Инозитол трифосфат - Inositol trisphosphate

1D-мио-инозитол 1,4,5-трифосфат
Инозитол 1,4,5-трифосфат.svg
Трианион трифосфата инозита
Имена
Название ИЮПАК
[(1р,2S,3р,4р,5S,6р) -2,3,5-тригидрокси-4,6-дифосфонооксициклогексил] дигидрофосфат
Другие имена
IP3; Трифосфоинозитол; Инозитол 1,4,5-трифосфат
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C6ЧАС15О15п3
Молярная масса420,096 г / моль
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Инозитол трифосфат или же инозитол 1,4,5-трифосфат сокращенный InsP3 или же Ins3P или же IP3 является инозитолфосфат сигнальная молекула. Это сделано гидролиз из фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (PIP2), а фосфолипид который расположен в плазматическая мембрана, к фосфолипаза C (PLC) .Вместе с диацилглицерин (DAG), IP3 это второй посланник молекула, используемая в преобразование сигнала в биологические клетки. Пока DAG остается внутри мембраны, IP3 растворим и диффундирует через клетку, где связывается с его рецептор, который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP3 связывает свой рецептор, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные регулируемые кальцием внутриклеточные сигналы.

Характеристики

Химическая формула и молекулярная масса

IP3 представляет собой органическую молекулу с молекулярная масса 420,10 г / моль. Его эмпирическая формула это C6ЧАС15О15п3. Он состоит из инозитол кольцо с тремя фосфат группы, связанные в положениях 1, 4 и 5 углерода, и три гидроксил группы, связанные в положениях 2, 3 и 6.[1]

Химические свойства

Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от раствора. pH. Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвертый атом кислорода, используя двойную / дательную связь. PH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют его способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется связыванием эфира фосфора (см. фосфорные кислоты и фосфаты ). Эта связь предполагает объединение гидроксил группу из инозитолового кольца и свободную фосфатную группу через реакция дегидратации. Учитывая, что средний физиологический pH составляет примерно 7,4, основная форма фосфатных групп, связанных с инозитоловым кольцом in vivo это ПО42−. Это дает IP3 чистый отрицательный заряд, который важен для того, чтобы позволить ему стыковаться со своим рецептором, через связывание фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP3 имеет три водородная связь доноры в виде трех его гидроксильных групп. Гидроксильная группа на 6-м атоме углерода инозитольного кольца также участвует в IP3 стыковка.[2]

Связывание с рецептором

IP3 анион с атомами кислорода (красный) и атомы водорода, участвующие в стыковке с InsP3R (темно-синий), обозначены

Док-станция IP3 к его рецептору, который называется инозитол-трифосфатный рецептор (InsP3R), был впервые изучен с помощью делеции мутагенез в начале 1990-х гг.[3] Исследования были сосредоточены на N-конец сторона IP3 рецептор. В 1997 г. исследователи локализовали область IP3 рецептор, участвующий в связывании IP3 между аминокислота остатки 226 и 578 в 1997 г. Учитывая, что IP3 представляет собой отрицательно заряженную молекулу, положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин считались причастными. Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в IP.3 стыковка. Использование измененной формы IP3, было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более широко, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитолового кольца.[4]

Открытие

Открытие того, что гормон может влиять на фосфоинозитид метаболизм был сделан Мэйбл Р. Хокин (1924–2003) и ее тогдашний муж Лоуэлл Э. Хокин в 1953 году, когда они обнаружили, что радиоактивный 32Фосфат был включен в состав фосфатидилинозитол из поджелудочная железа ломтики при стимуляции ацетилхолин. До тех пор пока фосфолипиды считались инертными структурами, используемыми клетками только в качестве строительных блоков для построения плазматической мембраны.[5]

В течение следующих 20 лет мало что было известно о важности PIP.2 метаболизм с точки зрения передачи сигналов клеток, до середины 1970-х годов, когда Роберт Х. Мичелл выдвинул гипотезу о связи между катаболизм PIP2 и увеличивается в внутриклеточный кальций (Ca2+) уровней. Он предположил, что активируемый рецепторами гидролиз PIP2 продуцируют молекулу, которая вызывает увеличение мобилизации внутриклеточного кальция.[6] Эта идея была подробно исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP2 гидролизуется в DAG и IP3 неизвестным тогда фосфодиэстераза. В 1984 году было обнаружено, что IP3 действует как вторичный посланник, способный путешествовать через цитоплазма к эндоплазматический ретикулум (ER), где он стимулирует выброс кальция в цитоплазму.[7]

Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию об интеллектуальной собственности.3 пути, например, открытие в 1986 году, что одна из многих ролей кальция, высвобождаемого IP3 должен работать с DAG для активации протеинкиназа C (PKC).[8] В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) - фосфодиэстераза, отвечающая за гидролиз PIP2 в DAG и IP3.[9] Сегодня IP3 Путь передачи сигналов хорошо изучен и, как известно, играет важную роль в регуляции различных кальций-зависимых путей передачи сигналов клеток.

Сигнальный путь

PLC-расщепление PIP2 в IP3 и DAG инициирует высвобождение внутриклеточного кальция и активацию PKC.

Повышение внутриклеточного Ca2+ концентрации часто являются результатом IP3 активация. Когда лиганд связывается с Рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который связан с Gq гетеротримерный G-белок, α-субъединица Gq может связываться и индуцировать активность в PLC изофермент PLC-β, что приводит к расщеплению PIP2 в IP3 и DAG.[10]

Если рецепторная тирозинкиназа (RTK) участвует в активации пути, изофермент PLC-γ имеет тирозин остатки, которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC-γ и позволяет ему расщеплять PIP2 в DAG и IP3. Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста Такие как инсулин, потому что факторы роста - это лиганды, ответственные за активацию RTK.[11]

IP3 (также сокращенно Ins (1,4,5) P3 это растворимый молекула и способна распространяющийся через цитоплазму в ER, или саркоплазматический ретикулум (SR) в случае мышца ячеек после того, как они были произведены под действием PLC. Как только в ER, IP3 способен связываться с IIns (1,4,5) P3 рецептор Ins (1,4,5) P3R на лиганд-зависимом Ca2+ канал, который находится на поверхности ER. Привязка IP3 (в данном случае лиганд) к Ins (1,4,5) P3R запускает открытие Ca2+ канал, и, таким образом, высвобождение Ca2+ в цитоплазму.[11] В клетках сердечной мышцы это увеличение Ca2+ активирует рецептор рианодина -управляемый канал на SR, приводит к дальнейшему увеличению Ca2+ через процесс, известный как высвобождение кальция, вызванное кальцием. IP3 может также активировать Ca2+ каналов на клеточной мембране косвенно, за счет увеличения внутриклеточного Ca2+ концентрация.[10]

Функция

Человек

Смотрите также: Функции кальция в организме человека

IP3Основные функции - мобилизация Ca2+ из хранилища органеллы и регулировать распространение клеток и другие клеточные реакции, требующие свободного кальция. В гладкомышечные клетки, например, повышение концентрации цитоплазматического Ca2+ приводит к сокращению мышечной клетки.[12]

В нервной системе ИП3 служит вторым посланником, с мозжечок содержащие самую высокую концентрацию IP3 рецепторы.[13] Есть свидетельства того, что IP3 рецепторы играют важную роль в индукции пластичности мозжечка. Клетки Пуркинье.[14]

Яйца морских ежей

В медленная блокировка полиспермии в морской еж при посредничестве PIP2 вторичная система обмена сообщениями. Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP2 в плазматической мембране яйца, высвобождая IP3 в цитоплазму яйцеклетки. IP3 диффундирует в ER, где открывает Ca2+ каналы.

Исследование

болезнь Хантингтона

болезнь Хантингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 глутамин остатки добавлены к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Htt.exp. Httexp делает Тип 1 IP3 рецепторы более чувствительны к IP3, что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca2+ из скорой помощи. Выпуск Ca2+ от ER вызывает увеличение цитозольного и митохондриальный концентрации Са2+. Это увеличение Ca2+ считается причиной ГАМКергический Ухудшение MSN.[15]

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера вовлекает прогрессирующую дегенерацию мозга, серьезно влияя на умственные способности.[16] Поскольку Ca2+ гипотеза болезни Альцгеймера была предложена в 1994 г., несколько исследований показали, что нарушения в Ca2+ передача сигналов является основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера был тесно связан с мутациями в пресенилин 1 (PS1), пресенилин 2 (PS2) и белок-предшественник амилоида (ПРИЛОЖЕНИЕ) гены. Было обнаружено, что все мутировавшие формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальный Ca2+ сигнализация в ER. Функции PS1 еще не известны, но было показано, что мутации в PS1 увеличивают IP.3-опосредованный Ca2+ высвобождение из ER в нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов использовались для лечения болезни Альцгеймера с некоторым успехом, и использование литий уменьшить IP3 оборот также был предложен как возможный метод лечения.[17][18]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ CID 439456 из PubChem
  2. ^ Босанац, Иван; Митикава, Такаюки; Микошиба, Кацухико; Икура, Мицухико (2004). «Структурное понимание механизма регуляции рецептора IP3». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1742 (1–3): 89–102. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2004.09.016. PMID  15590059.
  3. ^ Миньери, Джорджия; Зюдхоф, TC (1990). «Сайт связывания лиганда и механизм трансдукции в инозитол-1,4,5-трифосфатном рецепторе». Журнал EMBO. 9 (12): 3893–8. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1990.tb07609.x. ЧВК  552159. PMID  2174351.
  4. ^ Тейлор, Колин В .; Da Fonseca, Paula C.A .; Моррис, Эдвард П. (2004). «Рецепторы IP3: поиск структуры» (PDF). Тенденции в биохимических науках. 29 (4): 210–9. Дои:10.1016 / j.tibs.2004.02.010. PMID  15082315.
  5. ^ Hokin, LE; Хокин, MR (1953). «Ферментативная секреция и включение 32P в фосфлипиды срезов поджелудочной железы ». Журнал биологической химии. 203 (2): 967–977. PMID  13084667.
  6. ^ Мичелл, Р. Х. (1975). «Инозитолфосфолипиды и функция рецепторов клеточной поверхности». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры биомембран. 415 (1): 81–147. Дои:10.1016/0304-4157(75)90017-9. PMID  164246.
  7. ^ Michell, RH; Кирк, CJ; Джонс, Л. М.; Даунс, КП; Creba, JA (1981). «Стимуляция липидного обмена инозита, которая сопровождает мобилизацию кальция в стимулированных клетках: определенные характеристики и вопросы без ответа». Философские труды Королевского общества B. 296 (1080): 123–137. Bibcode:1981РСПТБ.296..123М. Дои:10.1098 / rstb.1981.0177. PMID  6121338.
  8. ^ Nishizuka, Y (1986). «Исследования и перспективы протеинкиназы С». Наука. 233 (4761): 305–312. Bibcode:1986Sci ... 233..305N. Дои:10.1126 / science.3014651. PMID  3014651.
  9. ^ Ри, SG; Suh, PG; Рю, SH; Ли, SY (1989). «Исследования инозитолфосфолипид-специфической фосфолипазы C». Наука. 244 (4904): 546–550. Bibcode:1989Научный ... 244..546R. Дои:10.1126 / science.2541501. PMID  2541501.
  10. ^ а б Бьяджони И., Робертсон Д. (2011). Глава 9. Агонисты адренорецепторов и симпатомиметические препараты. В: B.G. Кацунг, С. Мастерс, А.Дж. Тревор (ред.), Фундаментальная и клиническая фармакология, 11e. Получено 11 октября 2011 г. из «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2011-09-30. Получено 2011-11-30.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь).
  11. ^ а б Барретт К.Э., Барман С.М., Бойтано С., Брукс Х. Глава 2. Обзор клеточной физиологии в медицинской физиологии. В: K.E. Барретт, С. Барман, С. Бойтано, Х. Брукс (редакторы), Ganong's Review of Medical Physiology, 23e. «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2012-06-14. Получено 2011-11-30.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь).
  12. ^ Somlyo, AP; Сомлё А.В. (1994). «Передача сигналов и регуляция в гладких мышцах». Природа. 372 (6503): 231–6. Bibcode:1994Натура.372..231С. Дои:10.1038 / 372231a0. PMID  7969467. S2CID  4362367.
  13. ^ Worley, PF; Барабан, JM; Снайдер, SH (1989). «Связывание с инозитол-1,4,5-трифосфатным рецептором: авторадиографическая локализация в головном мозге крысы». J. Neurosci. 9 (1): 339–46. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.09-01-00339.1989. ЧВК  6569993. PMID  2536419.
  14. ^ Саркисов, ДВ; Ван, СС (2008). «Порядок-зависимое обнаружение совпадений в нейронах Пуркинье мозжечка на инозитол-трифосфатном рецепторе». J. Neurosci. 28 (1): 133–42. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1729-07.2008. ЧВК  6671165. PMID  18171931.
  15. ^ Безпрозванный, И .; Хайден, М.Р. (2004). «Нарушение нейрональной передачи сигналов кальция и болезнь Хантингтона». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 322 (4): 1310–1317. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.08.035. PMID  15336977.
  16. ^ Общество Альцгеймера Канады. (2009). Болезнь Альцгеймера: что такое болезнь Альцгеймера? Извлекаются из: http://www.alzheimer.ca/english/disease/whatisit-intro.htm В архиве 2011-12-05 в Wayback Machine
  17. ^ Штутцманн, Г. Э. (2005). «Нарушение регуляции кальция, передача сигналов IP3 и болезнь Альцгеймера». Нейробиолог. 11 (2): 110–115. Дои:10.1177/1073858404270899. PMID  15746379. S2CID  20512555.
  18. ^ Берридж, М. Дж. (2016). "Путь передачи сигналов инозитолтрифосфат / кальций в здоровье и болезни". Физиологические обзоры. 96 (4): 1261–1296. Дои:10.1152 / Physrev.00006.2016. PMID  27512009.

внешняя ссылка