Липидная сигнализация - Lipid signaling

Общие липидные сигнальные молекулы:
лизофосфатидная кислота (LPA)
сфингозин-1-фосфат (S1P)
фактор активации тромбоцитов (PAF)
анандамид или арахидоноилэтаноламин (AEA)

Передача сигналов липидов, в широком смысле относится к любому биологическому сигнализация мероприятие с участием липид мессенджер, который связывает белковые мишени, такие как рецептор, киназа или же фосфатаза, которые, в свою очередь, опосредуют действие этих липидов на специфические клеточные реакции. Считается, что передача сигналов липидами качественно отличается от других классических парадигм передачи сигналов (таких как моноамин нейротрансмиссия ) потому что липиды могут свободно размытый через мембраны (видеть осмос.) Одним из следствий этого является то, что липидные мессенджеры не могут храниться в пузырьки до выпуска и так часто биосинтезированный "по запросу" в предполагаемом месте действия. Таким образом, многие сигнальные молекулы липидов не могут свободно циркулировать в растворе, а, скорее, существуют связанными со специальными белками-носителями в сыворотка.

Сфинголипидные вторичные мессенджеры

Основные статьи: вторая система обмена сообщениями и сфинголипид
Сфинголипидные вторичные мессенджеры. Керамид находится в центре метаболизма, что приводит к образованию других сфинголипидов.

Керамид

Керамид (Cer) может быть получена путем разбивки сфингомиелин (SM) пользователя сфингомиелиназы (SMases), которые ферменты которые гидролизуют фосфохолин группа из сфингозин позвоночник. В качестве альтернативы это сфингозин -полученный липид (сфинголипид ) можно синтезировать с нуля (de novo) ферментами серинпальмитоилтрансфераза (SPT) и керамид синтаза в органеллы такой как эндоплазматический ретикулум (ER) и, возможно, в митохондрии -ассоциированные мембраны (МАМ) и перинуклеарные мембраны. Находясь в метаболическом узле, церамид приводит к образованию других сфинголипиды, с C1 гидроксил (-OH) группа в качестве основного сайта модификации. Сахар можно прикрепить к керамид (гликозилирование) за счет действия ферментов, глюкозила или галактозила керамид синтазы.[1] Церамид также может расщепляться ферментами, называемыми керамидазы, приводя к образованию сфингозин,[2][3] Более того, фосфатная группа может быть присоединена к церамиду (фосфорилирование) ферментом, керамид киназа.[4] Также возможно регенерировать сфингомиелин из церамида, приняв фосфохолин головная группа из фосфатидилхолин (ПК) под действием фермента, называемого сфингомиелин синтаза.[5] Последний процесс приводит к образованию диацилглицерин (DAG) с ПК.

Керамид содержит два гидрофобный («водобоязненные») цепи и нейтральная головная группа. Следовательно, он имеет ограниченную растворимость в воде и ограничен в пределах органелла где он образовался. Кроме того, из-за своей гидрофобной природы церамид легко перемещается через мембраны, что подтверждается исследованиями на моделях мембран и мембранах из красных кровяных телец (эритроциты ).[6] Тем не мение, керамид может взаимодействовать с другими липидами, образуя более крупные области, называемые микродоменами, которые ограничивают его способность к переключению. Это могло иметь огромное влияние на сигнализация функции церамида, потому что известно, что керамид генерируемые кислыми ферментами SMase во внешнем листке мембраны органеллы, могут играть разные роли по сравнению с керамид который образуется во внутреннем листке под действием нейтральных ферментов SMase.[7]

Керамид опосредует многие реакции клеток на стресс, включая регуляцию запрограммированной гибели клеток (апоптоз ) [8] и старение клеток (старение ).[9] Многочисленные исследовательские работы сосредоточили интерес на определении прямого белок мишени действия керамида. К ним относятся ферменты, называемые керамид -активированный Ser-Thr фосфатазы (CAPP), например белок фосфатаза 1 и 2A (PP1 и PP2A), которые, как было обнаружено, взаимодействуют с церамидом в исследованиях, проведенных в контролируемой среде вне живого организма (in vitro).[10] С другой стороны, исследования на клетках показали, что агенты, индуцирующие церамиды, такие как фактор некроза опухоли альфа α (TNFα) и пальмитат индуцируют церамид-зависимое удаление фосфатной группы (дефосфорилирование) ретинобластома ген продукт RB[11] и ферменты, протеинкиназы B (AKT семейство белков) и C α (PKB и PKC).[12] Более того, есть также достаточные доказательства, указывающие на то, что керамид к активации киназный супрессор Ras (КСР),[13] PKCζ,[14][15] и катепсин D.[16] Катепсин D был предложен в качестве основной цели для керамид образуется в органеллах, называемых лизосомы, что делает лизосомальные кислые ферменты SMase одним из ключевых участников митохондриального пути апоптоз. Также было показано, что церамид активирует PKCζ, связывая это с торможение из AKT, регулирование разницы напряжений между внутренней и внешней частью клетки (мембранный потенциал) и сигнальные функции, способствующие апоптозу.[17] Химиотерапевтические средства Такие как даунорубицин и этопозид[18][19] усилить de novo синтез керамид в исследованиях, проведенных на клетках млекопитающих. Такие же результаты были получены для некоторых индукторов апоптоз особенно стимуляторы рецепторы в классе лимфоцитов (тип лейкоцитов), называемый В-клетки.[20] Регулирование de novo синтез церамида пальмитат может сыграть ключевую роль в сахарный диабет и метаболический синдром. Экспериментальные данные показывают, что наблюдается значительное увеличение керамид уровни при добавлении пальмитат. Керамид накопление активирует PP2A и последующее дефосфорилирование и инактивацию AKT,[21] важный посредник в метаболическом контроле и инсулин сигнализация. Это приводит к значительному снижению инсулин чувствительность (то есть к глюкозе) и гибель инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы, называемая островки Лангерганса.[22] Ингибирование синтеза церамидов у мышей с помощью лекарств или методов нокаута гена предотвращало резистентность к инсулину, вызванную жирные кислоты, глюкокортикоиды или же ожирение.[23]

Увеличение in vitro активность кислой SMase наблюдалась после применения нескольких стрессовых стимулов, таких как ультрафиолетовый (УФ) и ионизирующее излучение, связывание рецепторов смерти и химиотерапевтические агенты Такие как платина, ингибиторы гистондеацетилазы и паклитаксел.[24] В некоторых исследованиях активация SMase приводит к ее транспортировке в плазматическая мембрана и одновременное образование церамида.[24]

Белок-переносчик церамидов (CERT) транспортирует керамид из ER в Гольджи для синтеза СМ.[25] CERT, как известно, связывает фосфатидилинозитол фосфатов, что указывает на его потенциальное регулирование через фосфорилирование, этап метаболизма церамидов, который может ферментативно регулироваться протеинкиназы и фосфатазы, и по инозитол липид метаболические пути.[26] На сегодняшний день существует не менее 26 различных ферментов с различной субклеточной локализацией, которые действуют на церамид как субстрат или продукт. Следовательно, регулирование уровней церамидов может выполняться одним из этих ферменты в разных органеллах с помощью определенных механизмов в разное время.[27]

Сфингозин

Сфингозин (Sph) образуется под действием керамидаза (CDase) ферменты на церамиде в лизосома. Sph также может образовываться на внеклеточной (наружной створке) стороне плазматическая мембрана под действием нейтрального фермента CDase. Затем Sph либо рециркулируется обратно в церамид, либо фосфорилируется одним из сфингозинкиназа ферменты SK1 и SK2.[28] Продукт сфингозин-1-фосфат (S1P) может дефосфорилироваться в ER для регенерации сфингозин неким S1P фосфатаза ферменты в клетках, где спасенная Sph перерабатывается в керамид.[29] Сфингозин одноцепочечный липид (обычно в длину 18 атомов углерода), что делает его достаточно растворимым в воде. Это объясняет его способность перемещаться между мембранами и перемещаться по мембране. Оценки, проведенные при физиологическом pH, показывают, что примерно 70% сфингозина остается в мембранах, а остальные 30% растворимы в воде.[30] Образующийся Sph обладает достаточной растворимостью в жидкости, находящейся внутри клеток (цитозоль ). Таким образом, Sph может выйти из лизосома и перемещаться в ER без необходимости транспорта через белки или мембранные мешочки, называемые пузырьки. Однако его положительный заряд способствует разделению на лизосомы. Предполагается, что роль SK1, расположенного рядом с лизосомой или в ней, состоит в том, чтобы «улавливать» Sph через фосфорилирование.[31]

Важно отметить, что, поскольку сфингозин оказывает поверхностно-активное вещество активности, это один из сфинголипидов, обнаруженных на самых низких клеточных уровнях.[31] Низкие уровни Sph и их повышение в ответ на стимуляцию клеток, прежде всего за счет активации керамидаза белками, вызывающими рост, такими как фактор роста тромбоцитов и инсулиноподобный фактор роста, согласуется с его функцией как второй посланник. Было обнаружено, что сразу гидролиз всего от 3 до 10% вновь созданных керамид может удвоить уровни Sph.[31] Обработка клеток HL60 (разновидность линии лейкозных клеток) органическим соединением растительного происхождения, называемым форбол эфир увеличивал уровни Sph в три раза, в результате чего клетки дифференцировались в белые кровяные тельца, называемые макрофаги. Обработка тех же клеток экзогенной Sph, вызванная апоптоз. Особый протеинкиназа фосфорилаты 14-3-3, иначе известные как сфингозин-зависимая протеинкиназа 1 (SDK1), только при наличии Sph.[32]

Также известно, что Sph взаимодействует с белками-мишенями, такими как протеинкиназа Гомолог H (PKH) и протеинкиназа дрожжей (YPK). Эти мишени, в свою очередь, опосредуют эффекты Sph и связанных с ним сфингоидных оснований с известной ролью в регуляции актин цитоскелет, эндоцитоз, то клеточный цикл и апоптоз.[33] Однако важно отметить, что второй посланник Функция Sph пока однозначно не установлена.[34]

Сфингозин-1-фосфат

Сфингозин-1-фосфат (S1P), как и Sph, состоит из одной гидрофобной цепи и обладает достаточной растворимостью для перемещения между мембранами. S1P образован фосфорилирование из сфингозин к сфингозинкиназа (СК). Фосфатная группа продукта может быть отделена (дефосфорилирована) для регенерации сфингозина через S1P. фосфатаза ферменты или S1P могут быть расщеплены S1P лиазе ферменты к этаноламинфосфату и гексадеценану.[35] Подобно Sph, его второй посланник функция пока не ясна.[34] Однако есть веские доказательства того, что S1P влияет на выживание клеток, миграция клеток, и воспаление. Некоторые белки, вызывающие рост, такие как фактор роста тромбоцитов (PDGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) способствуют образованию ферментов SK, что приводит к повышению уровня S1P. Другие факторы, которые вызывают СК, включают молекулы клеточной связи, называемые цитокины, Такие как фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин-1 (Ил-1), гипоксия или недостаток поступления кислорода в клетки, окисленные с низкой плотностью липопротеины (oxLDL) и несколько иммунные комплексы.[31]

S1P, вероятно, образуется во внутреннем листке плазматической мембраны в ответ на TNFα и другие соединения, изменяющие активность рецептора, называемые агонисты.[36][37] S1P, присутствующий в клетке в низких наномолярных концентрациях, должен взаимодействовать с рецепторами с высоким сродством, которые способны воспринимать их низкие уровни. Пока что единственными идентифицированными рецепторами для S1P являются высокоаффинные G-белковые рецепторы (GPCR), также известные как рецепторы S1P (S1PR). S1P необходим для достижения внеклеточной стороны (наружной створки) плазматическая мембрана для взаимодействия с S1PR и запуска типичного GPCR сигнализация пути.[38][39] Тем не менее цвиттерионный головная группа S1P делает маловероятным спонтанное переключение. Чтобы преодолеть эту трудность, АТФ-связывающая кассета (ABC) транспортер C1 (ABCC1) служит «выходной дверью» для S1P.[40] С другой стороны, трансмембранный регулятор кистозного фиброза (CFTR) служит средством входа S1P в ячейку.[41] В отличие от своей низкой внутриклеточной концентрации, S1P обнаруживается в высоких наномолярных концентрациях в сыворотка где это связано с альбумин и липопротеины.[42] Внутри клетки S1P может вызывать кальций высвобождение не зависит от S1PR, механизм которого остается неизвестным. На сегодняшний день внутриклеточные молекулярные мишени для S1P все еще не идентифицированы.[31]

Путь SK1-S1P был тщательно изучен в отношении действия цитокинов, при этом множество функций связано с эффектами TNFα и ИЛ-1 в пользу воспаление. Исследования показывают, что подавление ключевых ферментов, таких как S1P лиазе и фосфатаза S1P увеличилась простагландин производство, параллельно с повышением уровней S1P.[37] Это убедительно свидетельствует о том, что S1P является медиатором действия SK1, а не последующие соединения. Исследования проведены на эндотелиальный и гладкая мышца клеток согласуется с гипотезой о том, что S1P играет решающую роль в регуляции эндотелиальный рост клеток и движение.[43] Недавние работы над сфингозин аналог FTY270 демонстрирует свою способность действовать как сильнодействующее соединение, изменяющее активность рецепторов S1P (агонист ). В ходе клинических испытаний FTY270 было дополнительно подтверждено, что он играет роль в иммунной модуляции, например, на рассеянный склероз.[44] Это подчеркивает важность S1P в регулировании лимфоцит функция и иммунитет. Большинство исследований S1P используются для дальнейшего понимания таких заболеваний, как: рак, артрит и воспаление, сахарный диабет, невосприимчивый функция и нейродегенеративные расстройства.[31]

Глюкозилцерамид

Глюкозилцерамиды (GluCer) являются наиболее распространенными гликосфинголипиды в ячейках, служащих предшественники для образования более 200 известных гликосфинголипидов. GluCer образуется в результате гликозилирования церамида в органелле, называемой Гольджи через ферменты, называемые глюкозилцерамидсинтаза (GCS) или при разбивке сложных гликосфинголипиды (GSL) за счет действия определенных гидролаза ферменты. В свою очередь, некоторые β-глюкозидазы гидролизуют эти липиды с регенерированием церамида.[45][46] GluCer, по-видимому, синтезируется во внутренней створке Гольджи. Исследования показывают, что GluCer должен переместиться внутрь Гольджи или перейти к месту синтеза GSL, чтобы инициировать синтез сложных GSL. Переход к сайту синтеза GSL осуществляется с помощью транспортного белка, известного как четырехфосфатный адаптерный белок 2 (FAPP2), а переворачивание внутрь корпуса Гольджи стало возможным благодаря ABC транспортер П-гликопротеин, также известный как переносчик множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1 ).[47] GluCer причастен к торговле людьми после Гольджи и устойчивости к лекарствам, особенно химиотерапевтические агенты.[48][49] Например, исследование продемонстрировало корреляцию между клеточными устойчивость к лекарству и модификации в GluCer метаболизм.[50]

Помимо их роли в качестве строительных блоков биологических мембран, гликосфинголипиды давно привлекают внимание из-за их предполагаемого участия в росте клеток, дифференциация, и образование опухолей.[31] Было обнаружено, что производство GluCer из Cer играет важную роль в росте нейронов или клеток мозга.[51] С другой стороны, фармакологические торможение синтазы GluCer считается методом, позволяющим избежать резистентность к инсулину.[52]

Церамид-1-фосфат

Церамид-1-фосфат (C1P) образуется под действием керамидкиназа (СК) ферменты на Cer. C1P несут ионный заряд при нейтральном pH и содержат две гидрофобные цепи, что делает его относительно нерастворимым в водной среде. Т.о., C1P находится в органелле, где он был сформирован, и маловероятно, что он самопроизвольно перемещается через бислои мембран.[31]

C1P активировать фосфолипаза А2 и обнаруживается, что наряду с CK, он является посредником арахидоновая кислота высвобождается в клетках в ответ на белок, называемый интерлейкин -1β (IL-1β) и липидорастворимая молекула, которая переносит ионы кальция (Ca2+) через бислой, также известный как кальций ионофор.[53] Ранее сообщалось, что C1P поощряет деление клеток (митогенный ) в фибробласты, блокировать апоптоз путем ингибирования кислотной SMase в белые кровяные клетки в тканях (макрофаги )[54] и увеличить внутриклеточный свободный кальций концентрации в щитовидная железа клетки.[55] C1P также играет известную роль в везикулярный трафик, выживание клеток, фагоцитоз ("поедание клеток") и макрофаг дегрануляция.[56][57]

Фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP2) Липидный агонист

PIP2 связывается непосредственно с ионными каналами и модулирует их активность. PIP2 было показано, что прямо агонизирует Внутренние выпрямляющие калиевые каналы (Kir ).[58] В связи с этим неповрежденный PIP2 сигналы в качестве истинного нейротрансмиттероподобного лиганда.[59] PIP2взаимодействие со многими ионными каналами позволяет предположить, что интактная форма PIP2 играет важную сигнальную роль, независимую от сигнализации второго мессенджера.

Второстепенные мессенджеры из фосфатидилинозита

Фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP2) Системы вторых сообщений

Мультяшные системы вторых сообщений. Рисунок адаптирован из Института Барбрахама Майка Берриджа. https://web.archive.org/web/20090323190124/http://www.babraham.ac.uk/emeritus/berridge.html (доступ 21 января 2008 г.).

Генерал вторая система обмена сообщениями Механизм можно разбить на четыре этапа. Во-первых, агонист активирует мембраносвязанный рецептор. Во-вторых, активированный G-белок производит первичный эффектор. В-третьих, основной эффект стимулирует синтез второго мессенджера. В-четвертых, второй мессенджер активирует определенный клеточный процесс.

В Рецепторы, сопряженные с G-белком для PIP2 система обмена сообщениями производит два эффектора, фосфолипаза C (ПЛК) и фосфоинозитид-3-киназа (PI3K). ПЛК в качестве эффектора производит два разных вторых мессенджера, инозитолтрифосфат (IP3) и Диацилглицерин (DAG).

IP3 растворим и свободно диффундирует в цитоплазму. В качестве второго мессенджера он распознается инозитолтрифосфатным рецептором (IP3R), Ca2+ канал в эндоплазматический ретикулум (ER) мембрана, которая хранит внутриклеточный Ca2+. Привязка IP3 к выпускам IP3R Ca2+ из ER в обычно Ca2+-бедная цитоплазма, которая затем запускает различные события Ca2+ сигнализация. В частности, в кровеносных сосудах повышение Ca2+ концентрация от ИП3 высвобождает оксид азота, который затем диффундирует в гладкие мышечные ткани и вызывает расслабление.[34]

DAG остается связанным с мембраной своим жирная кислота "хвосты", где он вербует и активирует как обычных, так и новых членов протеинкиназа C семья. Таким образом, оба IP3 и DAG способствуют активации PKC.[60][61]

Фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) как эффекторные фосфорилаты фосфатидилинозитолбисфосфат (PIP2) производить фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфат (PIP3). PIP3 было показано, чтобы активировать протеинкиназа B, увеличивают связывание с внеклеточными белками и в конечном итоге повышают выживаемость клеток.[34]

Активаторы рецепторов, связанных с G-белком

См. Основную статью о Рецепторы, сопряженные с G-белком

Лизофосфатидная кислота (LPA)

LPA это результат фосфолипаза А2 действие на фосфатидная кислота. Позиция SN-1 может содержать либо сложный эфир облигация или эфир связь с эфир Уровень LPA повышен при некоторых видах рака. LPA связывает высокоаффинный Рецепторы, сопряженные с G-белком LPA1, LPA2, и LPA3 (также известный как EDG2, EDG4, и EDG7, соответственно).

Сфингозин-1-фосфат (S1P)

S1P присутствует в высоких концентрациях в плазме и локально секретируется в повышенных концентрациях в местах воспаления. Он формируется регулируемым фосфорилирование из сфингозин. Он действует через пять выделенных высокоэффективных Рецепторы, сопряженные с G-белком, S1P1 - S1P5. Нацеленная делеция S1P1 приводит к летальности у мышей, а удаление S1P2 приводит к припадкам и глухоте. Кроме того, всего лишь 3-5-кратное повышение концентрации S1P в сыворотке крови вызывает внезапную сердечную смерть из-за S1P3 -рецепторно-специфический механизм.

Фактор активации тромбоцитов (PAF)

PAF является мощным активатором агрегации тромбоцитов, воспаления и анафилаксии. Он похож на вездесущую мембрану фосфолипид фосфатидилхолин за исключением того, что он содержит ацетил -группа в позиции SN-2 и позиции SN-1 содержит эфир -связь. Сигналы PAF через выделенный Рецептор, связанный с G-белком, PAFR и инактивируется ацетилгидролазой PAF.

Эндоканнабиноиды

Эндогенный каннабиноиды, или же эндоканнабиноиды, являются эндогенными липидами, которые активируют каннабиноидные рецепторы. Первым выделенным липидом был анандамид который является арахидоноилом амид из этаноламин. Анандамид образуется путем ферментативного высвобождения из N-арахидоноила. фосфатидилэтаноламин посредством N-ацилфосфатидилэтаноламинфосфолипаза D (НАПЭ-ПЛД).[62] Анандамид активирует оба рецептора CB1, обнаруженные в основном в Центральная нервная система и рецептор CB2, который находится в основном в лимфоциты и периферия. Он обнаруживается в очень низких концентрациях (нМ) в большинстве тканей и инактивируется амид гидролаза жирных кислот. Впоследствии был выделен еще один эндоканнабиноид, 2-арахидоноилглицерин, который образуется при фосфолипаза C релизы диацилглицерин который затем преобразуется в 2-AG к диацилглицерин липаза. 2-AG также можно активировать оба каннабиноидные рецепторы и инактивирован моноацилглицерин липаза. Он присутствует примерно в 100 раз больше, чем анандамид в большинстве тканей. Повышение любого из этих липидов вызывает обезболивание и анти-воспаление и защита тканей во время состояний ишемии, но точные роли, которые играют эти различные эндоканнабиноиды, до сих пор полностью не известны, и интенсивные исследования их функции, метаболизма и регуляции продолжаются. Один насыщенный липид из этого класса, часто называемый эндоканнабиноидом, но не имеющий соответствующего сродства к рецепторам CB1 и CB2, является пальмитоилэтаноламид. Этот сигнальный липид имеет большое сродство к рецептору GRP55 и альфа-рецептору PPAR. Он был идентифицирован как противовоспалительное соединение еще в 1957 году и как болеутоляющее соединение в 1975 году. Рита Леви-Монтальчини впервые определили один из его биологических механизмов действия - ингибирование активированных тучных клеток. Пальмитоилэтаноламид - единственный эндоканнабиноид, доступный на рынке для лечения в качестве пищевой добавки.

Простагландины

Основная статья: Эйкозаноиды

Простагландины сформированы через окисление из арахидоновая кислота к циклооксигеназы и другие простагландинсинтазы. В настоящее время известно девять Рецепторы, сопряженные с G-белком (эйкозаноидные рецепторы ), которые в значительной степени опосредуют физиологию простагландинов (хотя некоторые простагландины активируют ядерные рецепторы, Смотри ниже).

FAHFA

Основная статья: FAHFA

FAHFA (сложные эфиры жирных кислот и гидроксижирных кислот) образуются в жировой ткани, улучшают толерантность к глюкозе, а также уменьшают воспаление жировой ткани. Сложные эфиры пальмитиновой кислоты и гидроксистеариновой кислоты (PAHSA) являются одними из наиболее биологически активных компонентов, способных активировать Рецепторы, сопряженные с G-белком 120.[63] Сложный эфир докозагексаеновой кислоты и гидроксилинолевой кислоты (DHAHLA) обладает противовоспалительными и способствующими рассасыванию свойствами.[64]

Производные ретинола

Основная статья: визуальный цикл

Ретинальдегид это ретинол (витамин А ) производная, отвечающая за зрение. Это связывает родопсин, хорошо охарактеризованный GPCR что связывает все цис сетчатка в неактивном состоянии. При фотоизомеризации фотон цис-ретиналь превращается в транс-ретиналь, вызывая активацию родопсин что в конечном итоге приводит к деполяризация из нейрон тем самым позволяя визуальное восприятие.

Активаторы ядерных рецепторов

См. Основную статью о ядерные рецепторы

Стероидные гормоны

Этот большой и разнообразный класс стероиды биосинтезируются из изопреноиды и структурно напоминают холестерин. Стероидные гормоны млекопитающих можно разделить на пять групп по рецепторам, с которыми они связываются: глюкокортикоиды, минералокортикоиды, андрогены, эстрогены, и прогестагены.

Ретиноевой кислоты

Ретинол (витамин А ) может метаболизироваться до ретиноевая кислота что активирует ядерные рецепторы такой как RAR контролировать дифференцировку и пролиферацию многих типов клеток во время развития.[65]

Простагландины

Основная статья: Эйкозаноиды

Большая часть чего-либо простагландин передача сигналов происходит через GPCR (см. выше) хотя некоторые простагландины активировать ядерные рецепторы в PPAR семья. (См. Статью эйкозаноидные рецепторы для дополнительной информации).

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Raas-Rothschild, A .; Панкова-Холмянский, И .; Kacher, Y .; Футерман, А. Х. (2004). «Гликосфинголипидозы: за пределами ферментативного дефекта». Glycoconj. J. 21 (6): 295–304. Дои:10.1023 / B: GLYC.0000046272.38480.ef. PMID  15514478.
  2. ^ Xu, R .; и другие. (2006). «Щелочная церамидаза Гольджи регулирует пролиферацию и выживаемость клеток, контролируя уровни сфингозина и S1P». FASEB J. 20 (11): 1813–1825. Дои:10.1096 / fj.05-5689com. PMID  16940153.
  3. ^ Galadari, S .; и другие. (2006). «Идентификация нового мотива амидазы в нейтральной церамидазе». Biochem. J. 393 (Pt 3): 687–695. Дои:10.1042 / BJ20050682. ЧВК  1360721. PMID  16229686.
  4. ^ Wijesinghe DS, et al. (2005). «Субстратная специфичность церамидкиназы человека». J. Lipid Res. 46 (12): 2706–2716. Дои:10.1194 / мл. M500313-JLR200. PMID  16170208.
  5. ^ Tafesse, F.G .; Ternes, P .; Холтуис, Дж. К. (2006). «Мультигенное семейство сфингомиелинсинтаз». J. Biol. Chem. 281 (40): 29421–29425. Дои:10.1074 / jbc.R600021200. PMID  16905542.
  6. ^ Lopez-Montero, I .; и другие. (2005). «Быстрое трансбислойное перемещение церамидов в фосфолипидных везикулах и в эритроцитах человека». J. Biol. Chem. 280 (27): 25811–25819. Дои:10.1074 / jbc.M412052200. PMID  15883154.
  7. ^ Marchesini, N .; Ханнун, Ю. А. (2004). «Кислые и нейтральные сфингомиелиназы: роли и механизмы регуляции». Biochem. Cell Biol. 82 (1): 27–44. Дои:10.1139 / o03-091. PMID  15052326.
  8. ^ Обейд, Л. М., Линардич, К. М., Каролак, Л. А. и Ханнун, Ю. А. (1993) Запрограммированная гибель клеток, индуцированная церамидом. Наука. 259, 1769–1771 .
  9. ^ Venable, M.E .; Lee, J. Y .; Смит, М. Дж .; Bielawska, A .; Обейд, Л. М. (1995). «Роль церамида в клеточном старении». J. Biol. Chem. 270 (51): 30701–30708. Дои:10.1074 / jbc.270.51.30701. PMID  8530509.
  10. ^ Chalfant, C.E .; Szulc, Z .; Roddy, P .; Bielawska, A .; Ханнун, Ю. А. (2004). «Структурные требования для активации церамидами серин-треониновых протеинфосфатаз». J. Lipid Res. 45 (3): 496–506. Дои:10.1194 / мл. M300347-JLR200. PMID  14657198.
  11. ^ Dbaibo, G .; и другие. (1995). «Rb как нижележащая мишень для церамид-зависимого пути остановки роста». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 92 (5): 1347–1351. Дои:10.1073 / pnas.92.5.1347. ЧВК  42516. PMID  7877980.
  12. ^ Lee, J. Y .; Hannun, Y.A .; Обейд, Л. М. (1996). «Керамид инактивирует клеточную протеинкиназу Cα». J. Biol. Chem. 271 (22): 13169–13174. Дои:10.1074 / jbc.271.22.13169. PMID  8662781.
  13. ^ Zhang YH и др. (1997). «Киназным супрессором Ras является протеинкиназа, активируемая церамидами». Клетка. 89 (1): 63–72. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80183-X. PMID  9094715.
  14. ^ Mόller, G .; и другие. (1995). «PKCζ - это молекулярный переключатель в передаче сигнала TNF-α, бифункционально регулируемый церамидом и арахидоновой кислотой». EMBO J. 14 (9): 1961–1969. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1995.tb07188.x. ЧВК  398295. PMID  7744003.
  15. ^ Bourbon, N.A .; Sandirasegarane, L .; Кестер, М. (2002). «Ингибирование Akt, индуцированное церамидами, опосредовано протеинкиназой Cζ: влияние на задержку роста». J. Biol. Chem. 277 (5): 3286–3292. Дои:10.1074 / jbc.M110541200. PMID  11723139.
  16. ^ Генрих, М .; и другие. (2004). «Катепсин D связывает TNF-индуцированную кислотную сфингомиелиназу с Bid-опосредованной активацией каспазы-9 и -3». Разница в гибели клеток. 11 (5): 550–563. Дои:10.1038 / sj.cdd.4401382. PMID  14739942.
  17. ^ Wang, G .; и другие. (2005). «Прямое связывание с церамидом активирует протеинкиназу Cζ перед образованием проапоптотического комплекса с PAR-4 в дифференцирующихся стволовых клетках». J. Biol. Chem. 280 (28): 26415–26424. Дои:10.1074 / jbc.M501492200. PMID  15901738.
  18. ^ Bose, R .; и другие. (1995). «Церамидсинтаза опосредует апоптоз, вызванный даунорубицином: альтернативный механизм генерации сигналов смерти». Клетка. 82 (3): 405–414. Дои:10.1016/0092-8674(95)90429-8. PMID  7634330.
  19. ^ Перри Д.К. и др. (2000). «Серин-пальмитоилтрансфераза регулирует образование церамидов de novo во время апоптоза, вызванного этопозидом». J. Biol. Chem. 275 (12): 9078–9084. Дои:10.1074 / jbc.275.12.9078. PMID  10722759.
  20. ^ Kroesen BJ, et al. (2003). «BcR-индуцированный апоптоз включает дифференциальную регуляцию образования C16- и C24-церамидов и сфинголипид-зависимую активацию протеасомы». J. Biol. Chem. 278 (17): 14723–14731. Дои:10.1074 / jbc.M210756200. PMID  12578840.
  21. ^ Zhou, H.L .; Саммерс, С. К .; Birnbaum, M.J .; Питтман, Р. Н. (1998). «Ингибирование киназы Akt проницаемым для клеток церамидом и его значение для апоптоза, вызванного церамидом». J. Biol. Chem. 273 (26): 16568–16575. Дои:10.1074 / jbc.273.26.16568. PMID  9632728.
  22. ^ Унгер, Р. Х. (2003). «Миниобзор: оружие разрушения мышечной массы: роль эктопических липидов в метаболическом синдроме». Эндокринология. 144 (12): 5159–5165. Дои:10.1210 / en.2003-0870. PMID  12960011.
  23. ^ Холланд В.Л. и др. (2007). «Ингибирование синтеза церамидов улучшает резистентность к инсулину, вызванную глюкокортикоидами, насыщенными жирами и ожирением». Cell Metab. 5 (3): 167–179. Дои:10.1016 / j.cmet.2007.01.002. PMID  17339025.
  24. ^ а б Rotolo JA, et al. (2005). «Каспазозависимая и независимая активация передачи сигналов кислой сфингомиелиназы». J. Biol. Chem. 280 (28): 26425–26434. Дои:10.1074 / jbc.M414569200. PMID  15849201.
  25. ^ Hanada, K .; и другие. (2003). «Молекулярный аппарат для невезикулярного движения церамида». Природа. 426 (6968): 803–809. Дои:10.1038 / природа02188. PMID  14685229.
  26. ^ Fugmann, T .; и другие. (2007). «Регулирование секреторного транспорта с помощью протеинкиназы D-опосредованного фосфорилирования белка-переноса церамидов». J. Cell Biol. 178 (1): 15–22. Дои:10.1083 / jcb.200612017. ЧВК  2064413. PMID  17591919.
  27. ^ Hannun, Y.A .; Обейд, Л.М. (2008). «Принципы передачи сигналов биоактивными липидами: уроки сфинголипидов». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 9 (2): 139–150. Дои:10.1038 / nrm2329. PMID  18216770.
  28. ^ Hait, N.C .; Oskeritzian, C.A .; Paugh, S.W .; Milstien, S .; Шпигель, С. (2006). «Сфингозинкиназы, сфингозин-1 фосфат, апоптоз и болезни». Биохим. Биофиз. Acta. 1758 (12): 2016–2026. Дои:10.1016 / j.bbamem.2006.08.007. PMID  16996023.
  29. ^ Джонсон К.Р. и др. (2003). «Роль сфингозин-1-фосфатфосфатазы 1 человека в регуляции внутри- и внеклеточных уровней сфингозин-1-фосфата и жизнеспособности клеток». J. Biol. Chem. 278 (36): 34541–34547. Дои:10.1074 / jbc.M301741200. PMID  12815058.
  30. ^ Хан В.А. и др. (1991). «Использование d-эритросфингозина в качестве фармакологического ингибитора протеинкиназы C в тромбоцитах человека». Biochem. J. 278 (2): 387–392. Дои:10.1042 / bj2780387. ЧВК  1151354. PMID  1898331.
  31. ^ а б c d е ж грамм час Ханнун и Обейд (2008)
  32. ^ Hamaguchi, A .; и другие. (2003). «Сфингозин-зависимая протеинкиназа, которая специфически фосфорилирует 14-3-3 (SDK1), идентифицирована как киназный домен PKC: предварительное примечание. Биохимические и». Биофиз. Res. Comm. 307 (3): 589–594. Дои:10.1016 / S0006-291X (03) 01070-2. PMID  12893264.
  33. ^ Smith, E. R .; Merrill, A.H .; Obeid, L.M .; Ханнун, Ю. А. (2000). «Влияние сфингозина и других сфинголипидов на протеинкиназу С». Методы Энзимол. Методы в энзимологии. 312: 361–373. Дои:10.1016 / S0076-6879 (00) 12921-0. ISBN  9780121822132. PMID  11070884.
  34. ^ а б c d Проказова, Н .; и другие. (2007). «Липидные вторичные мессенджеры и клеточная сигнализация в сосудистой стенке». Биохимия (Москва). 72 (8): 797–808. Дои:10.1134 / S0006297907080019. PMID  17922637.
  35. ^ Bandhuvula, P .; Саба, Дж. Д. (2007). «Сфингозин-1-фосфатлиаза в иммунитете и раке: подавление сирены». Тенденции Мол. Med. 13 (5): 210–217. Дои:10.1016 / j.molmed.2007.03.005. PMID  17416206.
  36. ^ Xia, P .; и другие. (1998). «Фактор некроза опухоли-α индуцирует экспрессию молекул адгезии через путь сфингозинкиназы». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 95 (24): 14196–14201. Дои:10.1073 / пнас.95.24.14196. ЧВК  24350. PMID  9826677.
  37. ^ а б Петтус Б.Дж. и др. (2003). «Путь сфингозинкиназы 1 / сфингозин-1-фосфат опосредует индукцию COX-2 и продукцию PGE2 в ответ на TNF-α». FASEB J. 17 (11): 1411–1421. Дои:10.1096 / fj.02-1038com. PMID  12890694.
  38. ^ Hla, T .; Ли, М. Дж .; Ancellin, N .; Paik, J. H .; Клюк, М. Дж. (2001). «Лизофосфолипиды - рецепторные открытия». Наука. 294 (5548): 1875–1878. Дои:10.1126 / science.1065323. PMID  11729304.
  39. ^ Taha, T. A .; Argraves, K. M .; Обейд, Л. М. (2004). «Сфингозин-1-фосфатные рецепторы: рецепторная специфичность по сравнению с функциональной избыточностью». Биохим. Биофиз. Acta. 1682 (1–3): 48–55. Дои:10.1016 / j.bbalip.2004.01.006. PMID  15158755.
  40. ^ Mitra, P .; и другие. (2006). «Роль ABCC1 в экспорте сфингозин-1-фосфата из тучных клеток». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 103 (44): 16394–16399. Дои:10.1073 / pnas.0603734103. ЧВК  1637593. PMID  17050692.
  41. ^ Boujaoude LC и др. (2001). «Трансмембранный регулятор муковисцидоза регулирует поглощение сфингоидных основных фосфатов и лизофосфатидной кислоты: модуляция клеточной активности сфингозин-1-фосфата». J. Biol. Chem. 276 (38): 35258–35264. Дои:10.1074 / jbc.M105442200. PMID  11443135.
  42. ^ Окадзима, Ф. (2002). «Липопротеины плазмы ведут себя как носители внеклеточного сфингозин-1-фосфата: это атерогенный медиатор или антиатерогенный медиатор?». Биохим. Биофиз. Acta. 1582 (1–3): 132–137. Дои:10.1016 / с 1388-1981 (02) 00147-6. PMID  12069820.
  43. ^ Peters, S.L .; Алевейнсе, А. Э. (2007). «Передача сигналов сфингозин-1-фосфата в сердечно-сосудистой системе». Текущее мнение в фармакологии. 7 (2): 186–192. Дои:10.1016 / j.coph.2006.09.008. PMID  17280869.
  44. ^ Гонсетт Р. Э. (2004). «Новые иммунодепрессанты с потенциальным участием в рассеянном склерозе». J. Neurol. Наука. 223 (1): 87–93. Дои:10.1016 / j.jns.2004.04.025. PMID  15261567.
  45. ^ Хакомори, S (2000). «Путешествие по гликосфинголипидному пути». Glycoconj. J. 17 (7/9): 627–647. Дои:10.1023 / А: 1011086929064. PMID  11421354.
  46. ^ Ichikawa, S .; Хирабаяси, Ю. (1998). «Глюкозилцерамидсинтаза и синтез гликосфинголипидов». Тенденции Cell Biol. 8 (5): 198–202. Дои:10.1016 / s0962-8924 (98) 01249-5. PMID  9695839.
  47. ^ D'Angelo, G .; и другие. (2007). «Синтез гликосфинголипидов требует передачи глюкозилцерамида FAPP2». Природа. 449 (7158): 62–67. Дои:10.1038 / природа06097. PMID  17687330.
  48. ^ Радин Н.С., Шайман Я.А. И Инокучи, Ж.-И. Метаболические эффекты ингибирования синтеза глюкозилцерамида с помощью PDMP и других веществ. Adv. Lipid Res. 26, 183–211
  49. ^ Gouaze-Andersson, V .; Кэбот, М. К. (2006). «Гликосфинголипиды и лекарственная устойчивость». Биохим. Биофиз. Acta. 1758 (12): 2096–2103. Дои:10.1016 / j.bbamem.2006.08.012. PMID  17010304.
  50. ^ Lavie, Y .; и другие. (1996). «Накопление глюкозилцерамидов в раковых клетках с множественной лекарственной устойчивостью». J. Biol. Chem. 271 (32): 19530–19536. Дои:10.1074 / jbc.271.32.19530. PMID  8702646.
  51. ^ Schwarz, A .; Футерман, А. (1997). «Различная роль церамида и глюкозилцерамида на разных стадиях роста нейронов». J. Neurosci. 17 (9): 2929–2938. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.17-09-02929.1997.
  52. ^ Aerts, J .; и другие. (2007). «Фармакологическое ингибирование глюкозилцерамидсинтазы увеличивает чувствительность к инсулину». Сахарный диабет. 56 (5): 1341–1349. Дои:10.2337 / db06-1619. ЧВК  4298701. PMID  17287460.
  53. ^ Петтус Б.Дж. и др. (2004). «Церамид-1-фосфат является прямым активатором цитозольной фосфолипазы А2». J. Biol. Chem. 279 (12): 11320–11326. Дои:10.1074 / jbc.M309262200. PMID  14676210.
  54. ^ Гомес-Муньос, А .; и другие. (2004). «Церамид-1-фосфат блокирует апоптоз за счет ингибирования кислой сфингомиелиназы в макрофагах». J. Lipid Res. 45 (1): 99–105. Дои:10.1194 / мл. M300158-JLR200. PMID  14523050.
  55. ^ Торнквист, К. (февраль 2003 г.). «Церамид-1-фосфат увеличивает внутриклеточные концентрации свободного кальция в клетках FRTL-5 щитовидной железы: доказательства эффекта, опосредованного инозитол-1,4,5-трифосфатом и внутриклеточным сфингозин-1-фосфатом». J. Biochem. 370 (Pt 1): 111–119. Дои:10.1042 / BJ20020970. ЧВК  1223145. PMID  12416995.
  56. ^ Shayman, J .; и другие. (2005). «Церамид-1-фосфат, медиатор фагоцитоза». J. Biol. Chem. 280 (28): 26612–26621. Дои:10.1074 / jbc.M501359200. PMID  15899891.
  57. ^ Гомес-Муньос, А .; и другие. (2005). «Церамид-1-фосфат способствует выживанию клеток за счет активации пути фосфатидилинозитол-3-киназа / протеинкиназа B». Письма FEBS. 579 (17): 3744–3750. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.05.067. PMID  15978590.
  58. ^ Хансен, С. (2011). «Структурная основа активации PIP2 классического входящего выпрямителя K + канал Kir2.2». Природа. 477 (7365): 495–498. Дои:10.1038 / природа10370. ЧВК  3324908. PMID  21874019.
  59. ^ Хансен, С.Б. (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1851 (5): 620–8. Дои:10.1016 / j.bbalip.2015.01.011. ЧВК  4540326. PMID  25633344.
  60. ^ Ирвин Р. (1992). «Липиды инозитола в передаче сигналов в клетке». Текущее мнение в области клеточной биологии. 4 (2): 212–9. Дои:10.1016 / 0955-0674 (92) 90035-Б. PMID  1318060.
  61. ^ Нисизука, Ю. (1995). «Протеинкиназа С и передача сигналов липидов для устойчивых клеточных ответов». FASEB J. 9 (7): 484–496. Дои:10.1096 / fasebj.9.7.7737456. PMID  7737456.
  62. ^ Magotti, P; Бауэр, I; Игараси, М; Бабаголи, М; Marotta, R; Piomelli, D; Гарау, G (2014). «Структура человеческой N-ацилфосфатидилэтаноламин-гидролизующей фосфолипазы D: регуляция биосинтеза этаноламида жирных кислот желчными кислотами». Структура. 24 (3): 598–604. Дои:10.1016 / j.str.2014.12.018. ЧВК  4351732. PMID  25684574.
  63. ^ Йоре, ММ; Сайед, я; Мораеш-Виейра, премьер-министр; Чжан, Т; Герман, Массачусетс; Homan, EA; Патель, RT; Ли, Дж; Чен, S; Peroni, OD; Дханешвар, А.С.; Hammarstedt, A; Smith, U; McGraw, TE; Сагательян, А; Кан, BB (октябрь 2014 г.). «Открытие класса эндогенных липидов млекопитающих с антидиабетическим и противовоспалительным действием». Клетка. 159 (2): 318–32. Дои:10.1016 / j.cell.2014.09.035. ЧВК  4260972. PMID  25303528.
  64. ^ Куда, О; Брезинова, М; Ромбалдова, М; Славикова Б; Поста, М; Байер, П; Яновская, П; Велеба, Дж; Копецки-младший; Кудова, Э; Пеликанова, Т; Копецки, J (2016). «Сложные эфиры жирных кислот и гидроксижирных кислот (FAHFA) на основе докозагексаеновой кислоты с противовоспалительными свойствами». Сахарный диабет. 65 (9): 2580–2590. Дои:10.2337 / db16-0385. PMID  27313314.
  65. ^ Дестер, Дж. (Сентябрь 2008 г.). «Синтез ретиноевой кислоты и передача сигналов во время раннего органогенеза». Клетка. 134 (6): 921–31. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.002. ЧВК  2632951. PMID  18805086.