% глутамата обратный захват в пределах Центральная нервная система (ЦНС).[7][12] Подтипы EAAT3-4 являются исключительно нейрональными и экспрессируются в окончаниях аксонов,[8] тела клеток и дендриты.[9][15] Наконец, EAAT5 обнаруживается только в сетчатке, где он в основном локализован в фоторецепторах и биполярных нейронах сетчатки.[16]

Когда глутамат поглощается глиальными клетками EAAT, он превращается в глутамин и затем транспортируется обратно в пресинаптический нейрон, превращается обратно в глутамат и поглощается синаптическими пузырьками под действием VGLUT.[3][17] Этот процесс называется глутамат-глутаминовый цикл.

ВГЛУТ

Известны три типа везикулярных переносчиков глутамата, VGLUT 1–3.[18] (SLC17A7, SLC17A6, и SLC17A8 соответственно)[3] и новый переносчик глутамата / аспартата сиалин.[19] Эти транспортеры упаковывают нейротрансмиттер в синаптические везикулы так что они могут быть выпущены в синапс. VGLUT зависят от протон градиент, который существует в секреторная система (пузырьки быть больше кислый чем цитозоль ). VGLUT имеют только от одной сотой до одной тысячной сродства к глутамату, которое имеют EAAT.[3] Также, в отличие от EAAT, они, по-видимому, не переносят аспартат.

VGluT3

VGluT3 (везикулярный транспортер глутамата 3), который кодируется SLC17A8 ген является членом везикулярный переносчик глутамата семья, которая переносит глутамат в клетки. Он участвует в неврологических и болевых заболеваниях.

Нейроны способны экспрессировать VGluT3, когда они используют нейротрансмиттер отличается от глутамата, например, в конкретном случае центральных нейронов 5-HT.[20][21][22][23] Роль этого нетрадиционного переносчика (VGluT3) до сих пор остается неизвестной, но на данный момент было продемонстрировано, что в слуховая система VGluT3 участвует в быстрой возбуждающей глутаматергической передаче, очень похожей на два других везикулярных транспортера глутамата, VGluT1 и VGluT2.[24][25]

Аблация VGluT3 имеет поведенческие и физиологические последствия, поскольку она модулирует широкий спектр нейронных и физиологических процессов, таких как тревога, регуляция настроения, импульсивность, агрессивное поведение, восприятие боли, цикл сна и бодрствования, аппетит, температура тела и сексуальное поведение. Конечно, не было обнаружено значительных изменений в агрессивном и депрессивном поведении, но, напротив, потеря VGluT3 привела к специфическому фенотипу, связанному с тревогой.

Сенсорные нервные волокна могут по-разному определять повышенную чувствительность к боли в зависимости от их сенсорных модальностей и скоростей проводимости, но на данный момент все еще неизвестно, какие типы сенсорных ощущений связаны с различными формами воспалительного процесса и воспаления. невропатический повышенная чувствительность к боли. В этом случае везикулярный транспортер глутамата 3 (VGluT3) был вовлечен в механическую гиперчувствительность после воспаление, но их роль в невропатической боли все еще остается предметом обсуждения.

VGluT3 обладает обширной соматической функцией на протяжении всего развития, которая может участвовать в несинаптической модуляции глутаматом в развивающейся сетчатке и может влиять на трофическую и внесинаптическую передачу сигналов нейронов глутаматом во внутренней сетчатке.

Патология

Повышенная активность переносчиков глутамата может приводить к неадекватному синаптическому глутамату и может участвовать в шизофрения и другие психические заболевания.[1]

Во время травм, таких как ишемия и травматическое повреждение мозга, действие переносчиков глутамата может нарушиться, что приведет к токсическому накоплению глутамата. Фактически, их деятельность также может быть обращена вспять из-за недостаточного количества аденозинтрифосфат властвовать АТФаза насосы, что приводит к потере электрохимический ионный градиент. Поскольку направление транспорта глутамата зависит от ионного градиента, эти переносчики высвобождают глутамат вместо его удаления, что приводит к нейротоксичности из-за сверхактивации рецепторы глутамата.[26]

Потеря Na+-зависимый транспортер глутамата EAAT2 предположительно связан с нейродегенеративные заболевания Такие как Болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона, и БАС – паркинсонизм, деменция, комплекс.[27] Также дегенерация двигательные нейроны в болезни боковой амиотрофический склероз был связан с потерей EAAT2 у пациентов мозги и спинной мозг.[27]

Пристрастие к определенным наркотическим средствам (например, кокаин, героин, алкоголь, и никотин ) коррелирует со стойким снижением экспрессии EAAT2 в прилежащее ядро (NAcc);[28] снижение экспрессии EAAT2 в этой области связано с поведением, вызывающим привыкание к наркотикам.[28] В частности, длительное нарушение регуляции нейротрансмиссии глутамата в NAcc наркоманов связано с увеличением уязвимости к рецидив после повторного воздействия наркотика, вызывающего привыкание, или связанного с ним сигналы наркотиков.[28] Лекарства, которые помогают нормализовать экспрессию EAAT2 в этой области, такие как N-ацетилцистеин, были предложены в качестве дополнительная терапия для лечения зависимости от кокаина, никотина, алкоголя и других наркотиков.[28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Ганель Р., Ротштейн Дж. Д. (1999). «Глава 15, Дисфункция транспортера глутамата и гибель нейронов». В Monyer, Hannah, Gabriel A. Adelmann, Jonas, Peter (ред.). Ионотропные рецепторы глутамата в ЦНС. Берлин: Springer. С. 472–493. ISBN  3-540-66120-4.
  2. ^ Зеранге, Н., Кавано, депутат (1996). «Сцепление потока в нейрональном транспортере глутамата». Природа. 383 (6601): 634–37. Дои:10.1038 / 383634a0. PMID  8857541.
  3. ^ а б c d Сигери Ю., Сил РП, Симамото К. (2004). «Молекулярная фармакология переносчиков глутамата, EAAT и VGLUT». Brain Res. Brain Res. Rev. 45 (3): 250–65. Дои:10.1016 / j.brainresrev.2004.04.004. PMID  15210307.
  4. ^ Цзоу Дж.Й., Crews FT (2005). «TNF-альфа усиливает нейротоксичность глутамата путем ингибирования поглощения глутамата в органотипических культурах срезов мозга: нейрозащита путем ингибирования NF каппа-B». Мозг Res. 1034 (1–2): 11–24. Дои:10.1016 / j.brainres.2004.11.014. PMID  15713255.
  5. ^ Бердсли П.М., Хаузер К.Ф. (2014). «Глиальные модуляторы как потенциальные методы лечения злоупотребления психостимуляторами». Adv. Pharmacol. 69: 1–69. Дои:10.1016 / B978-0-12-420118-7.00001-9. ЧВК  4103010. PMID  24484974.
  6. ^ Cisneros IE, Ghorpade A (октябрь 2014 г.). «Метамфетамин и ВИЧ-1-индуцированная нейротоксичность: роль следовых аминов, связанных с рецептором 1 цАМФ, в астроцитах». Нейрофармакология. 85: 499–507. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011. ЧВК  4315503. PMID  24950453. Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снижала уровни EAAT-2 и клиренс глутамата ... Обработка METH активировала TAAR1, что приводило к внутриклеточному цАМФ в астроцитах человека и модулировало способность клиренса глутамата. Кроме того, молекулярные изменения в уровнях TAAR1 астроцитов соответствуют изменениям в уровнях и функции EAAT-2 астроцитов.
  7. ^ а б c d Рао П., Яллапу М.М., Сари Ю., Фишер ПБ, Кумар С. (июль 2015 г.). «Разработка новых наноформ, нацеленных на переносчик глутамата, переносчик возбуждающих аминокислот 2: значение в лечении наркозависимости». J. Pers. Наномед. 1 (1): 3–9. ЧВК  4666545. PMID  26635971. Транспортер глутамата 1 (GLT1) / транспортер возбуждающих аминокислот 2 (EAAT2) отвечает за обратный захват более 90% глутамата в ЦНС [12–14].
  8. ^ а б Андерхилл С.М., Уиллер Д.С., Ли М., Уоттс С.Д., Инграм С.Л., Амара С.Г. (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах». Нейрон. 83 (2): 404–16. Дои:10.1016 / j.neuron.2014.05.043. ЧВК  4159050. PMID  25033183. Зависимость интернализации EAAT3 от DAT также указывает на то, что два транспортера могут интернализоваться вместе. Мы обнаружили, что EAAT3 и DAT экспрессируются в одних и тех же клетках, а также в аксонах и дендритах. Однако субклеточная совместная локализация двух переносчиков нейромедиаторов еще предстоит окончательно установить с помощью электронной микроскопии высокого разрешения.
  9. ^ а б Holmseth S, Dehnes Y, Huang YH, Follin-Arbelet VV, Grutle NJ, Mylonakou MN, Plachez C, Zhou Y, Furness DN, Bergles DE, Lehre KP, Danbolt NC (2012). «Плотность транспортеров глутамата EAAC1 (EAAT3), экспрессируемых нейронами в ЦНС млекопитающих». J Neurosci. 32 (17): 6000–13. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5347-11.2012. ЧВК  4031369. PMID  22539860.
  10. ^ а б c Данболт NC (2001). «Поглощение глутамата». Прог. Нейробиол. 65 (1): 1–105. Дои:10.1016 / S0301-0082 (00) 00067-8. PMID  11369436.
  11. ^ а б Э. Р. Кандел, Дж. Х. Шварц, Т. М. Джессел, С. А. Сигельбаум, А. Дж. Хадпсет, Принципы нейронауки, 5-е изд., McGraw-Hill Companies, Inc., 2013, стр. 304
  12. ^ а б Holmseth S, Scott HA, Real K, Lehre KP, Leergaard TB, Bjaalie JG, Danbolt NC (2009). «Концентрации и распределения трех С-концевых вариантов белка-переносчика глутамата GLT1 (EAAT2; slc1a2) в ткани мозга крысы предполагают дифференциальную регуляцию». Неврология. 162 (4): 1055–71. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2009.03.048. PMID  19328838. С тех пор было охарактеризовано семейство из пяти высокоаффинных транспортеров глутамата, которые отвечают за точную регуляцию уровней глутамата как в синаптических, так и в внесинаптических сайтах, хотя транспортер глутамата 1 (GLT1) отвечает за более чем 90% поглощения глутамата. в головном мозге. 3 Важность GLT1 дополнительно подчеркивается большим количеством нейропсихиатрических расстройств, связанных с нейротоксичностью, вызванной глутаматом. Уточнение номенклатуры: основной глиальный транспортер глутамата в литературе по грызунам упоминается как GLT1, а в литературе по человеку - возбуждающий переносчик аминокислот 2 (EAAT2).
  13. ^ Лере К.П., Леви Л.М., Оттерсен О.П., Сторм-Матисен Дж., Данболт NC (1995). «Дифференциальная экспрессия двух глиальных транспортеров глутамата в головном мозге крысы: количественные и иммуноцитохимические наблюдения». J Neurosci. 15 (3): 1835–53. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.15-03-01835.1995. ЧВК  6578153. PMID  7891138.
  14. ^ Фернесс Д. Н., Денес Ю., Ахтар А. К., Росси Д. Д., Хаманн М., Грутле Н. Дж., Гундерсен В., Холмсет С., Лере К. П., Улленсванг К., Воеводзич М., Чжоу И., Атвелл Д., Данболт, Северная Каролина (2008). «Количественная оценка поглощения глутамата синаптическими окончаниями и астроцитами гиппокампа: новое понимание нейрональной роли возбуждающего переносчика аминокислот 2 (EAAT2)». Неврология. 157 (1): 80–94. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2008.08.043. ЧВК  2775085. PMID  18805467.
  15. ^ Андерсон CM, Swanson RA (2000). «Транспорт глутамата в астроцитах: обзор свойств, регуляции и физиологических функций». Глия. 32 (1): 1–14. Дои:10.1002 / 1098-1136 (200010) 32: 1 <1 :: aid-glia10> 3.3.co; 2-н. PMID  10975906.
  16. ^ Пау Д.В., Барнетт Н.Л. (2000). «Развитие экспрессии возбуждающего переносчика аминокислот 5: фоторецептор и переносчик глутамата биполярных клеток в сетчатке крысы». Neurosci. Латыш. 280 (1): 21–4. Дои:10.1016 / S0304-3940 (99) 00988-X. PMID  10696802.
  17. ^ Пау Д.В., Робинсон С.Р. (1994). «Глутамат в некоторых нейронах сетчатки происходит исключительно из глии». Неврология. 60 (2): 355–66. Дои:10.1016/0306-4522(94)90249-6. PMID  7915410.
  18. ^ Наито С., Уэда Т. (январь 1983 г.). «Аденозинтрифосфат-зависимое поглощение глутамата белком I-ассоциированными синаптическими пузырьками». J. Biol. Chem. 258 (2): 696–9. PMID  6130088.
  19. ^ Миядзи Т., Эчиго Н., Хиаса М., Сено С., Омоте Х, Морияма Ю. (август 2008 г.). «Идентификация везикулярного переносчика аспартата». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 105 (33): 11720–4. Дои:10.1073 / pnas.0804015105. ЧВК  2575331. PMID  18695252.
  20. ^ Фремо Р.Т., Бурман Дж., Куреши Т., Тран Ч., Проктор Дж., Джонсон Дж., Чжан Х., Зульцер Д., Копенгаген Д. Р., Сторм-Матисен Дж., Реймер Р. Дж., Чаудри Ф. А., Эдвардс Р. Х. (2002). «Идентификация везикулярного транспортера глутамата 3 предполагает новые способы передачи сигналов глутаматом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (22): 14488–93. Дои:10.1073 / pnas.222546799. ЧВК  137910. PMID  12388773.
  21. ^ Гра С., Херцог Э., Белленчи Г. К., Бернар В., Равассард П., Поль М., Гаснье Б., Гирос Б., Эль-Местикави С. (2002). «Третий везикулярный переносчик глутамата, экспрессируемый холинергическими и серотонинергическими нейронами». Журнал неврологии. 22 (13): 5442–51. Дои:10.1523 / jneurosci.22-13-05442.2002. PMID  12097496.
  22. ^ Schäfer MK, Varoqui H, Defamie N, Weihe E, Erickson JD (2002). «Молекулярное клонирование и функциональная идентификация везикулярного переносчика глутамата 3 мыши и его экспрессия в подмножествах новых возбуждающих нейронов». Журнал биологической химии. 277 (52): 50734–48. Дои:10.1074 / jbc.M206738200. PMID  12384506.
  23. ^ Takamori S, Malherbe P, Broger C, Jahn R (2002). «Молекулярное клонирование и функциональная характеристика везикулярного переносчика глутамата 3 человека». EMBO отчеты. 3 (8): 798–803. Дои:10.1093 / embo-reports / kvf159. ЧВК  1084213. PMID  12151341.
  24. ^ Руэль Дж., Эмери С., Нувиан Р., Берсот Т., Амилхон Б., Ван Рыбрук Дж. М., Ребиллард Дж., Ленуар М., Эйбалин М., Дельпрат Б., Сивакумаран Т. А., Гирос Б., Эль Местикави С., Мозер Т., Смит Р. Дж., Лесперанс М. М., Пуэль Дж. Л. (2008). «Нарушение SLC17A8, кодирующего везикулярный транспортер глутамата-3, VGLUT3, лежит в основе несиндромной глухоты DFNA25 и дисфункции внутренних волосковых клеток у нулевых мышей». Американский журнал генетики человека. 83 (2): 278–92. Дои:10.1016 / j.ajhg.2008.07.008. ЧВК  2495073. PMID  18674745.
  25. ^ Сил Р.П., Акил О., Йи Э., Вебер К.М., Грант Л., Ю Дж., Пункт А, Кандлер К., Ноэбельс Д.Л., Гловацки Е., Люстиг Л.Р., Эдвардс Р.Х. (2008). «Нейросенсорная глухота и судороги у мышей, лишенных везикулярного транспортера глутамата 3». Нейрон. 57 (2): 263–75. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.11.032. ЧВК  2293283. PMID  18215623.
  26. ^ Ким А.Х., Керчнер Г.А., Чой Д.В. (2002). «Глава 1, Блокирующая эксайтотоксичность». В Marcoux, Франк В. (ред.). Нейропротекция ЦНС. Берлин: Springer. С. 3–36. ISBN  3-540-42412-1.
  27. ^ а б Йи Дж. Х., Хейзелл А. С. (2006). «Эксайтотоксические механизмы и роль транспортеров глутамата астроцитов в черепно-мозговой травме». Neurochem. Int. 48 (5): 394–403. Дои:10.1016 / j.neuint.2005.12.001. PMID  16473439.
  28. ^ а б c d МакКлюр Э.А., Гипсон К.Д., Малкольм Р.Дж., Каливас П.В., Грей К.М. (2014). «Возможная роль N-ацетилцистеина в лечении расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ». Препараты ЦНС. 28 (2): 95–106. Дои:10.1007 / s40263-014-0142-х. ЧВК  4009342. PMID  24442756.

внешняя ссылка