Симпортер хлорида калия 5 - Chloride potassium symporter 5

SLC12A5
Идентификаторы
ПсевдонимыSLC12A5, KCC2, симпортер хлорида калия 5, EIEE34, EIG14, hKCC2, семейство носителей растворенного вещества 12, член 5
Внешние идентификаторыOMIM: 606726 MGI: 1862037 ГомолоГен: 10665 Генные карты: SLC12A5
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение SLC12A5
Геномное расположение SLC12A5
Группа20q13.12Начните46,021,690 бп[1]
Конец46,060,152 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SLC12A5 210040 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

57468

57138

Ансамбль

ENSG00000124140

ENSMUSG00000017740

UniProt

Q9H2X9

Q91V14

RefSeq (мРНК)

NM_020708
NM_001134771

NM_020333
NM_001355480
NM_001355481

RefSeq (белок)

NP_001128243
NP_065759

NP_065066
NP_001342409
NP_001342410

Расположение (UCSC)Chr 20: 46.02 - 46.06 МбChr 2: 164.96 - 165 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Переносчик хлорида калия 5 (также известный как KCC2 и SLC12A5) является нейрон-специфическим симпортер хлорида калия отвечает за создание градиента ионов хлора в нейронах за счет поддержания низких внутриклеточных концентраций хлоридов.[5] Это важный посредник синаптическое торможение, клеточная защита от эксайтотоксичность[6][7] а также может действовать как модулятор нейропластичность.[8][9][10][11] Элемент транспортера хлорида калия 5 также известен под названиями: KCC2 (котранспортер хлорида калия 2) для его ионных субстратов, и SLC12A5 за его генетическое происхождение от SLC12A5 ген у человека.[5]

Животные со сниженной экспрессией этого переносчика демонстрируют тяжелые двигательные нарушения, эпилептиформный активность и спастичность.[8] KCC2 нокаутирующие животные, у которых KCC2 полностью отсутствует, умирают постнатально из-за дыхательной недостаточности.[8]

Расположение

KCC2 представляет собой нейрон-специфический мембранный белок, экспрессирующийся на всем протяжении Центральная нервная система, включая гиппокамп, гипоталамус, ствол мозга и мотонейроны вентрального спинного мозга.[10]

На субклеточном уровне KCC2 был обнаружен в мембранах сомата и дендриты нейронов,[8][12] без доказательства выражения на аксоны.[8] Также было показано, что KCC2 колокализируется с ГАМКА рецепторы, которые служат лиганд-управляемыми ионными каналами, позволяя ионам хлора перемещаться через клеточную мембрану. В нормальных условиях открытие ГАМКА рецепторы позволяют гиперполяризующему притоку ионов хлора подавлять возбуждение постсинаптических нейронов.[7]

Как ни странно, KCC2 также колокализуется в возбуждающие синапсы.[6] Одно из предлагаемых объяснений такой колокализации - это потенциальная защитная роль KCC2 против эксайтотоксичности.[6][7] Приток ионов из-за возбуждающей синаптической стимуляции ионных каналов в мембране нейронов вызывает осмотическое набухание клеток, поскольку вода втягивается вместе с ионами. KCC2 может помочь удалить избыточные ионы из клетки, чтобы восстановить осмотический гомеостаз.

Структура

KCC2 является членом катионно-хлоридный котранспортер (CCC) надсемейство белков.[13]

Как и все белки CCC, KCC2 является интегральным мембранным белком с 12 трансмембранными доменами и N- и C-концевыми цитоплазматическими доменами. Терминальные цитоплазматические домены могут фосфорилироваться киназы внутри нейрона для быстрой регуляции.

Две изоформы: KCC2a, KCC2b

Существует две изоформы KCC2: KCC2a и KCC2b.[8][14] Две изоформы возникают из альтернативных промоутеры на SLC12A5 ген и дифференциальная сварка первого экзона мРНК.[8][14] Изоформы различаются по своим N-концам, причем форма KCC2a составляет больший из двух вариантов сплайсинга.[15]

Уровни KCC2a остаются относительно постоянными во время пре- и постнатального развития.[15]

KCC2b, с другой стороны, почти не присутствует во время пренатального развития и сильно активируется во время постнатального развития. Повышение экспрессии KCC2b, как полагают, отвечает за «сдвиг в развитии», наблюдаемый у млекопитающих, от деполяризующих постсинаптических эффектов ингибирующих синапсов в ранних нейронных сетях до гиперполяризующих эффектов в зрелых нейронных сетях.[8]

Мыши с нокаутом KCC2b могут дожить до 17-го дня постнатального развития (P17) из-за присутствия только функционального KCC2a, но они демонстрируют низкий вес тела, двигательный дефицит и генерализованные судороги.[8] Полные нокауты KCC2 (отсутствуют как KCC2a, так и KCC2b) умирают после рождения из-за дыхательной недостаточности.[8]

Олигомеризация

Обе изоформы KCC2 могут образовывать гомомультимеры или гетеромультимеры с другими K-Cl. сторонники на клеточной мембране для поддержания гомеостаза хлоридов в нейронах.[5] Димеры, тримеры и тетрамеры с участием KCC2 были идентифицированы в нейронах ствола мозга.[16] Олигомеризация может играть важную роль в функции и активации транспортера, поскольку было замечено, что соотношение олигомера к мономеру увеличивается в корреляции с развитием градиента хлорид-иона в нейронах.[16]

Изменения в развитии выражения

Уровни KCC2 низкие во время эмбрионального развития млекопитающих, когда нейронные сети еще только формируются, а нейроны очень пластичны (изменчивы). На этой стадии внутриклеточные концентрации хлорид-иона высоки из-за низкой экспрессии KCC2 и высокого уровня переносчика, известного как NKCC1 (Na+/ К+ котранспортер хлорида 1), который перемещает ионы хлора в клетки.[17] Таким образом, во время эмбрионального развития градиент хлоридов таков, что стимуляция ГАМКА рецепторы и рецепторы глицина в тормозных синапсах заставляют ионы хлорида выходить из клеток, делая внутреннюю нейронную среду менее негативной (т. е. более деполяризованный ), чем в состоянии покоя. На этом этапе ГАМКА рецепторы и рецепторы глицина действуют как возбуждающие, а не тормозящие эффекторы на постсинаптические нейроны, что приводит к деполяризации и повышенной возбудимости нейронных сетей.[8][10][11]

Во время постнатального развития уровни KCC2 сильно повышаются, а уровни NKCC1 регулируются вниз.[17] Это изменение экспрессии коррелирует со сдвигом в процессе развития концентрации хлорид-иона в нейронах от высокой к низкой внутриклеточной концентрации. Фактически, когда концентрация хлорид-иона снижается, градиент хлорида через клеточную мембрану меняется на противоположный, так что ГАМКА стимуляция рецепторов и глициновых рецепторов вызывает приток хлорид-ионов, делая внутреннюю нейронную среду более негативной (т.е. гиперполяризованный ), чем в состоянии покоя. Это сдвиг в развитии тормозных синапсов от возбуждающих постсинаптических ответов ранней фазы нервного развития к тормозным постсинаптическим ответам, наблюдаемым на протяжении всей зрелости.

Функция

Текущая литература предполагает, что KCC2 выполняет три основные роли в нейронах:

  1. Установление градиента хлорид-иона, необходимого для постсинаптического ингибирования
  2. Защита нейронных сетей от эксайтотоксичности, вызванной стимуляцией
  3. Вклад в морфогенез дендритного шипа и глутаматергическую синаптическую функцию

Постсинаптическое торможение

KCC2 - калий (K+) / хлорид (Cl−) симпортер, который поддерживает гомеостаз хлоридов в нейронах. Электрохимический градиент хлорида, установленный активностью KCC2, имеет решающее значение для классического постсинаптического ингибирования посредством ГАМК.А рецепторы и рецепторы глицина в центральной нервной системе. KCC2 использует градиент калия, создаваемый Na+/ К+ насос чтобы управлять экструзией хлоридов из нейронов.[8] Фактически, любое нарушение нейронального K+ градиент будет косвенно влиять на активность KCC2.

Потеря KCC2 после повреждения нейронов (т. Е. ишемия, повреждение спинного мозга, физическая травма центральной нервной системы) приводит к потере тормозной регуляции и последующему развитию нейрональной гипервозбудимости, двигательной спастичности и судорожной активности[10] как ГАМКА рецепторы и рецепторы глицина возвращаются с гиперполяризационных к деполяризующим постсинаптическим эффектам.

Сотовая защита

Высокие уровни стимуляции и последующий приток ионов через активированные ионные каналы могут привести к набуханию клеток, поскольку осмотически обусловленная вода втягивается в нейроны вместе с ионными растворенными веществами. Это явление известно как эксайтотоксичность.[6] Было показано, что KCC2 активируется путем набухания клеток и, следовательно, может играть роль в устранении избыточных ионов после периодов высокой стимуляции, чтобы поддерживать постоянный объем нейронов и предотвращать разрушение клеток.[6]

Эта роль может также объяснять тот факт, что KCC2, как известно, колокализируется около возбуждающих синапсов, даже несмотря на то, что его основная роль заключается в установлении градиента хлоридов для постсинаптического торможения.[6][7]

Морфогенез и функция глутаматергических синапсов

Помимо контроля эффективности ГАМКергических синапсов посредством гомеостаза хлоридов, KCC2 играет критическую роль в морфогенезе и функции глутаматергических синапсов в центральной нервной системе. Исследования по гиппокамп ткань у животных с нокаутом KCC2 показали, что нейроны, лишенные KCC2, имеют задержку роста дендритов и деформированные дендритные шипы.[8] Недавние исследования показывают, что KCC2 играет важную роль в структуре и функции дендритных шипов.[9] которые содержат большинство возбуждающих синапсов в корковых нейронах. Благодаря взаимодействию с актиновым цитоскелетом KCC2 образует молекулярный барьер для диффузии трансмембранных белков в дендритных шипах, регулируя тем самым локальное ограничение рецепторов AMPA и синаптическую активность.[9]

Было высказано предположение, что подавление KCC2, наблюдаемое после травмы нейронов, и последующий деполяризующий сдвиг ГАМКА-опосредованные синапсы, могут быть аспектом де-дифференцировки нейронов. Дедифференцировка поврежденных участков нервной системы позволит нейронные сети чтобы вернуться к более высоким уровням пластичности, чтобы перенастроить уцелевшие нейроны, чтобы компенсировать повреждение в сети.[8][10][11] Кроме того, снижение глутаматергической передачи при подавлении KCC2 может служить гомеостатическим процессом для компенсации сниженной передачи ГАМК из-за измененной экструзии хлорида.[9]

Онкогенез

Мутации в SLC12A5 связаны с рак толстой кишки.[18]

Регулирование

Регуляция транскрипции: передача сигналов рецептора TrkB

KCC2 транскрипционно подавляется после повреждения центральной нервной системы Рецептор TrkB сигнальный каскад трансдукции (активируется BDNF и NT-4/5 ).[19][20][21]

Посттрансляционная регуляция: фосфорилирование

Принято считать, что фосфорилирование инактивирует или подавляет KCC2, однако недавно появились данные, позволяющие предположить, что фосфорилирование в разных сайтах белка KCC2 определяет разные результаты регуляции:

  • Wnk1 /Wnk3 и тирозинкиназа (т.е. TrkB ) фосфорилирование подавляет активность KCC2.[19][20][21][22]
  • PKC фосфорилирование С-концевого остатка Ser940 белка KCC2 усиливает активность KCC2 за счет повышения стабильности поверхности.[8] Напротив, дефосфорилирование Ser940 ведет к усиленной мембранной диффузии и эндоцитозу KCC2.[23]

KCC2 имеет чрезвычайно высокую скорость оборота плазмалеммы (минут),[8] предполагая, что фосфорилирование служит основным механизмом быстрой регуляции.

Зависимое от активности подавление

KCC2 подавляется возбуждающей активностью глутамата на Рецептор NMDA активность и Ca2+ приток.[11][22] Этот процесс включает быстрое дефосфорилирование Ser940 и расщепление протеазой кальпаина KCC2, что приводит к усилению мембранной диффузии и эндоцитозу транспортера,[23] как показано в экспериментах с использованием отслеживание одиночной частицы.

Высвобождение глутамата происходит не только в возбуждающих синапсах, но также известно, что оно происходит после повреждения нейронов или ишемического инсульта.[11] Таким образом, зависимое от активности подавление может быть основным механизмом, с помощью которого происходит подавление KCC2 после повреждения центральной нервной системы.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000124140 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000017740 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c «Ген Entrez: семейство 12 переносчиков растворенных веществ SLC12A5, (переносчик хлорида калия) член 5».
  6. ^ а б c d е ж Ватанабэ М., Уэйк Х, Мурхаус А.Дж., Набекура Дж. (Октябрь 2009 г.). "Кластеризация нейронов K+-Cl− котранспортеры в липидных рафтах путем фосфорилирования тирозина ». J. Biol. Chem. 284 (41): 27980–8. Дои:10.1074 / jbc.M109.043620. ЧВК  2788850. PMID  19679663.
  7. ^ а б c d Гуляс А.И., Сик А., Пейн Дж.А., Кайла К., Фройнд Т.Ф. (июнь 2001 г.). «Котранспортер KCl, KCC2, высоко экспрессируется вблизи возбуждающих синапсов в гиппокампе крысы». Евро. J. Neurosci. 13 (12): 2205–17. Дои:10.1046 / j.0953-816x.2001.01600.x. PMID  11454023. S2CID  22312687.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п Blaesse P, Airaksinen MS, Rivera C, Kaila K (март 2009 г.). «Катион-хлоридные котранспортеры и функция нейронов». Нейрон. 61 (6): 820–38. Дои:10.1016 / j.neuron.2009.03.003. PMID  19323993. S2CID  10181096.
  9. ^ а б c d Говен Г., Чамма I, Шеви К., Кабесас С., Иринопулу Т., Бодруг Н., Карно М., Леви С., Понсер Дж. К. (сентябрь 2011 г.). «Котранспортер нейронов K-Cl KCC2 влияет на содержание постсинаптических рецепторов AMPA и латеральную диффузию в дендритных шипах». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (37): 15474–9. Дои:10.1073 / pnas.1107893108. ЧВК  3174661. PMID  21878564.
  10. ^ а б c d е Вине Л., Жан-Ксавье С. (январь 2008 г.). «Пластичность спинного мозга опорно-двигательного аппарата сетей и вклад катион-хлорида cotransporters». Мозг Res Rev. 57 (1): 103–10. Дои:10.1016 / j.brainresrev.2007.09.003. PMID  17949820. S2CID  30698999.
  11. ^ а б c d е Гинзберг, доктор медицины (сентябрь 2008 г.). «Нейропротекция при ишемическом инсульте: прошлое, настоящее и будущее». Нейрофармакология. 55 (3): 363–89. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2007.12.007. ЧВК  2631228. PMID  18308347.
  12. ^ Балди Р., Варга С., Тамаш Г. (октябрь 2010 г.). «Дифференциальное распределение KCC2 вдоль аксо-сомато-дендритной оси основных клеток гиппокампа». Евро. J. Neurosci. 32 (8): 1319–25. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2010.07361.x. PMID  20880357. S2CID  11676308.
  13. ^ Ли Х. Х., Уокер Дж. А., Уильямс Дж. Р., Гудьер Р. Дж., Пейн Дж. А., Мосс С. Дж. (Октябрь 2007 г.). «Прямое фосфорилирование протеинкиназы С регулирует стабильность клеточной поверхности и активность котранспортера хлорида калия KCC2». J. Biol. Chem. 282 (41): 29777–84. Дои:10.1074 / jbc.M705053200. PMID  17693402.
  14. ^ а б Стил А, Жан-Ксавье С., Лябеф С., Брокар С., Дельпир Е., Виней Л., Виемари Дж. К. (апрель 2011 г.). «Вклад ко-транспортера хлорида калия KCC2 в модуляцию поясничных спинномозговых сетей у мышей». Евро. J. Neurosci. 33 (7): 1212–22. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2010.07592.x. PMID  21255132. S2CID  9309418.
  15. ^ а б Уваров П., Людвиг А., Маркканен М., Сони С., Хюбнер К.А., Ривера С., Айраксинен М.С. (май 2009 г.). «Коэкспрессия и гетеромеризация двух изоформ котранспортера K-Cl нейронов в головном мозге новорожденных». J. Biol. Chem. 284 (20): 13696–704. Дои:10.1074 / jbc.M807366200. ЧВК  2679471. PMID  19307176.
  16. ^ а б Blaesse P, Guillemin I., Schindler J, Schweizer M, Delpire E, Khiroug L, Friauf E, Nothwang HG (октябрь 2006 г.). «Олигомеризация KCC2 коррелирует с развитием тормозной нейротрансмиссии». J. Neurosci. 26 (41): 10407–19. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3257-06.2006. ЧВК  6674702. PMID  17035525.
  17. ^ а б Stil A, Liabeuf S, Jean-Xavier C, Brocard C, Viemari JC, Vinay L (декабрь 2009 г.). «Повышение регуляции развития котранспортера хлорида калия типа 2 в поясничном отделе спинного мозга крысы». Неврология. 164 (2): 809–21. Дои:10.1016 / j.neuroscience.2009.08.035. PMID  19699273. S2CID  41738829.
  18. ^ Yu, C; Ю, Дж; Яо, X; Wu, W. K .; Лу, Y; Тан, S; Ли, Х; Бао, L; Ли, Х; Hou, Y; Wu, R; Цзянь, М; Chen, R; Чжан, Ф; Сюй, L; Fan, F; Он, Дж; Лян, Q; Wang, H; Hu, X; Он, М; Чжан, X; Чжэн, H; Ли, Q; Wu, H; Чен, Y; Ян, Х; Чжу, S; Сюй, Х; и другие. (2014). «Открытие биклонального происхождения и нового онкогена SLC12A5 при раке толстой кишки путем одноклеточного секвенирования». Клеточные исследования. 24 (6): 701–12. Дои:10.1038 / cr.2014.43. ЧВК  4042168. PMID  24699064.
  19. ^ а б Ривера К., Ли Х., Томас-Крузеллс Дж., Лахтинен Х., Виитанен Т., Нанобашвили А., Кокая З., Айраксинен М.С., Воипио Дж., Кайла К., Саарма М. (декабрь 2002 г.). "BDNF-индуцированная активация TrkB подавляет K+-Cl− котранспортер KCC2 и нарушает нейрональный Cl− экструзия ". J. Cell Biol. 159 (5): 747–52. Дои:10.1083 / jcb.200209011. ЧВК  2173387. PMID  12473684.
  20. ^ а б Ривера С., Войпио Дж., Томас-Крузеллс Дж., Ли Х., Эмри З., Сипиля С., Пейн Дж. А., Миникиелло Л., Саарма М., Кайла К. (май 2004 г.). «Механизм зависимого от активности подавления нейрон-специфического котранспортера K-Cl KCC2». J. Neurosci. 24 (19): 4683–91. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5265-03.2004. ЧВК  6729393. PMID  15140939.
  21. ^ а б Ковальчук Ю., Холтхофф К., Коннерт А. (октябрь 2004 г.). «Действие нейротрофина в быстрой шкале времени». Curr. Мнение. Нейробиол. 14 (5): 558–63. Дои:10.1016 / j.conb.2004.08.014. PMID  15464888. S2CID  41037789.
  22. ^ а б Ли Х. Х., Диб Т. З., Уокер Дж. А., Дэвис ПА, Мосс С. Дж. (Май 2011 г.). «Активность рецептора NMDA подавляет KCC2, что приводит к деполяризации опосредованных рецептором ГАМК (A) токов». Nat Neurosci. 14 (6): 736–43. Дои:10.1038 / №2806. ЧВК  3102766. PMID  21532577.
  23. ^ а б Chamma I, Heubl M, Chevy Q, Renner M, Moutkine I, Eugène E, Poncer JC, Lévi S (сентябрь 2013 г.). «Зависимая от активности регуляция мембранной диффузии, кластеризации и функции транспортера K / Cl KCC2 в нейронах гиппокампа». J. Neurosci. 33 (39): 15488–503. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.5889-12.2013. ЧВК  6618451. PMID  24068817.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.