Биохимический каскад - Biochemical cascade

А биохимический каскад, также известный как сигнальный каскад или же сигнальный путь, представляет собой серию химические реакции которые происходят в биологической клетке при инициировании стимула. Этот стимул, известный как первый посланник, действует на рецептор, который переносится во внутреннюю часть камеры через посредников которые усиливают сигнал и передают его эффекторным молекулам, заставляя клетку реагировать на начальный стимул.[1] Большинство биохимических каскадов представляют собой серию событий, в которых одно событие линейно запускает следующее. На каждом этапе сигнального каскада задействованы различные контролирующие факторы, которые регулируют клеточные действия, чтобы эффективно реагировать на сигналы об изменении их внутренней и внешней среды.[1]

Примером может служить каскад коагуляции вторичных гемостаз что приводит к фибрин образование, а значит, и начало свертывания крови. Другой пример, звуковой сигнальный путь ежа, является одним из ключевых регуляторов эмбриональное развитие и присутствует во всех билатерии.[2] Сигнальные белки дают клеткам информацию, необходимую для правильного развития эмбриона. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базально-клеточная карцинома.[3] Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвовал в развитии некоторых видов рака. Ряд фармацевтических компаний активно разрабатывают препараты, которые специально нацелены на передачу сигналов hedgehog для борьбы с болезнями.

Вступление

Сигнальные каскады

Клеткам для жизни необходим полноценный и функциональный клеточный аппарат. Когда они принадлежат к сложным многоклеточным организмам, им необходимо общаться между собой и работать над симбиозом, чтобы дать жизнь организму. Эти коммуникации между клетками запускают внутриклеточные сигнальные каскады, называемые преобразование сигнала пути, которые регулируют определенные клеточные функции. Каждая передача сигнала происходит с помощью первичного внеклеточного мессенджера, который связывается с трансмембранным или ядерным рецептором, инициируя внутриклеточные сигналы. Образованный комплекс производит или высвобождает вторичных мессенджеров, которые интегрируют и адаптируют сигнал, усиливая его, путем активации молекулярных мишеней, которые, в свою очередь, запускают эффекторы, которые приведут к желаемому клеточному ответу.[4]

Трансдукторы и эффекторы

Передача сигнала осуществляется путем активации специфических рецепторов и последующей продукции / доставки вторичных мессенджеров, таких как Ca2+ или же лагерь. Эти молекулы действуют как преобразователи сигналов, запускают внутриклеточные каскады и, в свою очередь, усиливают исходный сигнал.[4]Были идентифицированы два основных механизма передачи сигнала с помощью ядерные рецепторы, или через трансмембранные рецепторы. В первом случае первый мессенджер пересекает клеточную мембрану, связывая и активируя внутриклеточные рецепторы, локализованные в ядре или ядре. цитозоль, которые затем действуют как транскрипционные факторы регулируют непосредственно экспрессию генов. Это возможно из-за липофильной природы этих лигандов, в основном гормонов. При передаче сигнала через трансмембранные рецепторы первый мессенджер связывается с внеклеточным доменом трансмембранного рецептора, активируя его. Эти рецепторы могут обладать внутренней каталитической активностью или могут быть связаны с эффекторными ферментами или могут также быть связаны с ионными каналами. Таким образом, существует четыре основных типа трансмембранных рецепторов: G-белковые рецепторы (GPCR), рецепторы тирозинкиназы (РТК), рецепторы серин / треонинкиназы (РСТК) и ионные каналы, управляемые лигандами (LGIC).[1][4]Вторичные мессенджеры можно разделить на три класса:

  1. Гидрофильные / цитозольные - растворимы в воде и локализуются в цитозоле, включая цАМФ, cGMP, IP3, Ca2+, cADPR и S1P. Их основными мишенями являются протеинкиназы как PKA и PKG, участвуя в ответах, опосредованных фосфорилированием.[4]
  2. Гидрофобные / связанные с мембраной - нерастворимы в воде и связаны с мембраной, локализуются в межмембранных пространствах, где они могут связываться с ассоциированными с мембраной эффекторными белками. Примеры: PIP3, DAG, фосфатидная кислота, арахидоновая кислота и керамид. Они участвуют в регуляции киназ и фосфатаз, факторов, связанных с G-белком, и факторов транскрипции.[4]
  3. Газообразный - может распространяться через клеточную мембрану и цитозоль, в том числе оксид азота и монооксид углерода. Оба они могут активировать cGMP и, помимо того, что они способны выполнять независимую деятельность, они также могут работать в скоординированном режиме.[4]

Сотовый ответ

Клеточный ответ в каскадах передачи сигнала включает изменение экспрессии эффекторных генов или активацию / ингибирование белков-мишеней. Регуляция активности белка в основном включает в себя события фосфорилирования / дефосфорилирования, ведущие к его активации или ингибированию. Это имеет место для подавляющего большинства ответов как следствие связывания первичных мессенджеров с мембранными рецепторами. Этот ответ быстрый, поскольку он включает регуляцию молекул, которые уже присутствуют в клетке. С другой стороны, для индукции или подавления экспрессии генов требуется связывание транскрипционные факторы к регуляторные последовательности этих генов. Факторы транскрипции активируются первичными мессенджерами, в большинстве случаев, из-за их функции ядерных рецепторов для этих мессенджеров. В вторичные посланники подобно DAG или Ca2+ может также индуцировать или подавлять экспрессию генов через факторы транскрипции. Этот ответ медленнее, чем первый, потому что он включает больше шагов, таких как транскрипция генов, а затем воздействие вновь образованных белков на конкретную мишень. Мишенью может быть белок или другой ген.[1][4][5]

Примеры биохимических каскадов

В биохимия, несколько важных ферментативный каскады и преобразование сигнала каскады участвуют в метаболические пути или сигнальные сети, в которых ферменты обычно участвуют в катализировать реакции. Например, путь тканевого фактора в каскад коагуляции вторичных гемостаз это основной путь, ведущий к фибрин образование, а значит, и начало свертывания крови. Пути представляют собой серию реакций, в которых зимоген (неактивный предшественник фермента) серин протеаза и это гликопротеин кофакторы активируются, чтобы стать активными компонентами, которые затем катализируют следующую реакцию в каскаде, что в конечном итоге приводит к образованию поперечных связей. фибрин.[6]

Другой пример, звуковой сигнальный путь ежа, является одним из ключевых регуляторов эмбриональное развитие и присутствует во всех билатерии.[2] Различные части эмбриона имеют разные концентрации сигнальных белков hedgehog, которые дают клеткам информацию, позволяющую эмбриону правильно и правильно развиваться в голову или хвост. Когда этот путь нарушается, это может привести к таким заболеваниям, как базально-клеточная карцинома.[3] Недавние исследования указывают на роль передачи сигналов hedgehog в регуляции взрослых стволовых клеток, участвующих в поддержании и регенерации взрослых тканей. Этот путь также участвует в развитии некоторых видов рака. Ряд фармацевтических компаний активно разрабатывают препараты, которые специально нацелены на передачу сигналов hedgehog для борьбы с болезнями.[7] Большинство биохимических каскадов представляют собой серию событий, в которых одно событие линейно запускает следующее.

Биохимические каскады включают:

И наоборот, отрицательные каскады включают события, которые имеют циклический характер или могут вызывать или быть вызваны несколькими событиями.[8] К отрицательным каскадам относятся:

Клеточно-специфические биохимические каскады

Эпителиальные клетки

Адгезия является важным процессом для эпителиальных клеток, так что эпителий может формироваться и клетки могут находиться в постоянном контакте с внеклеточным матриксом и другими клетками. Существует несколько путей для достижения этой связи и сцепления с окружающей средой. Но основные пути передачи сигналов - это пути кадгерина и интегрина.[9]В кадгерин Этот путь присутствует в соединениях адгезии или в десмосомах и отвечает за адгезию эпителия и связь с соседними клетками. Кадгерин представляет собой трансмембранный гликопротеиновый рецептор, который устанавливает контакт с другим кадгерином, присутствующим на поверхности соседней клетки, образуя адгезионный комплекс.[10] Этот адгезионный комплекс образован β-катенин и α-катенин, и p120CAS необходим для его стабилизации и регулирования. Затем этот комплекс связывается с актин, что приводит к полимеризации. Для полимеризации актина через путь кадгерина белки Семейство Rho GTPases также участвуют. Этот комплекс регулируется фосфорилированием, что приводит к подавлению адгезии. Несколько факторов могут индуцировать фосфорилирование, например: EGF, HGF или же v-Src. Путь кадгерина также играет важную роль в выживании и пролиферации, поскольку он регулирует концентрацию цитоплазматического β-катенина. Когда β-катенин свободен в цитоплазме, обычно он деградирует, однако если Wnt сигнализация активируется, деградация β-катенина ингибируется, и он перемещается в ядро, где образует комплекс с факторами транскрипции. Это приводит к активации генов, ответственных за пролиферацию и выживание клеток. Итак, комплекс кадгерин-катенин необходим для регуляции судьбы клеток.[11][12] Интегрины представляют собой гетеродимерные гликопротеиновые рецепторы, которые распознают белки, присутствующие во внеклеточном матриксе, такие как фибронектин и ламинин. Чтобы функционировать, интегрины должны образовывать комплексы с ILK и Фак белки. Для адгезии к внеклеточному матриксу ILK активирует Rac и Cdc42 белки и приводящие к полимеризации актина. ERK также приводит к полимеризации актина через активацию cPLA2. Рекрутирование FAK интегрином приводит к Акт активации, и это подавляет проапоптотические факторы, такие как BAD и Bax. Когда адгезия через интегрины не происходит, проапоптотические факторы не ингибируются и приводят к апоптоз.[13][14]

Гепатоциты

В гепатоцит представляет собой сложную и многофункциональную дифференцированную клетку, на ответ которой будет влиять зона в печеночная долька, потому что концентрация кислорода и токсичных веществ, присутствующих в синусоидах печени, изменяется от перипортальной зоны к центрилобулярной зоне10. Гепатоциты промежуточной зоны имеют соответствующие морфологические и функциональные особенности, так как они имеют среду со средними концентрациями кислорода и других веществ.[15] Эта специализированная ячейка способна:[16]

  1. Через лагерь /PKA / TORC (преобразователи регулируемого CREB) /CRE, PIP3 /ПКБ и ПЛК /IP3
  2. Экспрессия ферментов синтеза, хранения и распределения глюкозы
  1. Через JAK /СТАТИСТИКА / APRE (элемент острой фазы ответа)
  2. Экспрессия C-реактивного белка, ингибиторов глобулиновых протеаз, комплемента, свертывающей и фибринолитической систем и гомеостаза железа
  1. Через Smads /HAMP
  2. Гепсидин выражение
  1. Через LXR / LXRE (элемент ответа LXR)
  2. Выражение ApoE CETP, ФАС и LPL
  1. Через LXR / LXRE
  2. Выражение CYP7A1 и Автовозы ABC
  1. Через LXR / LXRE
  2. Выражение Автовозы ABC
  • Эндокринная продукция
  1. Через JAK /СТАТИСТИКА / GHRE (элемент ответа на гормон роста)
IGF-1 и IGFBP-3 выражение
  1. Через THR / THRE (элемент ответа на гормон щитовидной железы)[4][24][25][26]
Ангиотензиноген выражение
  • Регенерируется митозом гепатоцитов[20][27][28][29]
  1. Через СТАТИСТИКА и Габ1: РАН /MAPK, ПЛК /IP3 и PI3K /ФАК
  2. Рост, пролиферация, выживание, инвазия и подвижность клеток

Гепатоцит также регулирует другие функции конститутивного синтеза белков (альбумин, ALT и AST ), который влияет на синтез или активацию других молекул (синтез мочевины и незаменимых аминокислот), активирует Витамин Д, использование витамин К, переносчик экспрессии витамин А и преобразование тироксин.[15][30]

Нейроны

Пуринергическая сигнализация играет важную роль во взаимодействии между нейронами и клетки глии, позволяя им обнаруживать потенциалы действия и модулировать активность нейронов, способствуя регуляции внутри- и внеклеточного гомеостаза. Помимо пуринергического нейромедиатора, АТФ действует как трофический фактор при клеточном развитии и росте, участвуя в активации и миграции микроглии, а также в миелинизации аксонов олигодендроцитами. Есть два основных типа пуринергические рецепторы, Привязка P1 к аденозин и P2 связывание с АТФ или АДФ, представляя разные сигнальные каскады.[31][32]В Nrf2 Сигнальный путь / ARE играет фундаментальную роль в борьбе с окислительным стрессом, которому нейроны особенно уязвимы из-за высокого потребления кислорода и высокого содержания липидов. Этот нейропротекторный путь включает в себя контроль активности нейронов перисинаптическими астроцитами и высвобождение глутамата нейронами с установлением трехчастных синапсов. Активация Nrf2 / ARE приводит к более высокой экспрессии ферментов, участвующих в синтезе и метаболизме глутатиона, которые играют ключевую роль в антиоксидантной реакции.[33][34][35][36]Путь передачи сигналов LKB1 / NUAK1 регулирует ветвление терминального аксона в корковых нейронах посредством локального захвата иммобилизованных митохондрий. Помимо NUAK1, Киназа LKB1 действует под действием других эффекторных ферментов, таких как SAD-A / B и MARK, таким образом регулируя поляризацию нейронов и рост аксонов, соответственно. Эти каскады киназ включают также тау и другие КАРТА.[37][38][39]Расширенные знания об этих и других нейронных путях могут предоставить новые потенциальные терапевтические цели для нескольких нейродегенеративных хронических заболеваний, таких как Болезнь Альцгеймера, Болезнь Паркинсона и Хантингтона болезнь, а также боковой амиотрофический склероз.[31][32][33]

Кровяные клетки

В кровяные клетки (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты ) производятся кроветворение. эритроциты имеют в качестве основной функции O2 доставки в ткани, и этот перенос происходит путем диффузии и определяется O2 напряжение (PO2). Эритроцит способен чувствовать потребность тканей в O2 и вызывают изменение калибра сосудов за счет АТФ релиз, требующий увеличения лагерь, и регулируются фосфодиэстераза (PDE). Этот путь может быть запущен двумя механизмами: физиологическим стимулом (например, снижением давления O2) и активацией рецептор простациклина (IPR). Этот путь включает гетеротримерные G белки, аденилилциклаза (AC), протеинкиназа А (ПКА), регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), и последний канал, по которому АТФ транспортируется в просвет сосудов (паннексин 1 или же зависимый от напряжения анионный канал (VDAC)). Высвободившийся АТФ действует на пуринергические рецепторы на эндотелиальных клетках, вызывая синтез и высвобождение нескольких вазодилататоры, как оксид азота (NO) и простациклин (PGI2).[40][41] Текущая модель лейкоциты каскад адгезии включает множество этапов, указанных в таблице 1.[42] В интегрин -опосредованная адгезия лейкоциты к эндотелиальные клетки связан с морфологическими изменениями как лейкоцитов, так и эндотелиальных клеток, которые вместе поддерживают миграцию лейкоцитов через венулярные стенки. Ро и Рас малые GTPases участвуют в основных сигнальных путях лейкоцитов, лежащих в основе хемокин -стимулированный интегрин -зависимая адгезия и играют важную роль в регулировании формы, адгезии и подвижности клеток.[43]

Этапы каскада адгезии лейкоцитов и ключевые молекулы, участвующие в каждом этапе

После травмы сосудов тромбоциты активируются локально открытыми коллаген (рецептор гликопротеина (GP) VI), генерируется локально тромбин (Рецепторы PAR1 и PAR4), происходящие из тромбоцитов тромбоксан А2 (TxA2) (рецептор TP) и ADP (рецепторы P2Y1 и P2Y12), который либо высвобождается из поврежденных клеток, либо секретируется из тромбоцит плотные гранулы. В фактор фон Виллебранда (VWF) служит важной вспомогательной молекулой. В общем, тромбоцит активация, инициированная агонистом, приводит к сигнальному каскаду, который приводит к увеличению концентрации кальция в цитозоле. Следовательно, интегрин αIIbβ3 активируется и привязка к фибриноген позволяет агрегировать тромбоциты друг другу. Увеличение цитозольного кальция также приводит к изменению формы и синтезу TxA2, что приводит к усилению сигнала.

Лимфоциты

Основная цель биохимических каскадов в лимфоциты представляет собой секрецию молекул, которые могут подавлять измененные клетки или устранять патогенные агенты посредством пролиферации, дифференцировки и активации этих клеток. Следовательно, антигенные рецепторы играют центральную роль в передаче сигнала в лимфоцитах, потому что взаимодействие антигенов с ними приводит к каскаду сигнальных событий. Эти рецепторы, которые распознают растворимый антиген (В-клетки) или связаны с молекулой на Антигенпредставляющие клетки (Т-клетки), не имеют длинных хвостов цитоплазмы, поэтому они прикреплены к сигнальным белкам, которые содержат длинные цитоплазматические хвосты с мотивом, который может быть фосфорилирован (ITAM - мотив активации иммунорецепторного тирозина), что приводит к различным сигнальным путям. В антиген рецептор и сигнальный белок образуют стабильный комплекс, названный BCR или же TCR, в B- или T-клетках соответственно. Семья Src необходим для передачи сигнала в этих клетках, потому что он отвечает за фосфорилирование ITAM. Следовательно, Лин и Lck, в лимфоцитах В и Т соответственно фосфорилируют иммунорецепторные мотивы активации на основе тирозина после распознавания антигена и конформационного изменения рецептора, которое приводит к связыванию Сык /Зап-70 киназ к ITAM и его активация. Сык киназа специфична для лимфоцитов B и Зап-70 присутствует в Т-клетках. После активации этих ферментов некоторые адаптерные белки фосфорилируются, например BLNK (В-клетки) и LAT (Т-клетки). Эти белки после фосфорилирования активируются и позволяют связываться с другими ферментами, которые продолжают биохимический каскад.[4][44][45][46] Одним из примеров белка, который связывается с адапторными белками и активируется, является PLC, который очень важен в сигнальных путях лимфоцитов. ПЛК Ответственный за PKC активация через DAG и Ca2+, что приводит к фосфорилированию CARMA1 молекула, и образование комплекса CBM. Этот комплекс активирует киназу Iκκ, которая фосфорилирует I-κB, а затем позволяет транслокацию NF-κB к ядру и транскрипции генов, кодирующих цитокины, Например. Другие факторы транскрипции, такие как NFAT и AP1 комплекса также важны для транскрипции цитокины.[45][47][48][49] Дифференцировка В-клеток в плазматические клетки также является примером сигнального механизма в лимфоцитах, индуцированного цитокиновый рецептор. В этом случае некоторые интерлейкины связываются со специфическим рецептором, что приводит к активации Путь MAPK / ERK. Следовательно, BLIMP1 белок транслируется и подавляет PAX5, позволяя транскрипцию генов иммуноглобулинов и активацию XBP1 (важно для формирования секреторного аппарата и усиления синтеза белка).[50][51][52] Также корецепторы (CD28 /CD19 ) играют важную роль, потому что они могут улучшить связывание антигена / рецептора и инициировать параллельные каскадные события, такие как активация киназы PI3. Затем PIP3 отвечает за активацию нескольких белков, таких как вав (приводит к активации JNK пути, что, следовательно, приводит к активации с-июн ) и btk (также можно активировать ПЛК).[45][53]

Кости

Сигнальный путь Wnt

В Сигнальный путь Wnt можно разделить на канонические и неканонические. Каноническая передача сигналов включает связывание Wnt с корецептором Frizzled и LRP5, что приводит к фосфорилированию GSK3 и ингибированию деградации β-катенина, что приводит к его накоплению и перемещению в ядро, где он действует как фактор транскрипции. Неканоническая передача сигналов Wnt может быть разделена на путь планарной полярности клеток (PCP) и путь Wnt / кальций. Он характеризуется связыванием Wnt с Frizzled и активацией G-белков, а также увеличением внутриклеточных уровней кальция за счет механизмов, включающих PKC 50.[54] Путь передачи сигналов Wnt играет значительную роль в остеобластогенезе и формировании костей, индуцируя дифференцировку мезенхимальных плюрипотентных клеток в остеобластах и ​​ингибируя путь RANKL / RANK и остеокластогенез.[55]

Путь передачи сигналов RANKL / RANK

RANKL является членом надсемейства лигандов TNF. Связываясь с рецептором RANK, он активирует различные молекулы, такие как NF-каппа B, MAPK, NFAT и PI3K52. Сигнальный путь RANKL / RANK регулирует остеокластогенез, а также выживание и активацию остеокластов.[56][57]

Путь передачи сигналов аденозина

Аденозин очень важен для метаболизма костей, поскольку он играет роль в образовании и активации как остеокластов, так и остеобластов. Аденозин действует, связываясь с пуринергическими рецепторами и влияя на активность аденилатциклазы и образование цАМФ и ПКА 54.[58] Аденозин может иметь противоположные эффекты на метаболизм костей, потому что, в то время как одни пуринергические рецепторы стимулируют активность аденилатциклазы, другие имеют противоположный эффект.[58][59] При определенных обстоятельствах аденозин стимулирует разрушение костей, а в других случаях он способствует образованию костей, в зависимости от активируемого пуринергического рецептора.

Стволовые клетки

Способность к самообновлению и дифференцировке - исключительные свойства стволовых клеток. Эти клетки можно классифицировать по их способности к дифференцировке, которая постепенно снижается с развитием, на тотипотенты, плюрипотенты, мультипотенты и унипотенты.[60]

Процесс самообновления строго регулируется клеточным циклом и генетическим контролем транскрипции. Есть несколько сигнальных путей, например LIF /JAK /STAT3 (Фактор ингибирования лейкемии / киназа Януса / сигнальный преобразователь и активатор транскрипции 3) и BMP /SMAD / Id (Костные морфогенетические белки / Матери против декапентаплегии / Ингибитор дифференцировки), опосредованные факторами транскрипции, эпигенетическими регуляторами и другими компонентами, и они отвечают за экспрессию генов самообновления и ингибирование экспрессии генов дифференцировки, соответственно.[61]

На уровне клеточного цикла происходит усложнение механизмов соматических стволовых клеток. Однако с возрастом наблюдается снижение потенциала самообновления. Эти механизмы регулируются p16Ink4a -CDK4 / 6-Руб. и p19Арф -p53 -P21Cip1 сигнальные пути. Эмбриональные стволовые клетки обладают конститутивной активностью циклина E-CDK2, которая гиперфосфорилирует и инактивирует Rb. Это приводит к короткой фазе G1 клеточного цикла с быстрым переходом G1-S и небольшой зависимостью от митогенных сигналов или D-циклинов для входа в S-фазу. В фетальных стволовых клетках митогены способствуют относительно быстрому переходу G1-S за счет кооперативного действия циклина D-CDK4 / 6 и циклина E-CDK2 для инактивации белков семейства Rb. p16Ink4a и p19Арф экспрессия подавляется Hmga2-зависимой регуляцией хроматина. Многие молодые взрослые стволовые клетки большую часть времени находятся в состоянии покоя. В отсутствие митогенных сигналов циклин-CDK и переход G1-S подавляются ингибиторами клеточного цикла, включая белки семейства Ink4 и Cip / Kip. В результате Rb гипофосфорилируется и ингибирует E2F, способствуя покою в G0-фазе клеточного цикла. Стимуляция митогеном мобилизует эти клетки в цикл путем активации экспрессии циклина D. В старых стволовых клетках взрослых let-7 экспрессия микроРНК увеличивается, снижая уровень Hmga2 и увеличивая p16Ink4a и p19Арф уровни. Это снижает чувствительность стволовых клеток к митогенным сигналам за счет ингибирования комплексов циклин-CDK. В результате либо стволовые клетки не могут войти в клеточный цикл, либо во многих тканях замедляется деление клеток.[62]

Внешняя регуляция осуществляется сигналами из ниши, в которой находятся стволовые клетки, что может способствовать состоянию покоя и активации клеточного цикла соматических стволовых клеток.[63] Асимметричное деление характерно для соматических стволовых клеток, поддерживающих резервуар стволовых клеток в ткани и производство тех же специализированных клеток.[64]

Стволовые клетки обладают повышенным терапевтическим потенциалом, в основном при гематоонкологических патологиях, таких как лейкемия и лимфомы. В опухолях были обнаружены небольшие группы стволовых клеток, названных раковыми стволовыми клетками. Есть свидетельства того, что эти клетки способствуют росту опухоли и метастазированию.[65]

Ооциты

В ооцит это женская клетка, участвующая в воспроизводстве.[66] Между ооцитом и окружающей средой существует тесная связь. фолликулярные клетки что имеет решающее значение для развития обоих.[67] GDF9 и BMP15 производятся ооцитами, связываются с BMPR2 рецепторы на фолликулярных клетках, активирующих SMAD 2/3, обеспечивающие фолликулярное развитие.[68] Одновременно рост ооцитов инициируется связыванием KITL к его рецептору KIT в ооците, что приводит к активации Путь PI3K / Akt, что обеспечивает выживание и развитие ооцитов.[69] В течение эмбриогенез, ооциты инициируют мейоз и остановиться в профазе I. Этот останов поддерживается повышенными уровнями лагерь внутри ооцита.[70] Недавно было предложено, чтобы cGMP сотрудничает с cAMP для поддержания клеточный цикл арестовать.[70][71] Во время мейотического созревания LH пик, который предшествует овуляция активирует Путь MAPK ведущий к щелевой переход нарушение и нарушение связи между ооцитом и фолликулярными клетками. PDE3A активируется и расщепляет цАМФ, что приводит к развитию клеточного цикла и созреванию ооцитов.[72][73] Выброс ЛГ также приводит к образованию прогестерон и простагландины которые вызывают выражение ADAMTS1 и другие протеазы, а также их ингибиторы. Это приведет к деградации стенки фолликула, но ограничит повреждение и обеспечит разрыв в соответствующем месте, высвобождая ооцит в Фаллопиевы трубы.[74][75] Активация ооцитов зависит от оплодотворения спермой.[76] Это инициируется притяжением сперматозоидов, вызванным простагландинами, продуцируемыми ооцитом, которые создают градиент, который будет влиять на направление и скорость сперматозоидов.[77] После слияния с ооцитом ПЛК ζ сперматозоидов высвобождается в ооцит, что приводит к повышению уровня Са2 +, который активирует CaMKII что ухудшит MPF, что приводит к возобновлению мейоза.[78][79] Повышенный Ca2+ уровни вызовут экзоцитоз из корковые гранулы это деградирует ZP рецепторы, используется сперматозоидом для проникновения в ооцит, блокируя полиспермия.[80] Нарушение регуляции этих путей приведет к нескольким заболеваниям, таким как синдром нарушения созревания ооцитов, который приводит к бесплодие.[81] Расширение наших молекулярных знаний о механизмах развития ооцитов может улучшить результаты процедуры вспомогательной репродукции, облегчая зачатие.

Сперматозоид

Сперматозоид это мужская гамета. После эякуляции эта клетка не созревает, поэтому она не может оплодотворять ооцит. Чтобы иметь возможность оплодотворять женскую гамету, эта клетка страдает емкость и акросомная реакция в женском репродуктивном тракте. Сигнальные пути, лучше всего описанные для сперматозоидов, включают эти процессы. В Путь передачи сигналов цАМФ / ПКА приводит к емкости сперматозоидов; тем не мение, аденилилциклаза в сперматозоидах отличается от соматических клеток. Аденилатциклаза в сперматозоиде не распознает G белки, поэтому он стимулируется бикарбонатом и Ca2+ ионы. Затем он преобразует аденозинтрифосфат в циклический AMP, который активирует Протеинкиназа А. PKA приводит к фосфорилированию тирозина белка.[82][83][84]Фосфолипаза C (PLC) участвует в реакции акросомы. ZP3 гликопротеин, присутствующий в zona pelucida и он взаимодействует с рецепторами в сперматозоидах. Итак, ZP3 можно активировать G-белковые рецепторы и рецепторы тирозинкиназы, что приводит к производству PLC. PLC расщепляет фосфолипид фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2) в диацилглицерин (DAG) и инозитол 1,4,5-трифосфат. IP3 высвобождается в виде растворимой структуры в цитозоль, а DAG остается связанным с мембраной. IP3 связывается с рецепторами IP3, присутствующими в мембране акросомы. Кроме того, кальций и DAG вместе работают для активации протеинкиназа C, который затем фосфорилирует другие молекулы, что приводит к изменению клеточной активности. Эти действия вызывают повышение цитозольной концентрации Ca2+ что приводит к рассеянию актин и, следовательно, способствует слиянию плазматической мембраны и наружной мембраны акросомы.[85][86]Прогестерон - стероидный гормон, вырабатываемый кумулюсами. В соматические клетки он связывается с рецепторами в ядро; однако в сперматозоиде его рецепторы присутствуют в плазматической мембране. Этот гормон активирует AKT, что приводит к активации других протеинкиназ, участвующих в капситационной и акросомной реакции.[87][88]Когда ROS (активные формы кислорода) присутствуют в высоких концентрациях, они могут влиять на физиологию клеток, но когда они присутствуют в умеренных концентрациях, они важны для акросомной реакции и емкости. АФК могут взаимодействовать с цАМФ / ПКА и прогестероновым путем, стимулируя их. ROS также взаимодействует с Путь ERK что приводит к активации Ras, MEK и MEK-подобных белков. Эти белки активируют протеинтирозинкиназа (PTK), который фосфорилирует различные белки, важные для емкостной и акросомной реакции.[89][90]

Эмбрионы

Различные сигнальные пути, такие как FGF, WNT и TGF-β пути, регулируют процессы, участвующие в эмбриогенез.

FGF (Фактора роста фибробластов) лиганды связываются с рецепторы тирозинкиназы, FGFR (Рецепторы фактора роста фибробластов) и образуют стабильный комплекс с корецепторами HSPG (гепарансульфатные протеогликаны), которые будут способствовать аутофосфорилирование внутриклеточного домена FGFR и последующей активации четырех основных путей: MAPK / ERK, PI3K, PLCγ и JAK / STAT.[91][92][93]

  • MAPK /ERK (Митоген-активированная протеинкиназа / Киназа, регулируемая внеклеточными сигналами) регулирует ген транскрипция через последовательную киназу фосфорилирование а в эмбриональных стволовых клетках человека он помогает поддерживать плюрипотентность.[93][94] Однако в присутствии активина А, лиганда TGF-β, он вызывает образование мезодерма и нейроэктодерма.[95]
  • Фосфорилирование мембранных фосфолипидов PI3K (Фосфатидилинозитол 3-киназа) приводит к активации АКТ / ПКБ (Протеинкиназа B). Эта киназа участвует в выживании клеток и ингибировании апоптоз, рост клеток и поддержание плюрипотентность, в эмбриональные стволовые клетки.[93][96][97]
  • ПЛК γ (фосфоинозитидфосфолипаза C γ) гидролизует мембранные фосфолипиды с образованием IP3 (инозитолтрифосфат) и DAG (Диацилглицерин), что приводит к активации киназ и регулирует морфогенные движения во время гаструляция и нейруляция.[91][92][98]
  • СТАТИСТИКА (Передатчик сигнала и активатор транскрипции) фосфорилируется JAK (янус-киназой) и регулирует транскрипцию генов, определяя судьбы клеток. В эмбриональных стволовых клетках мыши этот путь помогает поддерживать плюрипотентность.[92][93]

Путь WNT позволяет β-катенин функции в транскрипции гена, как только взаимодействие между лигандом WNT и Рецептор, связанный с G-белком Вьющиеся подавляет ГСК-3 (Гликоген-синтаза-киназа-3) и, таким образом, образование комплекса разрушения β-катенина.[93][99][100] Хотя есть некоторые разногласия по поводу эффектов этого пути в эмбриогенезе, считается, что передача сигналов WNT вызывает примитивная полоса, мезодерма и энтодерма формирование.[100]В TGF-β (Трансформирующий фактор роста β) путь, BMP (Костный морфогенный белок), Активин и Узловой лиганды связываются со своими рецепторами и активируют Smads это привязано к ДНК и способствовать транскрипции генов.[93][101][102] Активин необходим для мезодермы и особенно энтодермы. дифференциация, а Nodal и BMP участвуют в формировании паттерна эмбриона. BMP также отвечает за образование внеэмбриональных тканей до и во время гаструляции, а также за раннюю дифференцировку мезодермы, когда активируются пути активина и FGF.[101][102][103]

Строительство дорожки

Построение пути проводилось отдельными группами, изучающими представляющую интерес сеть (например, путь иммунной передачи сигналов), а также крупными биоинформатическими консорциумами (например, Reactome Project) и коммерческими организациями (например, Системы изобретательности ). Построение пути - это процесс идентификации и интеграции сущностей, взаимодействий и связанных аннотаций, а также заполнения базы знаний. Построение пути может иметь цель, основанную на данных (DDO), или цель, основанную на знаниях (KDO). Построение пути на основе данных используется для получения информации о взаимосвязи генов или белков, идентифицированных в конкретном эксперименте, таком как исследование на микрочипах.[104] Построение пути, основанного на знаниях, влечет за собой разработку подробной базы знаний о путях для конкретных интересующих областей, таких как тип клетки, заболевание или система. Процесс курирования биологического пути влечет за собой идентификацию и структурирование контента, извлечение информации вручную и / или с помощью вычислений и сборку базы знаний с использованием соответствующих программных инструментов.[105] Схема, показывающая основные этапы процессов строительства на основе данных и знаний.[104]

Для построения пути DDO или KDO первым шагом является сбор соответствующей информации из соответствующих источников информации о сущностях и взаимодействиях. Полученная информация собирается с использованием соответствующих форматов, информационных стандартов и инструментов построения пути для получения прототипа пути. Путь дополнительно уточняется для включения контекстно-зависимых аннотаций, таких как вид, тип клетки / ткани или тип заболевания. Затем путь может быть проверен экспертами в предметной области и обновлен кураторами на основе соответствующих отзывов.[106] Недавние попытки улучшить интеграцию знаний привели к уточненным классификациям клеточных сущностей, таких как GO, и к сборке структурированных репозиториев знаний.[107] Репозитории данных, которые содержат информацию о последовательностях, метаболизме, передаче сигналов, реакциях и взаимодействиях, являются основным источником информации для построения путей.[108] Несколько полезных баз данных описаны в следующей таблице.[104]

База данныхТип курированияАннотация GO (Да / Нет)Описание
1. Базы данных белок-белковых взаимодействий
СВЯЗЫВАТЬРучное курированиеN200000 задокументированных биомолекулярных взаимодействий и комплексов
МЯТАРучное курированиеNЭкспериментально подтвержденные взаимодействия
HPRDРучное курированиеNЭлегантное и всестороннее представление взаимодействий, сущностей и свидетельств.
MPactРучное и автоматическое курированиеNДрожжевые взаимодействия. Часть MIPS
ОКУНАТЬ[постоянная мертвая ссылка ]Ручное и автоматическое курированиеYЭкспериментально определенные взаимодействия
НетронутыйРучное курированиеYБаза данных и система анализа бинарных и мультибелковых взаимодействий
PDZBaseРучное курированиеNPDZ домен, содержащий белки
ВНПВ[постоянная мертвая ссылка ]Ручное и автоматическое курированиеYНа основе конкретных экспериментов и литературы
BioGridРучное курированиеYФизические и генетические взаимодействия
UniHiРучное и автоматическое курированиеYВсестороннее взаимодействие белков человека
OPHIDРучная настройкаYСочетает PPI ​​от BIND, HPRD и MINT
2. Базы данных метаболического пути
EcoCycРучное и автоматическое курированиеYВесь геном и биохимический аппарат E. Coli
MetaCycРучное курированиеNПути более 165 видов
HumanCycРучное и автоматическое курированиеNМетаболические пути человека и геном человека
BioCycРучное и автоматическое курированиеNСборник баз данных для нескольких организмов
3. Базы данных сигнального пути
КЕГГ[постоянная мертвая ссылка ]Ручное курированиеYПолный набор путей, таких как болезни человека, сигнализация, пути обработки генетической информации. Ссылки на несколько полезных баз данных
ПАНТЕРАРучное курированиеNКомпендиум метаболических и сигнальных путей, построенный с помощью CellDesigner. Пути можно скачать в формате SBML
ReactomeРучное курированиеYИерархический макет. Обширные ссылки на соответствующие базы данных, такие как NCBI, ENSEMBL, UNIPROT, HAPMAP, KEGG, CHEBI, PubMed, GO. Соответствует стандартам PSI-MI
БиомоделиРучное курированиеYСпециалисты предметной области разработали карты биологических связей и соответствующие математические модели
STKEРучное курированиеNХранилище канонических путей
Системы изобретательностиРучное курированиеYКоммерческая база биологических знаний о млекопитающих о генах, лекарствах, химических, клеточных и болезненных процессах, а также о сигнальных и метаболических путях
Сеть сигнализации людейРучная настройкаYСозданная в литературе сеть передачи сигналов людей, крупнейшая база данных сетей передачи сигналов людей.
PID[постоянная мертвая ссылка ]Ручное курированиеYСборник нескольких высокоструктурированных, собранных сигнальных путей
БиоППРучное и автоматическое курированиеYРепозиторий биологических путей, построенный с помощью CellDesigner

Обозначения: Д - да, Н - нет; BIND - база данных сети биомолекулярного взаимодействия, DIP - база данных взаимодействующих белков, GNPV - программа просмотра сетевой платформы генома, HPRD = база данных эталонных белков человека, MINT - база данных молекулярных взаимодействий, MIPS - Мюнхенский информационный центр последовательностей белков, UNIHI - унифицированный человеческий интерактом, OPHID - Онлайн-база данных прогнозируемого взаимодействия человека, EcoCyc - Энциклопедия генов и метаболизма E. Coli, MetaCyc - База данных метаболического пути, KEGG - Киотская энциклопедия генов и геномов, PANTHER - База данных анализа белков через эволюционные отношения, STKE - Среда знаний о передаче сигналов, PID - База данных взаимодействия путей, BioPP - издательство Biological Pathway. Полный список ресурсов можно найти на http://www.pathguide.org.

Базы данных и инструменты, связанные с путями

КЕГГ

Растущий объем геномной и молекулярной информации является основой для понимания биологических систем более высокого порядка, таких как клетки и организм, и их взаимодействия с окружающей средой, а также для медицинских, промышленных и других практических приложений. В КЕГГ ресурс[109] предоставляет справочную базу знаний для связывания геномов с биологическими системами, классифицируемых как строительные блоки в геномном пространстве (KEGG GENES), химическом пространстве (KEGG LIGAND), монтажных схемах сетей взаимодействия и реакционных сетей (KEGG PATHWAY) и онтологиях пути реконструкция (база данных BRITE).[110]База данных KEGG PATHWAY представляет собой набор вручную составленных карт путей для метаболизм, обработка генетической информации, обработка информации об окружающей среде, например, передача сигналов, лиганд –Рецепторное взаимодействие и клеточная коммуникация, различные другие клеточные процессы и заболевания человека, все основано на обширном обзоре опубликованной литературы.[111]

GenMAPP

Аннотатор карт генов и профилировщик путей (GenMAPP )[112] бесплатная автономная компьютерная программа с открытым исходным кодом, предназначенная для организации, анализа и обмена данными масштаба генома в контексте биологических путей. GenMAPP База данных поддерживает несколько аннотаций генов и видов, а также создание пользовательских баз данных видов для потенциально неограниченного числа видов.[113] Ресурсы путей расширяются за счет использования информации о гомологии для перевода содержания пути между видами и расширения существующих путей с помощью данных, полученных из консервативных белковых взаимодействий и коэкспрессии. Новый режим визуализации данных, включая временной ход, однонуклеотидный полиморфизм (SNP) и сращивание, был реализован с GenMAPP база данных для поддержки анализа сложных данных. GenMAPP также предлагает инновационные способы отображения и обмена данными путем включения HTML экспорт анализов для целых наборов путей в виде организованных веб-страниц.[114] Короче, GenMAPP предоставляет средства для быстрого опроса сложных экспериментальных данных об изменениях на уровне метаболических путей у разнообразных организмов.

Reactome

Учитывая генетический состав организма, полный набор возможных реакций составляет его реагировать. Reactome, расположен в http://www.reactome.org представляет собой тщательно отобранный и рецензируемый ресурс данных о биологических процессах / путях метаболизма человека. Основной единицей базы данных Reactome является реакция; затем реакции группируются в причинные цепи, чтобы сформировать пути[115] Модель данных Reactome позволяет нам представить множество разнообразных процессов в системе человека, включая пути промежуточного метаболизма, регуляторные пути и передачу сигналов, а также процессы высокого уровня, такие как клеточный цикл.[116] Reactome обеспечивает качественную основу, на которую можно накладывать количественные данные. Были разработаны инструменты, облегчающие ввод данных и аннотации опытными биологами, а также позволяющие визуализировать и исследовать готовый набор данных в виде интерактивной карты процесса.[117] Хотя первичным курирующим доменом являются пути от Homo sapiens, электронные проекции путей человека на другие организмы регулярно создаются с помощью предполагаемых ортологов, что делает Reactome актуальным для сообществ исследователей модельных организмов. База данных находится в открытом доступе на условиях открытого исходного кода, что позволяет свободно использовать и распространять как ее контент, так и ее программную инфраструктуру. Изучение полных транскрипционных профилей и каталогизация белок-белковых взаимодействий дало много ценной биологической информации, от генома или протеома до физиологии организма, органа, ткани или даже отдельной клетки. База данных Reactome, содержащая структуру возможных реакций, которая в сочетании с данными экспрессии и кинетики ферментов обеспечивает инфраструктуру для количественных моделей, следовательно, интегрированное представление о биологических процессах, которое связывает такие генные продукты и может быть систематически получено с помощью приложений биоинформатики. .[118] Данные Reactome доступны в различных стандартных форматах, включая BioPAX, SBML и PSI-MI, а также обеспечивают обмен данными с другими базами данных путей, такими как Cycs, КЕГГ и удивлять, и базы данных молекулярных взаимодействий, такие как СВЯЗЫВАТЬ и HPRD. Следующий выпуск данных будет охватывать апоптоз, включая пути передачи сигналов рецептора смерти и пути Bcl2, а также пути, участвующие в гемостаз. Другие темы, которые в настоящее время разрабатываются, включают несколько сигнальных путей, митоз, визуальный фототрансдукция и гемопоэз.[119] Таким образом, Reactome предоставляет высококачественные отобранные резюме фундаментальных биологических процессов в организме человека в форме удобной для биологов визуализации данных о путях и является проектом с открытым исходным кодом.

Путь-ориентированные подходы

В постгеномную эпоху высокопроизводительная последовательность действий а методы профилирования генов / белков трансформировали биологические исследования, сделав возможным всесторонний мониторинг биологической системы, дав список дифференциально экспрессируемых генов или белков, который полезен для идентификации генов, которые могут играть роль в данном явлении или фенотипе.[120] С ДНК-микрочипы и геномной инженерии, можно проверить глобальные профили экспрессии генов, чтобы внести большой вклад в геномный данные в общественное достояние. С помощью РНК-интерференции можно выделить выводы, содержащиеся в экспериментальной литературе и первичных базах данных, в базы знаний, которые состоят из аннотированных представлений биологических путей. В этом случае известно, что отдельные гены и белки участвуют в биологических процессах, компонентах или структурах, а также в том, как и где генные продукты взаимодействуют друг с другом.[121][122] Подходы, ориентированные на пути анализа данных микрочипов, путем группирования длинных списков отдельных генов, белков и / или других биологических молекул в соответствии с путями, в которых они участвуют, в меньшие наборы связанных генов или белков, что снижает сложность, оказались полезными. для связи геномных данных с конкретными биологическими процессами и системами. Выявление активных путей, которые различаются между двумя состояниями, может иметь больше объяснительной силы, чем простой список разных генов или белков. Кроме того, большое количество методов анализа путей используют знания путей из общедоступных репозиториев, таких как Генная онтология (GO) или Киотская энциклопедия генов и геномов (КЕГГ ), а не на основании молекулярных измерений.[123][124] Более того, различные исследования придали слову «путь» разные значения. Например, «путь» может обозначать метаболический путь, включающий последовательность катализируемых ферментами реакций малых молекул, или сигнальный путь, включающий набор реакций фосфорилирования белков и событий регуляции генов. Следовательно, термин «анализ пути» имеет очень широкое применение. Например, он может относиться к анализу сетей физических взаимодействий (например, белок-белковые взаимодействия), кинетическому моделированию путей и стационарному анализу путей (например, анализ баланса потока), а также его использование для вывода пути из данных экспрессии и последовательности. Несколько инструментов анализа функционального обогащения[125][126][127][128] и алгоритмы[129] были разработаны для улучшения интерпретации данных. Существующие методы анализа путей на основе базы знаний в каждом поколении были обобщены в недавней литературе.[130]

Применение анализа путей в медицине

Колоректальный рак (CRC)

Для сканирования использовался программный пакет MatchMiner. HUGO имена интересующих клонированных генов сканируются, затем вводятся в GoMiner, который использовал GO для идентификации биологических процессов, функций и компонентов, представленных в профиле гена. Кроме того, База данных для аннотаций, визуализации и интегрированного обнаружения (ДЭЙВИД ) и КЕГГ База данных может использоваться для анализа данных экспрессии микроматрицы и анализа онтологии каждого биологического процесса ГО (P), клеточного компонента (C) и молекулярной функции (F). Кроме того, ДЭЙВИД инструменты могут использоваться для анализа роли генов в метаболических путях и демонстрации биологических взаимоотношений между генами или генными продуктами, а также могут представлять метаболические пути. Эти две базы данных также предоставляют онлайн-инструменты биоинформатики для объединения конкретной биохимической информации об определенном организме и облегчения интерпретации биологических значений экспериментальных данных. Используя комбинированный подход технологий микроматрицы и биоинформатики, потенциальный метаболический механизм, способствующий колоректальный рак (CRC) был продемонстрирован[131] Несколько факторов окружающей среды могут быть вовлечены в ряд точек генетического пути к CRC. К ним относятся гены, связанные с метаболизмом желчных кислот, гликолиз метаболизм и жирная кислота пути метаболизма, подтверждая гипотезу о том, что некоторые метаболические изменения наблюдаются в толстой кишке карцинома может возникнуть при развитии CRC.[131]

Болезнь Паркинсона (БП)

Клеточные модели помогают разделить сложный патологический процесс на более простые молекулярные события. болезнь Паркинсона (PD) многофакторно и клинически неоднородно; в этиология спорадической (и наиболее распространенной) формы до сих пор неясно, и только несколько молекулярных механизмов были выяснены до сих пор в нейродегенеративный каскад. В такой многогранной картине особенно важно определить экспериментальные модели, которые упрощают изучение различных сетей белков и вовлеченных генов. Клеточные модели, которые воспроизводят некоторые особенности нейронов, дегенерирующих при БП, внесли свой вклад во многие достижения в нашем понимании патогенного течения болезни. В частности, основные биохимические пути (т.е. апоптоз и окислительный стресс, митохондриальный обесценение и дисфункциональный митофагия, стресс развёрнутого белка и неправильное удаление неправильно свернутых белков) широко исследовались в клеточных линиях, подвергнутых токсическим воздействиям или генетически модифицированных. Центральная роль α-синуклеина породила множество моделей, направленных на выяснение его вклада в нарушение регуляции различных клеточных процессов. Классические клеточные модели кажутся правильным выбором для предварительных исследований молекулярного действия новых лекарств или потенциальных токсинов и для понимания роли отдельных генетических факторов. Более того, доступность новых клеточных систем, таких как кибриды или индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, дает возможность использовать преимущества исследования in vitro, хотя и более точно отражает затронутую популяцию клеток.[132]

Болезнь Альцгеймера (AD)

Синаптический дегенерация и гибель нервных клеток являются определяющими признаками болезни Альцгеймера (БА), наиболее распространенного возрастного нейродегенеративного заболевания. При БА нейроны в гиппокамп и базальный передний мозг (области мозга, отвечающие за обучение и функции памяти) избирательно уязвимы. Исследования вскрытие Ткань мозга людей с БА предоставила доказательства повышенного уровня окислительного стресса, митохондриальной дисфункции и нарушения усвоения глюкозы уязвимыми популяциями нейронов. Исследования моделей БА на животных и культурах клеток показывают, что повышенный уровень окислительного стресса (мембранный перекисное окисление липидов, в частности) может нарушать энергетический метаболизм нейронов и ионный гомеостаз, нарушая функцию мембранного ионного движения АТФазы, глюкоза и глутамат транспортеры. Такой окислительный и метаболический компромисс может, таким образом, сделать нейроны уязвимыми для эксайтотоксичность и апоптоз. Недавние исследования показывают, что БА может проявлять системные изменения в энергетическом обмене (например, повышенное инсулин резистентность и нарушение регуляции метаболизма глюкозы). Появляющиеся доказательства того, что ограничение питания может предотвратить развитие БА, согласуется с основным «метаболическим» компонентом этих расстройств и вселяет оптимизм в отношении того, что эти разрушительные старческие нарушения мозга можно в значительной степени предотвратить.[133]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Бастьен Д. Гомпертс; Питер Э. Р. Татхам; Айсбранд М. Крамер (2004). Передача сигнала (Pbk. Ed., [Nachdr.]. Ed.). Амстердам [u.a.]: Elsevier Academic Press. ISBN  978-0122896323.
  2. ^ а б Ingham, P.W .; Nakano, Y .; Сегер, К. (2011). «Механизмы и функции передачи сигналов Hedgehog через метазоа». Природа Обзоры Генетика. 12 (6): 393–406. Дои:10.1038 / nrg2984. PMID  21502959. S2CID  33769324.
  3. ^ а б Антониотти, М., Парк, Ф., Поликрити, А., Угель, Н., Мишра, Б. (2003) Основы системы запросов и моделирования для моделирования биохимических и биологических процессов. В Тихоокеанском симпозиуме по биокомпьютингу 2003 (PSB 2003), стр. 116–127.
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Фардилья, Маргарида (2012). O eSsencial em… Sinalização Celular. Edições Afrontamento. ISBN  9789723612530.
  5. ^ а б Джереми М. Берг; Джон Л. Тимочко; Люберт Страйер (2007). Биохимия (6. изд., 3. изд. Изд.). Нью-Йорк: Фриман. ISBN  978-0716787242.
  6. ^ Мишра, Б. (2002) Символический подход к моделированию клеточного поведения. В Прасанна, В., Сахни, С. и Шукла, У. (редакторы), Высокопроизводительные вычисления - HiPC 2002. LNCS 2552. Springer-Verlag, стр. 725–732.
  7. ^ де Йонг, Х. (2002) Моделирование и симуляция генетических регуляторных систем: обзор литературы. J. Comput. Биол., 9 (1), 67–103.
  8. ^ Hinkle JL, Bowman L (2003) Нейропротекция при ишемическом инсульте. J Neurosci Nurs 35 (2): 114–8.
  9. ^ Карнейро, Луис Карлос; Жункейра, Хосе (2005). Текст и атлас по основам гистологии (11-е изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, [и т. Д.]: McGraw-Hill. ISBN  978-0071440912.
  10. ^ Тиан, Синьжуй; Лю, Z; Niu, B; Чжан, Дж; Tan, T. K .; Lee, S. R .; Чжао, Y; Harris, D.C .; Чжэн, Г. (2011). «Комплекс E-кадгерин / β-катенин и эпителиальный барьер». Журнал биомедицины и биотехнологии. 2011: 1–6. Дои:10.1155/2011/567305. ЧВК  3191826. PMID  22007144.
  11. ^ Барт, Анджела И.М.; Näthke, Inke S; Нельсон, У. Джеймс (октябрь 1997 г.). «Кадгерины, катенины и белок APC: взаимодействие между цитоскелетными комплексами и сигнальными путями». Текущее мнение в области клеточной биологии. 9 (5): 683–690. Дои:10.1016 / S0955-0674 (97) 80122-6. PMID  9330872.
  12. ^ Коначчи-Соррелл, Мараличе; Журинский, Яков; Бен-Зеев, Аври (15 апреля 2002 г.). «Система адгезии кадгерин-катенин в передаче сигналов и раке». Журнал клинических исследований. 109 (8): 987–991. Дои:10.1172 / JCI15429. ЧВК  150951. PMID  11956233.
  13. ^ Гилкриз, Майкл З. (март 2007 г.). «Передача сигналов интегрина в эпителиальных клетках». Письма о раке. 247 (1): 1–25. Дои:10.1016 / j.canlet.2006.03.031. PMID  16725254.
  14. ^ Кэмпбелл, И. Д .; Хамфрис, М. Дж. (19 января 2011 г.). «Структура интегрина, активация и взаимодействия». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 3 (3): a004994. Дои:10.1101 / cshperspect.a004994. ЧВК  3039929. PMID  21421922.
  15. ^ а б Юджин Р. Шифф; Уиллис С. Мэддри; Майкл Ф. Соррелл, ред. (12 декабря 2011 г.). Болезни печени Шиффа (11-е изд.). Чичестер, Западный Суссекс, Великобритания: John Wiley & Sons. ISBN  978-0-470-65468-2.
  16. ^ Павлина, Майкл Х. Росс, Войцех (23 апреля 2011 г.). Гистология: текст и атлас: взаимосвязанная клеточная и молекулярная биология (6-е изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer / Lippincott Williams & Wilkins Health. ISBN  978-0781772006.
  17. ^ Берридж, Майкл Дж. (10 апреля 2012 г.). «Биология клеточной сигнализации: Модуль 1 - Введение». Биохимический журнал. 6: csb0001001. Дои:10.1042 / csb0001001.
  18. ^ Боде, Йоханнес Г .; Альбрехт, Юте; Häussinger, Дитер; Генрих, Питер С .; Шапер, Фред (июнь 2012 г.). «Белки острой фазы печени - регуляция цитокинами типа IL-6 и IL-1 с участием STAT3 и его перекрестная связь с NF-κB-зависимой передачей сигналов». Европейский журнал клеточной биологии. 91 (6–7): 496–505. Дои:10.1016 / j.ejcb.2011.09.008. PMID  22093287.
  19. ^ Ван, Хуа (2011). «Преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3 при заболеваниях печени: новая терапевтическая мишень». Международный журнал биологических наук. 7 (5): 536–550. Дои:10.7150 / ijbs.7.536. ЧВК  3088876. PMID  21552420.
  20. ^ а б c d е ж Ирвин М. Ариас; Харви Дж. Альтер (2009). Печень: биология и патобиология (5-е изд.). Чичестер, Великобритания: Wiley-Blackwell. ISBN  978-0470723135.
  21. ^ Толосано, Эмануэла; Альтруда, Фиорелла (апрель 2002 г.). «Гемопексин: структура, функция и регуляция». ДНК и клеточная биология. 21 (4): 297–306. Дои:10.1089/104454902753759717. PMID  12042069.
  22. ^ а б c Жан-Франсуа Дюфур; Пьер-Ален Клавьен (2010). Сигнальные пути при заболеваниях печени (2-е изд.). Берлин: Springer. ISBN  978-3-642-00149-9.
  23. ^ а б c Эдвардс, Питер А; Кеннеди, Мэтью А; Мак, Пуйин А (апрель 2002 г.). "LXR;". Сосудистая фармакология. 38 (4): 249–256. Дои:10.1016 / S1537-1891 (02) 00175-1. PMID  12449021.
  24. ^ Дзау, VJ; Herrmann, HC (15–22 февраля 1982 г.). «Гормональный контроль продукции ангиотензиногена». Науки о жизни. 30 (7–8): 577–84. Дои:10.1016/0024-3205(82)90272-7. PMID  7040893.
  25. ^ Чи, Сян Чэн; Чен, Чэн-И; Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Инь; Линь, Гуанг-Хуэй (2013). Цай, Мин-Мин; Цай, Чун-Инь; Линь, Гуанг-Хуэй. «Молекулярные функции гормонов щитовидной железы и их клиническое значение при заболеваниях печени». BioMed Research International. 2013: 1–16. Дои:10.1155/2013/601361. ЧВК  3708403. PMID  23878812.
  26. ^ Лай, Хонг-Ши; Линь, Вэнь-Си (3 июля 2013 г.). Лай, Шуо-Лунь; Линь, Хао-Ю; Сюй, Вэнь-Мин; Чжоу, Чиа-Хун; Ли, По-Хуанг; Риши, Арун. «Интерлейкин-6 опосредует экспрессию гена ангиотензиногена во время регенерации печени». PLOS ONE. 8 (7): e67868. Bibcode:2013PLoSO ... 867868L. Дои:10.1371 / journal.pone.0067868. ЧВК  3700864. PMID  23844114.
  27. ^ Накамура, Т; Мизуно, S (2010). «Открытие фактора роста гепатоцитов (HGF) и его значение для клеточной биологии, наук о жизни и клинической медицины». Труды Японской академии, серия B. 86 (6): 588–610. Bibcode:2010PJAB ... 86..588N. Дои:10.2183 / pjab.86.588. ЧВК  3081175. PMID  20551596.
  28. ^ Blumenschein GR, Jr; Фрезы, Великобритания; Гонсалес-Ангуло, AM (10 сентября 2012 г.). «Нацеливание на ось фактора роста гепатоцитов-cMET в терапии рака». Журнал клинической онкологии. 30 (26): 3287–96. Дои:10.1200 / JCO.2011.40.3774. ЧВК  3434988. PMID  22869872.
  29. ^ Орган, SL; Цао, М.С. (ноябрь 2011 г.). "Обзор сигнального пути c-MET". Терапевтические достижения в медицинской онкологии. 3 (1 приложение): S7 – S19. Дои:10.1177/1758834011422556. ЧВК  3225017. PMID  22128289.
  30. ^ Дюфур, Жан-Франсуа (2005). Сигнальные пути при заболеваниях печени: с 15 таблицами. Берлин [u.a.]: Springer. ISBN  978-3540229346.
  31. ^ а б Поля, РД; Burnstock, G (июнь 2006 г.). «Пуринергическая передача сигналов в нейрон-глиальных взаимодействиях». Обзоры природы Неврология. 7 (6): 423–36. Дои:10.1038 / nrn1928. ЧВК  2062484. PMID  16715052.
  32. ^ а б Аббраккио, Мария П .; Бернсток, Джеффри; Верхратский Алексей; Циммерманн, Герберт (январь 2009 г.). «Пуринергическая сигнализация в нервной системе: обзор». Тенденции в неврологии. 32 (1): 19–29. Дои:10.1016 / j.tins.2008.10.001. PMID  19008000. S2CID  7653609.
  33. ^ а б Варгас, MR; Джонсон, Дж. А. (3 июня 2009 г.). «Цитопротективный путь Nrf2-ARE в астроцитах». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины. 11: e17. Дои:10.1017 / S1462399409001094. ЧВК  5563256. PMID  19490732.
  34. ^ Habas, A .; Hahn, J .; Ван, X .; Маргета, М. (21 октября 2013 г.). «Нейрональная активность регулирует передачу сигналов Nrf2 астроцитов». Труды Национальной академии наук. 110 (45): 18291–18296. Bibcode:2013PNAS..11018291H. Дои:10.1073 / pnas.1208764110. ЧВК  3831500. PMID  24145448.
  35. ^ Эскартин, С; Вон, SJ (18 мая 2011 г.). Мальгорн, К; Auregan, G; Берман, А.Е .; Чен, ПК; Деглон, N; Джонсон, JA; Suh, SW; Суонсон, РА. «Ядерный фактор, связанный с эритроидом 2, фактор 2 способствует синтезу глутатиона в нейронах, повышая экспрессию нейронального транспортера 3 аминокислоты». Журнал неврологии. 31 (20): 7392–401. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.6577-10.2011. ЧВК  3339848. PMID  21593323.
  36. ^ Джонсон, JA; Джонсон, Д.А.; Kraft, A.D .; Калкинс, М. Дж .; Jakel, R.J .; Vargas, M. R .; Чен, П. С. (декабрь 2008 г.). Крафт, AD; Калкинс, MJ; Jakel, RJ; Варгас, MR; Чен, ПК. «Путь Nrf2-ARE: индикатор и модулятор окислительного стресса при нейродегенерации». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1147: 61–9. Дои:10.1196 / летопись.1427.036. ЧВК  2605641. PMID  19076431.
  37. ^ Lewis, T. L .; Courchet, J .; Polleux, F. (16 сентября 2013 г.). «Клеточная биология в нейробиологии: клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе образования, роста и ветвления аксонов». Журнал клеточной биологии. 202 (6): 837–848. Дои:10.1083 / jcb.201305098. ЧВК  3776347. PMID  24043699.
  38. ^ Курше, Жюльен; Льюис, Томми Л. (июнь 2013 г.). Ли, Сохён; Курше, Вирджиния; Лю, Дэн-Юань; Айзава, Шиничи; Polleux, Франк. «Конечное разветвление аксонов регулируется киназным путем LKB1-NUAK1 посредством пресинаптического захвата митохондрий». Клетка. 153 (7): 1510–1525. Дои:10.1016 / j.cell.2013.05.021. ЧВК  3729210. PMID  23791179.
  39. ^ Сато, Дайсуке; Арбер, Сильвия (июнь 2013 г.). «Резьба по аксонным беседкам по размеру: мастер направляет одну киназу за раз». Клетка. 153 (7): 1425–1426. Дои:10.1016 / j.cell.2013.05.047. PMID  23791171.
  40. ^ Ellsworth, ML; Эллис, CG; Goldman, D; Stephenson, A.H .; Dietrich, H.H .; Спраг, Р. С. (апрель 2009 г.). Goldman, D; Стивенсон, AH; Дитрих, HH; Sprague, RS. «Эритроциты: кислородные сенсоры и модуляторы тонуса сосудов». Физиология. 24 (2): 107–16. Дои:10.1152 / Physiol.00038.2008. ЧВК  2725440. PMID  19364913.
  41. ^ Sprague, RS; Ellsworth, ML (июль 2012 г.). «Распределение АТФ из эритроцитов и распределение перфузии: роль внутриклеточной и межклеточной коммуникации». Микроциркуляция. 19 (5): 430–9. Дои:10.1111 / j.1549-8719.2011.00158.x. ЧВК  3324633. PMID  22775760.
  42. ^ Лей, К; Лауданна, C; Цибульский, М.И.; Нуршар, S (сентябрь 2007 г.). «Попадание в очаг воспаления: обновился каскад адгезии лейкоцитов». Обзоры природы. Иммунология. 7 (9): 678–89. Дои:10.1038 / nri2156. PMID  17717539. S2CID  1871230.
  43. ^ Нуршар, S; Hordijk, PL; Сикст, М. (май 2010 г.). «Нарушение множественных барьеров: подвижность лейкоцитов через стенки вен и интерстиций». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 11 (5): 366–78. Дои:10.1038 / nrm2889. PMID  20414258. S2CID  9669661.
  44. ^ Ройтт, Иван М (2013). Fundamentos de Imunologia. ГУАНАБАРА КУГАН. ISBN  978-8527721424.
  45. ^ а б c Бейкер, Абул (2012). Клеточная и молекулярная иммунология. К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллаи; иллюстрации Дэвида Л. Бейкера, Александра (7-е изд.). Филадельфия: Эльзевьер / Сондерс. ISBN  978-1437715286.
  46. ^ Кокс, Майкл (2005). Энциклопедия наук о жизни. Хобокен, Нью-Джерси [u.a.]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN  9780470015902.
  47. ^ Macian, F (июнь 2005 г.). «Белки NFAT: ключевые регуляторы развития и функции Т-клеток». Обзоры природы. Иммунология. 5 (6): 472–84. Дои:10.1038 / nri1632. PMID  15928679. S2CID  2460785.
  48. ^ Мерседес Ринкон; Ричард Флавелл и Роджер Дж. Дэвис (2001). «Передача сигнала МАР-киназами в Т-лимфоцитах». Онкоген. 20 (19): 2490–2497. Дои:10.1038 / sj.onc.1204382. PMID  11402343.
  49. ^ Вайс, Артур. «События передачи сигнала, участвующие в активации и дифференцировке лимфоцитов». Получено 8 января 2014.
  50. ^ Ле Галлу, S; Карон, Дж. (1 июля 2012 г.). Delaloy, C; Россилль, Д; Tarte, K; Фест, Т. «Потребность в ИЛ-2 для генерации плазматических клеток человека: дифференцировка и пролиферация за счет усиления передачи сигналов MAPK-ERK». Журнал иммунологии. 189 (1): 161–73. Дои:10.4049 / jimmunol.1200301. PMID  22634617.
  51. ^ Шаффер, А.Л .; Шапиро-Шелеф, М. (июль 2004 г.). Ивакоши, штат Нью-Йорк; Ли, AH; Qian, SB; Чжао, H; Ю, Х; Ян, Л; Тан, Б.К .; Розенвальд, А; Hurt, EM; Petroulakis, E; Sonenberg, N; Юделл, JW; Calame, K; Glimcher, LH; Staudt, LM. «XBP1, расположенный ниже Blimp-1, расширяет секреторный аппарат и другие органеллы и увеличивает синтез белка при дифференцировке плазматических клеток». Иммунитет. 21 (1): 81–93. Дои:10.1016 / j.immuni.2004.06.010. PMID  15345222.
  52. ^ Кротти, Шейн; Джонстон, Роберт Дж; Шенбергер, Стивен П. (19 января 2010 г.). «Эффекторы и воспоминания: Bcl-6 и Blimp-1 в дифференцировке Т- и В-лимфоцитов». Иммунология природы. 11 (2): 114–120. Дои:10.1038 / ni.1837. ЧВК  2864556. PMID  20084069.
  53. ^ Майкл Кокс (2005). Энциклопедия наук о жизни. Хобокен, Нью-Джерси [u.a.]: Wiley [Online-Anbieter]. ISBN  9780470015902.
  54. ^ Cruciat, CM .; Нирс, К. (19 октября 2012 г.). «Секретированные и трансмембранные ингибиторы и активаторы Wnt». Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии. 5 (3): a015081. Дои:10.1101 / cshperspect.a015081. ЧВК  3578365. PMID  23085770.
  55. ^ Кобаяси, Ясухиро; Маэда, Казухиро; Такахаши, Наоюки (июль 2008 г.). «Роль передачи сигналов Wnt в формировании и резорбции кости». Обзор японской стоматологии. 44 (1): 76–82. Дои:10.1016 / j.jdsr.2007.11.002.
  56. ^ Raju, R; Балакришнан, Л; Нанджаппа, V; Bhattacharjee, M; Getnet, D; Muthusamy, B; Куриан Томас, Дж; Шарма, Дж; Rahiman, B.A .; Harsha, H.C .; Шанкар, S; Prasad, T. S .; Mohan, S. S .; Bader, G.D .; Wani, M. R .; Панди, А (2011). «Комплексная вручную подобранная карта реакций пути передачи сигналов RANKL / RANK». База данных (Оксфорд). 2011: bar021. Дои:10.1093 / база данных / bar021. ЧВК  3170171. PMID  21742767.
  57. ^ Boyce, BF; Син, Л. (2007). «Биология RANK, RANKL и остеопротегерина». Исследования и лечение артрита. 9 Дополнение 1: S1. Дои:10.1186 / ar2165. ЧВК  1924516. PMID  17634140.
  58. ^ а б Медиеро, Арансасу; Кронштейн, Брюс Н. (июнь 2013 г.). «Аденозин и метаболизм костей». Тенденции в эндокринологии и метаболизме. 24 (6): 290–300. Дои:10.1016 / j.tem.2013.02.001. ЧВК  3669669. PMID  23499155.
  59. ^ Хэм, Дж; Эванс, Б.А. (2012). «Возрастающая роль аденозина и его рецепторов в гомеостазе костей». Границы эндокринологии. 3: 113. Дои:10.3389 / fendo.2012.00113. ЧВК  3444801. PMID  23024635.
  60. ^ Watt, F.M .; Дрискелл, Р. Р. (24 ноября 2009 г.). «Терапевтический потенциал стволовых клеток». Философские труды Королевского общества B: биологические науки. 365 (1537): 155–163. Дои:10.1098 / rstb.2009.0149. ЧВК  2842697. PMID  20008393.
  61. ^ Инь, QL; Николс, Дж; Камеры, I; Смит, А (31 октября 2003 г.). «Индукция BMP белков Id подавляет дифференцировку и поддерживает самообновление эмбриональных стволовых клеток в сотрудничестве с STAT3». Клетка. 115 (3): 281–92. Дои:10.1016 / S0092-8674 (03) 00847-X. PMID  14636556. S2CID  7201396.
  62. ^ Нишино, Дж; Ким, я; Чада, К; Моррисон, SJ (17 октября 2008 г.). «Hmga2 способствует самообновлению нервных стволовых клеток у молодых, но не у старых мышей, снижая экспрессию p16Ink4a и p19Arf». Клетка. 135 (2): 227–39. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.017. ЧВК  2582221. PMID  18957199.
  63. ^ Моррисон, SJ; Спредлинг, AC (22 февраля 2008 г.). «Стволовые клетки и ниши: механизмы, которые способствуют поддержанию стволовых клеток на протяжении всей жизни». Клетка. 132 (4): 598–611. Дои:10.1016 / j.cell.2008.01.038. ЧВК  4505728. PMID  18295578.
  64. ^ Fuchs, E; Тумбар, Т; Гуаш, Г. (19 марта 2004 г.). «Общение с соседями: стволовые клетки и их ниша». Клетка. 116 (6): 769–78. Дои:10.1016 / s0092-8674 (04) 00255-7. PMID  15035980. S2CID  18494303.
  65. ^ Кларк, MF; Дик, Дж. Э. (1 октября 2006 г.). Диркс, ПБ; Карнизы, CJ; Джеймисон, Швейцария; Джонс, DL; Visvader, J; Вайсман, Иллинойс; Валь, GM. «Раковые стволовые клетки - перспективы текущего состояния и будущих направлений: семинар AACR по раковым стволовым клеткам». Исследования рака. 66 (19): 9339–44. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-3126. PMID  16990346. S2CID  8791540.
  66. ^ Джонс, GM; Cram, DS (май 2008 г.). Песня, B; Magli, MC; Джанароли, L; Лахам-Каплан, О; Финдли, Дж. К.; Дженкин, G; Траунсон, АО. «Профили экспрессии генов ооцитов человека после созревания in vivo или in vitro». Репродукция человека. 23 (5): 1138–44. Дои:10.1093 / humrep / den085. PMID  18346995.
  67. ^ Киддер, GM; Вандерхайден, Британская Колумбия (апрель 2010 г.). «Двунаправленная связь между ооцитами и фолликулярными клетками: обеспечение компетентности ооцитов в развитии». Канадский журнал физиологии и фармакологии. 88 (4): 399–413. Дои:10.1139 / y10-009. ЧВК  3025001. PMID  20555408.
  68. ^ Peng, J .; Ли, К. (4 февраля 2013 г.). Wigglesworth, K .; Рангараджан, А .; Каттамури, C .; Peterson, R.T .; Eppig, J. J .; Томпсон, Т. Б .; Мацук, М.М. «Фактор дифференциации роста 9: гетеродимеры костного морфогенетического белка 15 являются мощными регуляторами функций яичников». Труды Национальной академии наук. 110 (8): E776 – E785. Дои:10.1073 / pnas.1218020110. ЧВК  3581982. PMID  23382188.
  69. ^ McGinnis, LK; Кэрролл, диджей; Кинси, штат Вашингтон (октябрь – ноябрь 2011 г.). «Передача сигналов протеинтирозинкиназы во время созревания и оплодотворения ооцитов». Молекулярное воспроизводство и развитие. 78 (10–11): 831–45. Дои:10.1002 / mrd.21326. ЧВК  3186829. PMID  21681843.
  70. ^ а б Норрис, RP; Ратзан, WJ (июнь 2009 г.). Фрейдзон, М; Mehlmann, LM; Krall, J; Мовсесян, М.А. Wang, H; Ke, H; Николаев, В.О .; Джаффе, Луизиана. «Циклический GMP из окружающих соматических клеток регулирует циклический AMP и мейоз в ооците мыши». Разработка. 136 (11): 1869–78. Дои:10.1242 / dev.035238. ЧВК  2680110. PMID  19429786.
  71. ^ Vaccari, S; Weeks JL, 2nd (сентябрь 2009 г.). Се, М; Menniti, FS; Конти, М. «Циклическая передача сигналов GMP участвует в зависимом от лютеинизирующего гормона мейотическом созревании ооцитов мышей». Биология размножения. 81 (3): 595–604. Дои:10.1095 / биолрепрод.109.077768. ЧВК  2731981. PMID  19474061.
  72. ^ Села-Абрамович, С; Эдри, я; Галиани, Д; Нево, Н; Декель, Н. (май 2006 г.). «Нарушение связи щелевого соединения в фолликуле яичника вызывает созревание ооцита». Эндокринология. 147 (5): 2280–6. Дои:10.1210 / en.2005-1011. PMID  16439460.
  73. ^ Села-Абрамович, С; Хорев, Э; Галиани, Д; Декель, Н. (март 2005 г.). «Активированная митогеном протеинкиназа опосредует вызванное лютеинизирующим гормоном нарушение связи и созревание ооцитов в фолликулах яичников крыс». Эндокринология. 146 (3): 1236–44. Дои:10.1210 / en.2004-1006. PMID  15576461.
  74. ^ Kim, J; Багчи, IC; Багчи, МК (декабрь 2009 г.). «Контроль овуляции у мышей с помощью генных сетей, регулируемых рецепторами прогестерона». Молекулярная репродукция человека. 15 (12): 821–8. Дои:10,1093 / моль / ч / разрыв082. ЧВК  2776476. PMID  19815644.
  75. ^ Fortune, JE; Уиллис, Э.Л .; Bridges, PJ; Ян, CS (январь 2009 г.). «Периовуляторный период крупного рогатого скота: прогестерон, простагландины, окситоцин и протеазы ADAMTS». Размножение животных. 6 (1): 60–71. ЧВК  2853051. PMID  20390049.
  76. ^ Гельдзилер, Б.Д .; Марчелло, MR; Shakes, D. C .; Сингсон, А (2011). Генетика и клеточная биология оплодотворения. Методы клеточной биологии. 106. С. 343–75. Дои:10.1016 / B978-0-12-544172-8.00013-X. ISBN  9780125441728. ЧВК  3275088. PMID  22118284.
  77. ^ Хан, СМ; Котти, Пенсильвания; Миллер, Массачусетс (май 2010 г.). «Механизмы связи сперматозоидов и ооцитов, контролирующие фертильность C. elegans». Динамика развития. 239 (5): 1265–81. Дои:10.1002 / dvdy.22202. ЧВК  2963114. PMID  20034089.
  78. ^ Miao, YL; Уильямс, CJ (ноябрь 2012 г.). «Передача сигналов кальция в активации яиц млекопитающих и развитии эмбриона: влияние субклеточной локализации». Молекулярное воспроизводство и развитие. 79 (11): 742–56. Дои:10.1002 / mrd.22078. ЧВК  3502661. PMID  22888043.
  79. ^ Суонн, К; Виндзор, С. (март 2012 г.). Кэмпбелл, К; Эльгмати, К; Номикос, М; Zernicka-Goetz, M; Amso, N; Lai, FA; Томас, А; Грэм, К. "Фосфолипаза C-ζ-индуцированный Ca2+ колебания вызывают совпадающие движения цитоплазмы в человеческих ооцитах, которые не смогли оплодотворить после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов ». Фертильность и бесплодие. 97 (3): 742–7. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2011.12.013. ЧВК  3334266. PMID  22217962.
  80. ^ Mio, Y; Ивата, К. (сентябрь 2012 г.). Юмото, К; Кай, Y; Саргант, ХК; Mizoguchi, C; Уэда, М; Цучи, Y; Имаджо, А; Иба, Y; Нисикори, К. «Возможный механизм блока полиспермии в человеческих ооцитах, наблюдаемый с помощью покадровой кинематографии». Журнал вспомогательной репродукции и генетики. 29 (9): 951–6. Дои:10.1007 / с10815-012-9815-х. ЧВК  3463667. PMID  22695746.
  81. ^ Билл, S; Бреннер, К; Сегарс, Дж (декабрь 2010 г.). «Нарушение созревания ооцитов: синдром плохих яиц». Фертильность и бесплодие. 94 (7): 2507–13. Дои:10.1016 / j.fertnstert.2010.02.037. ЧВК  2946974. PMID  20378111.
  82. ^ Абу-хайла, А; Тулсиани, Д.Р. (1 мая 2009 г.). «Пути передачи сигналов, которые регулируют емкость сперматозоидов и акросомную реакцию». Архивы биохимии и биофизики. 485 (1): 72–81. Дои:10.1016 / j.abb.2009.02.003. PMID  19217882.
  83. ^ Висконти, ЧП; Вестбрук, Вирджиния (январь 2002 г.). Чертихин, О; Демарко, я; Ловкость, S; Дикман, А.Б. «Новые сигнальные пути, участвующие в приобретении сперматозоидов способности к оплодотворению». Журнал репродуктивной иммунологии. 53 (1–2): 133–50. Дои:10.1016 / S0165-0378 (01) 00103-6. PMID  11730911.
  84. ^ Salicioni, AM; Platt, MD; Wertheimer, E. V .; Arcelay, E; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, П. Э. (2007). Wertheimer, EV; Arcelay, E; Аллер, А; Сосник, Дж; Висконти, ЧП. «Сигнальные пути, участвующие в емкости сперматозоидов». Дополнение Общества репродукции и фертильности. 65: 245–59. PMID  17644966.
  85. ^ Брейтбарт, H (22 февраля 2002 г.). «Внутриклеточная регуляция кальция в емкости сперматозоидов и акросомной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология. 187 (1–2): 139–44. Дои:10.1016 / s0303-7207 (01) 00704-3. PMID  11988321. S2CID  24124381.
  86. ^ Гупта, СК; Бхандари, Б. (январь 2011 г.). «Акросомная реакция: актуальность гликопротеинов блестящей оболочки». Азиатский журнал андрологии. 13 (1): 97–105. Дои:10.1038 / aja.2010.72. ЧВК  3739397. PMID  21042299.
  87. ^ Сагаре-Патил, V; Вернекар, М; Галванкар, М; Моди, Д. (15 июля 2013 г.). «Прогестерон использует путь PI3K-AKT в сперматозоидах человека для регулирования подвижности и гиперактивации, но не акросомной реакции». Молекулярная и клеточная эндокринология. 374 (1–2): 82–91. Дои:10.1016 / j.mce.2013.04.005. PMID  23623968. S2CID  25689637.
  88. ^ Publicover, S; Баррат, К. (17 марта 2011 г.). «Репродуктивная биология: ворота прогестерона в сперму». Природа. 471 (7338): 313–4. Bibcode:2011Натура.471..313П. Дои:10.1038 / 471313a. PMID  21412330. S2CID  205062974.
  89. ^ Ашок Агарвал; Р. Джон Эйткен; Хуан Г. Альварес (17 марта 2012 г.). Исследования мужского здоровья и фертильности. Нью-Йорк: Humana Press. ISBN  978-1-61779-775-0.
  90. ^ О'Флаэрти, C; де Ламиранд, Э; Ганьон, К. (15 августа 2006 г.). «Положительная роль активных форм кислорода в емкости сперматозоидов млекопитающих: запуск и модуляция событий фосфорилирования». Свободная радикальная биология и медицина. 41 (4): 528–40. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2006.04.027. PMID  16863985.
  91. ^ а б Дори, К; Амая, Э (ноябрь 2010 г.). «Передача сигналов FGF: различные роли во время раннего эмбриогенеза позвоночных». Разработка. 137 (22): 3731–42. Дои:10.1242 / dev.037689. ЧВК  3747497. PMID  20978071.
  92. ^ а б c Ланнер, Ф; Россант, Дж (октябрь 2010 г.). «Роль передачи сигналов FGF / Erk в плюрипотентных клетках». Разработка. 137 (20): 3351–60. Дои:10.1242 / dev.050146. PMID  20876656.
  93. ^ а б c d е ж Dreesen, O; Brivanlou, AH (январь 2007 г.). «Сигнальные пути в раковых и эмбриональных стволовых клетках». Стволовые клетки. 3 (1): 7–17. Дои:10.1007 / s12015-007-0004-8. PMID  17873377. S2CID  25311665.
  94. ^ Ли, Дж; Ван, Г. (апрель 2007 г.). Ван, С; Чжао, Y; Чжан, Х; Tan, Z; Песня, Z; Дин, М; Дэн, Х. «Передача сигналов MEK / ERK способствует поддержанию самообновления эмбриональных стволовых клеток человека». Дифференциация; Исследования в области биологического разнообразия. 75 (4): 299–307. Дои:10.1111 / j.1432-0436.2006.00143.x. PMID  17286604.
  95. ^ Суй, Лина; Бувенс, Люк; Мфопу, Хосуэ К. (2013). «Сигнальные пути во время поддержания и окончательной дифференцировки энтодермы эмбриональных стволовых клеток». Международный журнал биологии развития. 57 (1): 1–12. Дои:10.1387 / ijdb.120115ls. PMID  23585347. S2CID  38544740.
  96. ^ Manning, BD; Кэнтли, LC (29 июня 2007 г.). «Сигнализация AKT / PKB: навигация вниз по течению». Клетка. 129 (7): 1261–74. Дои:10.1016 / j.cell.2007.06.009. ЧВК  2756685. PMID  17604717.
  97. ^ Песня, G; Оуян, G; Бао, С. (январь – март 2005 г.). «Активация сигнального пути Akt / PKB и выживаемость клеток». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 9 (1): 59–71. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x. ЧВК  6741304. PMID  15784165.
  98. ^ Дэйли, L; Амброзетти, Д; Мансухани, А; Basilico, C (апрель 2005 г.). «Механизмы, лежащие в основе дифференциальных ответов на передачу сигналов FGF». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 16 (2): 233–47. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2005.01.007. PMID  15863038.
  99. ^ Келлехер, ФК; Феннелли, D; Рафферти, М. (2006). «Общие критические пути в эмбриогенезе и раке». Acta Oncologica. 45 (4): 375–88. Дои:10.1080/02841860600602946. PMID  16760173. S2CID  24282171.
  100. ^ а б Ван, Дж; Виншоу-Борис, А (октябрь 2004 г.). «Канонический путь Wnt в раннем эмбриогенезе млекопитающих и поддержание / дифференциация стволовых клеток». Текущее мнение в области генетики и развития. 14 (5): 533–9. Дои:10.1016 / j.gde.2004.07.013. PMID  15380245.
  101. ^ а б Wu, MY; Хилл, CS (март 2009 г.). «Передача сигналов суперсемейства Tgf-бета в эмбриональном развитии и гомеостазе». Клетка развития. 16 (3): 329–43. Дои:10.1016 / j.devcel.2009.02.012. PMID  19289080.
  102. ^ а б Кишигами, S; Мишина, Ю. (июнь 2005 г.). «Передача сигналов BMP и формирование паттерна раннего эмбриона». Отзывы о цитокинах и факторах роста. 16 (3): 265–78. Дои:10.1016 / j.cytogfr.2005.04.002. PMID  15871922.
  103. ^ Лифанцева, Н. В .; Кольцова, А. М .; Полянская, Г. Г .; Гордеева О. Ф. (23 января 2013 г.). «Экспрессия факторов семейства TGFβ и FGF2 в эмбриональных стволовых клетках мыши и человека, поддерживаемых в различных системах культивирования». Российский журнал биологии развития. 44 (1): 7–18. Дои:10.1134 / S1062360413010050. S2CID  8167222.
  104. ^ а б c Вишванатан, Г. А .; Seto, J .; Патил, С .; Nudelman, G .; Силфон, С. К. (2008). «Приступая к построению и анализу биологического пути». PLOS Comput Biol. 4 (2): e16. Bibcode:2008PLSCB ... 4 ... 16 В. Дои:10.1371 / journal.pcbi.0040016. ЧВК  2323403. PMID  18463709.
  105. ^ Стромбак Л., Джакониене В., Тан Х., Ламбрикс П. (2006) Представление, хранение и доступ. MIT Press.
  106. ^ Brazma, A .; Крестьянинова, М .; Сарканс, У. (2006). «Стандарты системной биологии». Нат Рев Жене. 7 (8): 593–605. Дои:10.1038 / nrg1922. PMID  16847461. S2CID  35398897.
  107. ^ Баклавски К., Ню Т. (2006) Онтологии для биоинформатики. Кембридж (Массачусетс): Бока-Ратон (Флорида): Chapman & Hall / CRC.
  108. ^ Каштан, Н .; Itzkovitz, S .; Milo, R .; Алон, У. (2004). «Эффективный алгоритм выборки для оценки концентраций подграфов и обнаружения сетевых мотивов». Биоинформатика. 20 (11): 1746–1758. Дои:10.1093 / биоинформатика / bth163. PMID  15001476.
  109. ^ http://www.genome.jp/kegg
  110. ^ Канехиса, М .; Перейти к с.; Hattori, M .; Aoki-Kinoshita, K.F .; Ито, М .; Кавасима, С. (2006). «От геномики к химической геномике: новые разработки в KEGG». Нуклеиновые кислоты Res. 34 (Проблема с базой данных): D354 – D357. Дои:10.1093 / нар / gkj102. ЧВК  1347464. PMID  16381885.
  111. ^ Минору К., Сусуму Г., Михо Ф., Мао Т., Мика Х. (2010) KEGG для представления и анализа молекулярных сетей, включающих заболевания и лекарственные препараты Nucleic Acids Res. 38 (1): D355-D360.
  112. ^ http://www.genmapp.org
  113. ^ Dahlquist, K. D .; Salomonis, N .; Вранизан, К .; Lawlor, S.C .; Конклин, Б. Р. (2002). «GenMAPP, новый инструмент для просмотра и анализа данных микрочипов о биологических путях». Nat. Genet. 31 (1): 19–20. Дои:10.1038 / ng0502-19. PMID  11984561.
  114. ^ https://web.archive.org/web/20130203072322/http://www.genmapp.org/tutorials/Converting-MAPPs-between-species.pdf
  115. ^ Вастрик, И .; D'Eustachio, P .; Schmidt, E .; Joshi-Tope, G .; Гопинатх, G .; Croft, D .; де Боно, В .; Gillespie, M .; Jassal, B .; Lewis, S .; Matthews, L .; Wu, G .; Birney, E .; Штейн, Л. (2007). «Reactome: база знаний о биологических путях и процессах». Геном Биол. 8 (3): R39. Дои:10.1186 / gb-2007-8-3-r39. ЧВК  1868929. PMID  17367534.
  116. ^ Joshi-Tope, G .; Gillespie, M .; Вастрик, И .; D'Eustachio, P .; Schmidt, E .; де Боно, В .; Jassal, B .; Gopinath, G.R .; Wu, G. R .; Matthews, L .; Lewis, S .; Birney, E .; Штейн, Л. (2005). «Reactome: база знаний о биологических путях». Нуклеиновые кислоты Res. 33 (Выпуск базы данных): D428–32. Дои:10.1093 / nar / gki072. ЧВК  540026. PMID  15608231.
  117. ^ Matthews, L .; Гопинатх, G .; Gillespie, M .; Кауди, М. (2009). «База знаний Reactome о биологических путях и процессах человека». Нуклеиновые кислоты Res. 37 (Проблема с базой данных): D619 – D622. Дои:10.1093 / nar / gkn863. ЧВК  2686536. PMID  18981052.
  118. ^ Croft, D .; О'Келли, Дж .; Wu, G .; Хав, Р. (2011). «Reactome: база данных реакций, путей и биологических процессов». Нуклеиновые кислоты Res. 39 (Проблема с базой данных): D691 – D697. Дои:10.1093 / nar / gkq1018. ЧВК  3013646. PMID  21067998.
  119. ^ Haw, R .; Hermjakob, H .; D'Eustachio, P .; Штейн, Л. (2011). «Анализ реакционных путей для обогащения биологических открытий в наборах протеомных данных». Протеомика. 11 (18): 3598–3613. Дои:10.1002 / pmic.201100066. ЧВК  4617659. PMID  21751369.
  120. ^ Приами, К. (редактор) (2003) Вычислительные методы в системной биологии. LNCS 2602. Springer Verlag.
  121. ^ Karp, P.D .; Райли, М .; Saier, M .; Paulsen, I.T .; Paley, S.M .; Пеллегрини-Тул, А. (2000). «Базы данных ecocyc и metacyc». Нуклеиновые кислоты Res. 28 (1): 56–59. Дои:10.1093 / nar / 28.1.56. ЧВК  102475. PMID  10592180.
  122. ^ Ogata, H .; Перейти к с.; Sato, K .; Fujibuchi, W .; Bono, H .; Канехиса, М. (1999). «Кегг: Киотская энциклопедия генов и геномов». Нуклеиновые кислоты Res. 27 (1): 29–34. Дои:10.1093 / nar / 27.1.29. ЧВК  148090. PMID  9847135.
  123. ^ Эшбернер, М. (2000). «Генная онтология: инструмент для объединения биологии. Консорциум генных онтологий». Nat. Genet. 25 (1): 25–29. Дои:10.1038/75556. ЧВК  3037419. PMID  10802651.
  124. ^ Канехиса, М. (2002). «Базы данных KEGG в GenomeNet». Нуклеиновые кислоты Res. 30 (1): 42–46. Дои:10.1093 / nar / 30.1.42. ЧВК  99091. PMID  11752249.
  125. ^ Бойл, Э. И. (2004). «GO :: TermFinder - программное обеспечение с открытым исходным кодом для доступа к информации о онтологии генов и поиска значительно расширенных терминов онтологии генов, связанных со списком генов». Биоинформатика. 20 (18): 3710–3715. Дои:10.1093 / биоинформатика / bth456. ЧВК  3037731. PMID  15297299.
  126. ^ Хуанг, Д. В. (2007). «Инструмент функциональной классификации генов DAVID: новый алгоритм, ориентированный на биологические модули, для функционального анализа больших списков генов». Геном Биол. 8 (9): R183. Дои:10.1186 / gb-2007-8-9-r183. ЧВК  2375021. PMID  17784955.
  127. ^ Маэре, S (2005). «BiNGO: плагин Cytoscape для оценки чрезмерной представленности категорий генных онтологий в биологических сетях». Биоинформатика. 21 (16): 3448–3449. Дои:10.1093 / биоинформатика / bti551. PMID  15972284.
  128. ^ Рамос, Х (2008). «Обозреватель информации и свойств белков: простое в использовании веб-приложение с богатым клиентом для управления и функционального анализа протеомных данных». Биоинформатика. 24 (18): 2110–2111. Дои:10.1093 / биоинформатика / btn363. ЧВК  2638980. PMID  18635572.
  129. ^ Ли, Y (2008). «Глобальная сеть перекрестных помех». Биоинформатика. 24 (12): 1442–1447. Дои:10.1093 / биоинформатика / btn200. PMID  18434343.
  130. ^ Khatri, P .; Sirota, M .; Бьют, А. Дж. (2012). «Десять лет анализа пути: современные подходы и нерешенные проблемы». PLOS Comput. Биол. 8 (2): e1002375. Bibcode:2012PLSCB ... 8E2375K. Дои:10.1371 / journal.pcbi.1002375. ЧВК  3285573. PMID  22383865.
  131. ^ а б Yeh, C. S .; Wang, J. Y .; Cheng, T. L .; Juan, C.H .; Wu, C.H .; Лин, С. Р. (2006). «Путь метаболизма жирных кислот играет важную роль в канцерогенезе колоректального рака человека с помощью анализа Microarray-Bioinformatics». Письма о раке. 233 (2): 297–308. Дои:10.1016 / j.canlet.2005.03.050. PMID  15885896.
  132. ^ Alberio, T .; Lopiano, L .; Фазано, М. (2012). «Клеточные модели для исследования биохимических путей при болезни Паркинсона». Журнал FEBS. 279 (7): 1146–1155. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2012.08516.x. PMID  22314200. S2CID  22244998.
  133. ^ Mattson, M. P .; Pedersen, W.A .; Duan, W .; Culmsee, C .; Камандола, С. (1999). «Клеточные и молекулярные механизмы, лежащие в основе нарушенного энергетического метаболизма и дегенерации нейронов при болезнях Альцгеймера и Паркинсона». Летопись Нью-Йоркской академии наук (Представлена ​​рукопись). 893 (1): 154–175. Bibcode:1999НЯСА.893..154М. Дои:10.1111 / j.1749-6632.1999.tb07824.x. PMID  10672236. S2CID  23438312.

внешняя ссылка