Протеинкиназа B - Protein kinase B

AKT1
Кристаллическая структура комплексов Akt-1-ингибитор.png
Лента. Изображение кристаллической структуры комплексов Akt-1-ингибитор.[1]
Идентификаторы
СимволAKT1
Ген NCBI207
HGNC391
OMIM164730
RefSeqNM_005163
UniProtP31749
Прочие данные
LocusChr. 14 q32.32-32.33
AKT2
3D0E Ribbon.png
Кристаллическая структура комплексов Akt-2-ингибитор.[2]
Идентификаторы
СимволAKT2
Ген NCBI208
HGNC392
OMIM164731
RefSeqNM_001626
UniProtP31751
Прочие данные
LocusChr. 19 q13.1-13.2
AKT3
Идентификаторы
СимволAKT3
Ген NCBI10000
HGNC393
OMIM611223
RefSeqNM_181690
UniProtQ9Y243
Прочие данные
LocusChr. 1 q43-44

Протеинкиназа B (ПКБ), также известный как Акт, это серин / треонин-специфическая протеинкиназа который играет ключевую роль во многих клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы, апоптоз, распространение клеток, транскрипция, и миграция клеток.

Члены семьи - Изоформы

Akt1 участвует в путях выживания клеток, ингибируя апоптотический процессы. Akt1 также может вызывать синтез белка путей, и поэтому является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Модель на мышах с полной делецией Akt1 демонстрирует задержку роста и усиление спонтанного апоптоза в таких тканях, как семенники и тимус.[3] Поскольку он может блокировать апоптоз и, таким образом, способствовать выживанию клеток, Akt1 считается основным фактором многих типов рака. Akt (теперь также называемый Akt1) изначально определялся как онкоген в преобразовании ретровирус, АКТ8.[4]

Akt2 является важной сигнальной молекулой в инсулиновый сигнальный путь. Это необходимо для индукции транспорта глюкозы. У мыши, у которой отсутствует Akt1, но нормален для Akt2, гомеостаз глюкозы не нарушен, но животные меньше, что согласуется с ролью Akt1 в росте. Напротив, мыши, у которых нет Akt2, но имеют нормальный Akt1, имеют умеренный дефицит роста и демонстрируют диабетик фенотип (резистентность к инсулину ), что снова согласуется с идеей, что Akt2 более специфичен для рецептор инсулина сигнальный путь.[5]

Изоформы Akt сверхэкспрессируются в различных опухолях человека и на геномном уровне амплифицируются в аденокарциномах желудка (Akt1), яичниках (Akt2), поджелудочной железе (Akt2) и раке молочной железы (Akt2).[6][7]

Роль Akt3 менее ясен, хотя, по-видимому, преимущественно выражается в мозге. Сообщалось, что у мышей, лишенных Akt3, маленький мозг.[8]

Имя

Название Akt не относится к его функциям. «Ak» в Akt относится к линии мышей AKR, у которых развиваются спонтанные лимфомы тимуса. "T" означает 'тимома '; буква была добавлена, когда трансформирующий ретровирус был выделен из штамма Ak, который был назван «Akt-8». Когда был обнаружен онкоген, кодируемый этим вирусом, он был назван v-Akt. Таким образом, идентифицированные позже человеческие аналоги были названы соответственно.[нужна цитата ]

Регулирование

Akt1 участвует в Путь PI3K / AKT / mTOR и другие сигнальные пути.[нужна цитата ]

Связывание фосфолипидов

Akt обладает белковый домен известный как домен PH, или домен гомологии плекстрина, названный в честь Pleckstrin, белок, в котором он был впервые обнаружен. Этот домен привязан к фосфоинозитиды с высоким сродством. В случае домена PH Akt он связывает либо PIP3 (фосфатидилинозит (3,4,5) -трисфосфат, PtdIns (3,4,5)п3) или PIP2 (фосфатидилинозитол (3,4) -бисфосфат, PtdIns (3,4)п2).[9] Это полезно для контроля клеточной передачи сигналов, поскольку дифосфорилированный фосфоинозитид PIP2 фосфорилируется только семейством ферментов PI 3-киназ (фосфоинозитид-3-киназа или PI3-K), и только после получения химических посыльных, которые говорят клетке начать процесс роста. Например, PI 3-киназы могут быть активированы Рецептор, связанный с G-белком или же рецепторная тирозинкиназа такой как рецептор инсулина. После активации PI 3-киназа фосфорилирует PIP.2 формировать PIP3.

Фосфорилирование

После правильного размещения на мембране за счет связывания PIP3, Akt может затем фосфорилироваться его активирующими киназами, фосфоинозитид-зависимой киназой 1 (PDPK1 на треонин 308) и мишенью рапамицинового комплекса 2 у млекопитающих (mTORC2 в серине 473), который обнаруживается в высоких концентрациях в сытом состоянии, [10][11] сначала mTORC2. Следовательно, mTORC2 функционально действует как долгожданная молекула PDK2, хотя другие молекулы, включая интегрин-связанная киназа (ILK) и митоген-активированная протеинкиназа-активированная протеинкиназа-2 (MAPKAPK2 ) также может служить PDK2. Фосфорилирование mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование Akt с помощью PDPK1.

Активированный Akt может затем активировать или деактивировать свои бесчисленные субстраты (например, mTOR ) через свою киназную активность.

Помимо того, что Akt является нижестоящим эффектором PI 3-киназ, он может также активироваться независимым от PI 3-киназы образом.[12] ACK1 или же ТНК2, нерецепторная тирозинкиназа, фосфорилирует Akt по остатку тирозина 176, что приводит к его активации независимым от PI 3-киназы образом.[12] Исследования показали, что лагерь - агенты повышения могут также активировать Akt через протеинкиназа А (ПКА) в присутствии инсулина.[13]

О-GlcNAцилирование

Акт может быть О-GlcNAцилированный к OGT. О-GlcNAцилирование Akt связано с уменьшением фосфорилирования T308.[14]

Убиквитинирование

Акт обычно фосфорилированный в позиции T450 в мотиве поворота при переводе Akt. Если Akt не фосфорилируется в этом положении, Akt не сворачивается правильно. Нефосфорилированный T450 неправильно свернутый Akt представляет собой убиквитинированный и деградировал протеасома. Akt также фосфорилируется по T308 и S473 во время IGF-1 ответ, и полученный полифосфорилированный Akt частично убиквитинируется E3 лигаза NEDD4. Большая часть убиквитинированного-фосфорилированного-Akt расщепляется протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-Akt перемещается в ядро ​​зависимым от убиквитинирования способом, фосфорилируя его субстрат. Полученный от рака мутант Akt (E17K) более легко убиквитинируется и фосфорилируется, чем Akt дикого типа. Убиквитинированный-фосфорилированный-Akt (E17K) более эффективно перемещается в ядро, чем Akt дикого типа. Этот механизм может способствовать развитию рака, вызванного E17K-Akt, у людей.[15]

Липидные фосфатазы и PIP3

PI3K-зависимая активация Akt может регулироваться через подавитель опухолей PTEN, который по сути работает как противоположность PI3K упомянутый выше.[16] PTEN действует как фосфатаза дефосфорилировать PIP3 вернуться к PIP2. Это устраняет фактор локализации мембраны из Акт сигнальный путь. Без этой локализации скорость Акт активация значительно снижается, как и все последующие пути, которые зависят от Акт для активации.

PIP3 также может быть де-фосфорилирован в положении «5» семейством инозитолфосфатаз SHIP, КОРАБЛЬ1 и КОРАБЛЬ2. Эти полифосфат-инозитолфосфатазы дефосфорилируют PIP3 формировать PIP2.

Протеиновые фосфатазы

Фосфатазы в PHLPP семья, PHLPP1 и PHLPP2 было показано, что они непосредственно де-фосфорилируют и, следовательно, инактивируют отдельные изоформы Akt. PHLPP2 дефосфорилирует Akt1 и Akt3, тогда как PHLPP1 специфичен для Akt 2 и Akt3.[нужна цитата ]

Функция

Akt регулирует выживание клеток[17] и метаболизм путем связывания и регуляции многих последующих эффекторов, например Ядерный фактор-κB, Белки семейства Bcl-2, главный лизосомный регулятор TFEB и мышиный двойной минута 2 (MDM2 ).

Выживание клеток

Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптоз.

Akt может способствовать выживанию клеток, опосредованному фактором роста, как прямо, так и косвенно. ПЛОХО является проапоптотическим белком Bcl-2 семья. Akt может фосфорилировать БАД по Ser136,[18] который заставляет BAD диссоциировать от комплекса Bcl-2 / Bcl-X и терять проапоптотическую функцию.[19] Akt также может активировать NF-κB посредством регулирования IκB киназа (IKK), что приводит к транскрипции генов, способствующих выживанию.[20]

Клеточный цикл

Известно, что Akt играет роль в клеточный цикл. Было показано, что при различных обстоятельствах активация Akt преодолевает остановку клеточного цикла в G1.[21] и G2[22] фазы. Более того, активированный Akt может способствовать пролиферации и выживанию клеток, которые выдержали потенциально мутагенное воздействие, и, следовательно, может способствовать приобретению мутаций в других генах.

Метаболизм

Akt2 необходим для индуцированной инсулином транслокации транспортера глюкозы 4 (GLUT4 ) к плазматическая мембрана. Киназа гликогенсинтазы 3 (ГСК-3 ) может ингибироваться при фосфорилировании с помощью Akt, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK3 также участвует в Wnt сигнальный каскад, поэтому Akt также может участвовать в пути Wnt. ВГС индуцированный стеатоз неизвестно.[нужна цитата ]

Лизосомный биогенез и аутофагия

Акт регулирует TFEB, главный контролер лизосомального биогенеза,[23] путем прямого фосфорилирования серина 467.[24] Фосфорилированный TFEB исключен из ядра и менее активен.[24] Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB, лизосомальный биогенез и аутофагия.[24]

Ангиогенез

Akt1 также участвует в ангиогенез и развитие опухоли. Хотя дефицит Akt1 у мышей ингибировал физиологический ангиогенез, он усиливал патологический ангиогенез и рост опухоли, связанный с аномалиями матрикса в коже и кровеносных сосудах.[25][26]

Клиническая значимость

Akt связан с выживанием, пролиферацией и инвазивностью опухолевых клеток. Активация Akt также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раковых и опухолевых клетках человека. Опухолевые клетки, которые имеют постоянно активную Akt, могут зависеть от Akt для выживания.[27] Следовательно, понимание Akt и его путей важно для создания лучших методов лечения рака и опухолевых клеток. Активирующая мозаику мутация (c. 49G → A, p.Glu17Lys) в AKT1 связана с синдромом Протея, который вызывает чрезмерный рост кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей.[28]

Ингибиторы AKT

Из-за функций Akt, указанных выше, ингибиторы Akt могут лечить такие виды рака, как нейробластома. Некоторые ингибиторы Akt прошли клинические испытания. В 2007 VQD-002 была фаза I испытания.[29] В 2010 Перифозин достиг фазы II.[30] но в 2012 году не удалось осуществить фазу III.

Милтефозин одобрен для лейшманиоз и ведется расследование по другим показаниям, включая ВИЧ.

AKT теперь считается "ключом" для входа в ячейку HSV-1 и HSV-2 (вирус герпеса: оральный и генитальный соответственно). Внутриклеточный кальций высвобождение клеткой позволяет проникнуть вирусу герпеса; вирус активирует AKT, который, в свою очередь, вызывает высвобождение кальция. Обработка клеток ингибиторами AKT до воздействия вируса приводит к значительно более низкой скорости инфицирования.[31]

МК-2206 сообщили о результатах фазы 1 для запущенных солидных опухолей в 2011 г.,[32] и впоследствии прошел многочисленные исследования фазы II для широкого спектра типов рака.[33]

В 2013 AZD5363 сообщили о результатах фазы I в отношении солидных опухолей.[34] с исследованием AZD5363 с олапариб отчетность в 2016 году.[35]

Ипатасертиб находится в фазе II испытаний на рак груди.[36]

Снижение AKT может вызывать вредные эффекты

Активация AKT связана со многими злокачественными новообразованиями; однако исследовательская группа из Массачусетская больница общего профиля и Гарвардский университет неожиданно наблюдали обратную роль AKT и одного из его последующих эффекторов FOXO в острый миелоидный лейкоз (AML). Они утверждали, что низкие уровни активности AKT, связанные с повышенными уровнями FOXO, необходимы для поддержания функции и незрелого состояния клетки, вызывающие лейкоз (СНД). FOXO активны, что означает снижение активности Akt в ~ 40% образцов пациентов с ОМЛ, независимо от генетического подтипа; и либо активация Akt, либо сложная делеция FoxO1 / 3/4 снижала рост лейкемических клеток в модели на мышах.[37]

Гиперактивация AKT может вызывать пагубные последствия.

Два исследования показывают, что AKT1 участвует в опухолях ювенильных гранулезных клеток (JGCT). Дупликации в рамке считывания в домене гомологии плекстрина (PHD) белка были обнаружены более чем в 60% случаев JGCT, происходящих у девочек в возрасте до 15 лет. JGCT без дупликаций несли точечные мутации, затрагивающие высококонсервативные остатки. Мутировавшие белки, несущие дупликации, демонстрировали субклеточное распределение недикого типа с заметным обогащением на плазматической мембране. Это привело к поразительной степени активации AKT1, продемонстрированной высоким уровнем фосфорилирования и подтвержденной репортерными анализами.[38]

Анализ с помощью RNA-Seq выявил ряд дифференциально экспрессируемых генов, участвующих в передаче сигналов цитокинов и гормонов, а также в процессах, связанных с делением клеток. Дальнейшие анализы указали на возможный процесс дедифференцировки и предположили, что большая часть транскриптомной дисрегуляции может быть опосредована ограниченным набором факторов транскрипции, нарушенных активацией AKT1. Эти результаты свидетельствуют о том, что соматические мутации AKT1 являются основными, вероятно, движущими факторами в патогенезе JGCT.[39]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ PDB: 3MV5​; Freeman-Cook KD, Autry C, Borzillo G, Gordon D, Barbacci-Tobin E, Bernardo V, et al. (Июнь 2010 г.). «Дизайн селективных АТФ-конкурентных ингибиторов Akt». Журнал медицинской химии. 53 (12): 4615–22. Дои:10.1021 / jm1003842. PMID  20481595.
  2. ^ PDB: 3D0E​; Хердинг Д.А., Родос Н., Лебер Д.Д., Кларк Т.Дж., Кинан Р.М., Лафранс Л.В. и др. (Сентябрь 2008 г.). «Идентификация 4- (2- (4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил) -1-этил-7 - {[(3S) -3-пиперидинилметил] окси} -1H-имидазо [4 , 5-c] пиридин-4-ил) -2-метил-3-бутин-2-ол (GSK690693), новый ингибитор киназы AKT ». Журнал медицинской химии. 51 (18): 5663–79. Дои:10.1021 / jm8004527. PMID  18800763.
  3. ^ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K, Chen ML, Sokol K, Shiyanova T. и др. (Сентябрь 2001 г.). «Задержка роста и повышенный апоптоз у мышей с гомозиготным нарушением гена Akt1». Гены и развитие. 15 (17): 2203–8. Дои:10.1101 / gad.913901. ЧВК  312770. PMID  11544177.
  4. ^ Стаал С.П., Хартли Дж. В., Роу В. П. (июль 1977 г.). «Выделение трансформирующих вирусов мышиного лейкоза от мышей с высокой частотой спонтанной лимфомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 74 (7): 3065–7. Дои:10.1073 / pnas.74.7.3065. ЧВК  431413. PMID  197531.
  5. ^ Гарофало Р.С., Орена С.Дж., Рафиди К., Торчиа А.Дж., Сток Д.Л., Хильдебрандт А.Л. и др. (Июль 2003 г.). «Тяжелый диабет, возрастная потеря жировой ткани и умеренная недостаточность роста у мышей, лишенных Akt2 / PKB beta». Журнал клинических исследований. 112 (2): 197–208. Дои:10.1172 / JCI16885. ЧВК  164287. PMID  12843127.
  6. ^ Хилл М.М., Хеммингс Б.А. (2002). «Ингибирование протеинкиназы B / Akt. Значение для терапии рака». Фармакология и терапия. 93 (2–3): 243–51. Дои:10.1016 / S0163-7258 (02) 00193-6. PMID  12191616.
  7. ^ Mitsiades CS, Mitsiades N, Koutsilieris M (май 2004 г.). «Путь Akt: молекулярные мишени для разработки противораковых препаратов». Текущие мишени противораковых препаратов. 4 (3): 235–56. Дои:10.2174/1568009043333032. PMID  15134532.
  8. ^ Ян З.З., Чопп О., Бодри А., Дюммлер Б., Хайнкс Д., Хеммингс Б.А. (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы B / Akt». Сделки биохимического общества. 32 (Pt 2): 350–4. Дои:10.1042 / BST0320350. PMID  15046607.
  9. ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (январь 1997 г.). «Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом». Наука. 275 (5300): 665–8. Дои:10.1126 / science.275.5300.665. PMID  9005852. S2CID  31186873.
  10. ^ Сарбасов Д.Д., Гертин Д.А., Али С.М., Сабатини Д.М. (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt / PKB комплексом rictor-mTOR». Наука. 307 (5712): 1098–101. Дои:10.1126 / science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  11. ^ Хасинто Э., Факкинетти В., Лю Д., Сото Н., Вей С., Юнг С.И. и др. (Октябрь 2006 г.). «SIN1 / MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и специфичность субстрата». Клетка. 127 (1): 125–37. Дои:10.1016 / j.cell.2006.08.033. PMID  16962653. S2CID  230319.
  12. ^ а б Махаджан К., Коппола Д., Чалла С., Фанг Б., Чен Ю.А., Чжу В. и др. (Март 2010 г.). «Опосредованное Ack1 фосфорилирование тирозина 176 AKT / PKB регулирует его активацию». PLOS ONE. 5 (3): e9646. Дои:10.1371 / journal.pone.0009646. ЧВК  2841635. PMID  20333297.
  13. ^ Стуэнаес Дж. Т., Боллинг А., Ингвальдсен А., Роммундстад С., Судар Е., Лин Ф. К. и др. (Май 2010 г.). «Стимуляция бета-адренорецепторов усиливает стимулированное инсулином фосфорилирование PKB в кардиомиоцитах крыс посредством цАМФ и PKA». Британский журнал фармакологии. 160 (1): 116–29. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2010.00677.x. ЧВК  2860212. PMID  20412069.
  14. ^ Ян Х, Онгусаха П.П., Майлз П.Д., Хавстад Дж. К., Чжан Ф., Со В. В. и др. (Февраль 2008 г.). «Передача сигналов фосфоинозитидов связывает трансферазу O-GlcNAc с инсулинорезистентностью». Природа. 451 (7181): 964–9. Дои:10.1038 / природа06668. PMID  18288188. S2CID  18459576.
  15. ^ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (январь 2013 г.). "Убиквитин-зависимая регуляция динамики фосфо-AKT убиквитин E3 лигазой, NEDD4-1, в ответе на инсулиноподобный фактор роста-1". Журнал биологической химии. 288 (3): 1674–84. Дои:10.1074 / jbc.M112.416339. ЧВК  3548477. PMID  23195959.
  16. ^ Купер GM (2000). «Рисунок 15.37: PTEN и PI3K». Клетка: молекулярный подход. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. ISBN  978-0-87893-106-4.
  17. ^ Песня G, Ouyang G, Bao S (2005). «Активация сигнального пути Akt / PKB и выживаемость клеток». Журнал клеточной и молекулярной медицины. 9 (1): 59–71. Дои:10.1111 / j.1582-4934.2005.tb00337.x. ЧВК  6741304. PMID  15784165.
  18. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). «Рисунок 15-60: Фосфорилирование BAD с помощью Akt». Молекулярная биология клетки. Нью-Йорк: Наука Гарланд. ISBN  978-0-8153-3218-3.
  19. ^ Лодиш Х, Берк А, Зипурски Л.С., Мацудаира П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (1999). «Рисунок 23-50: Взаимодействие BAD с Bcl-2». Молекулярная клеточная биология. Нью-Йорк: Книги Scientific American. ISBN  978-0-7167-3136-8.
  20. ^ Файсснер А., Хек Н., Доббертин А., Гарвуд Дж. (2006). «Изоформы DSD-1-протеогликан / фосфакана и рецепторного белка тирозинфосфатазы-бета во время развития и регенерации нервных тканей». Ремонт мозга. Adv. Exp. Med. Биол. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 557. pp. 25–53, Рисунок 2: регуляция NF – κB. Дои:10.1007/0-387-30128-3_3. ISBN  978-0-306-47859-8. PMID  16955703.
  21. ^ Рамасвами С., Накамура Н., Васкес Ф., Батт Д. Б., Перера С., Робертс Т. М., Продавцы В. Р. (март 1999 г.). «Регулирование прогрессирования G1 с помощью белка-супрессора опухоли PTEN связано с ингибированием пути фосфатидилинозитол-3-киназа / Akt». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (5): 2110–5. Дои:10.1073 / pnas.96.5.2110. ЧВК  26745. PMID  10051603.
  22. ^ Кандел Э.С., Скин Дж., Маевски Н., Ди Кристофано А., Пандольфи П.П., Фелисиано С.С. и др. (Ноябрь 2002 г.). «Активация Akt / протеинкиназы B преодолевает контрольную точку клеточного цикла G (2) / m, вызванную повреждением ДНК». Молекулярная и клеточная биология. 22 (22): 7831–41. Дои:10.1128 / MCB.22.22.7831-7841.2002. ЧВК  134727. PMID  12391152.
  23. ^ Сардиелло М., Пальмиери М., ди Ронза А., Медина Д.Л., Валенца М., Дженнарино В.А. и др. (Июль 2009 г.). «Генная сеть, регулирующая биогенез и функцию лизосом». Наука. 325 (5939): 473–7. Дои:10.1126 / science.1174447. PMID  19556463. S2CID  20353685.
  24. ^ а б c Пальмиери М., Пал Р., Нельвагал Х.Р., Лотфи П., Стиннетт Г.Р., Сеймур М.Л. и др. (Февраль 2017). «mTORC1-независимая активация TFEB посредством ингибирования Akt способствует очищению клеток при нейродегенеративных заболеваниях накопления». Nature Communications. 8: 14338. Дои:10.1038 / ncomms14338. ЧВК  5303831. PMID  28165011.
  25. ^ Chen J, Somanath PR, Razorenova O, Chen WS, Hay N, Bornstein P, Byzova TV (ноябрь 2005 г.). «Akt1 регулирует патологический ангиогенез, созревание сосудов и проницаемость in vivo». Природа Медицина. 11 (11): 1188–96. Дои:10,1038 / нм1307. ЧВК  2277080. PMID  16227992.
  26. ^ Somanath PR, Разоренова О.В., Чен Дж., Бызова Т.В. (март 2006 г.). «Akt1 в эндотелиальных клетках и ангиогенезе». Клеточный цикл. 5 (5): 512–8. Дои:10.4161 / cc.5.5.2538. ЧВК  1569947. PMID  16552185.
  27. ^ «Генетика опухолей; функция AKT и онкогенная активность» (PDF). Научный отчет. Онкологический центр Фокса Чейза. 2005. Архивировано с оригинал (PDF) на 2010-06-04. Получено 2013-01-23.
  28. ^ Линдхерст MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K, et al. (Август 2011 г.). «Мозаичная активирующая мутация AKT1, связанная с синдромом Протея». Медицинский журнал Новой Англии. 365 (7): 611–9. Дои:10.1056 / NEJMoa1104017. ЧВК  3170413. PMID  21793738.
  29. ^ «VioQuest Pharmaceuticals объявляет об испытании фазы I / IIa ингибитора Akt VQD-002». Апрель 2007 г.
  30. ^ Гобриал И.М., Роккаро А., Хонг Ф., Веллер Э., Рубин Н., Ледук Р. и др. (Февраль 2010 г.). «Клинические и трансляционные исследования фазы II исследования нового перорального ингибитора Akt перифозина при рецидивирующей или рецидивирующей / рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема». Клинические исследования рака. 16 (3): 1033–41. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-09-1837. ЧВК  2885252. PMID  20103671.
  31. ^ Чешенко Н., Трепанье Дж. Б., Стефаниду М., Бакли Н., Гонсалес П., Джейкобс В., Герольд BC (июль 2013 г.). «ВПГ активирует Akt, чтобы вызвать высвобождение кальция и способствовать проникновению вируса: новый кандидат-мишень для лечения и подавления». Журнал FASEB. 27 (7): 2584–99. Дои:10.1096 / fj.12-220285. ЧВК  3688744. PMID  23507869. Сложить резюме – Научные новости.
  32. ^ Яп Т.А., Ян Л., Патнаик А., Феарен И., Олмос Д., Пападопулос К. и др. (Декабрь 2011 г.). «Первое клиническое испытание на людях перорального пан-AKT ингибитора MK-2206 на пациентах с запущенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии. 29 (35): 4688–95. Дои:10.1200 / JCO.2011.35.5263. PMID  22025163.
  33. ^ МК-2206 этап-2 испытания
  34. ^ Ингибитор AKT AZD5363 хорошо переносится, дает частичный ответ у пациентов с запущенными солидными опухолями
  35. ^ «Комбинация ингибиторов PARP / AKT, активная при множественных типах опухолей. Апрель 2016». Архивировано из оригинал на 2016-05-07. Получено 2016-04-20.
  36. ^ Джаббарзаде Каболи П., Салимиан Ф., Агапур С., Сян С., Чжао К., Ли М. и др. (Июнь 2020 г.). «Akt-таргетная терапия как многообещающая стратегия преодоления лекарственной устойчивости при раке груди - всесторонний обзор от химиотерапии до иммунотерапии». Фармакологические исследования. 156: 104806. Дои:10.1016 / j.phrs.2020.104806. PMID  32294525.
  37. ^ Сайкс С.М., Лейн С.В., Буллингер Л., Калаитцидис Д., Юсуф Р., Саез Б. и др. (Сентябрь 2011 г.). «Передача сигналов AKT / FOXO обеспечивает блокаду обратимой дифференцировки при миелоидных лейкозах». Клетка. 146 (5): 697–708. Дои:10.1016 / j.cell.2011.07.032. ЧВК  3826540. PMID  21884932.
  38. ^ Бессьер Л., Тодескини А.Л., Огюст А., Сарнаки С., Флаттерс Д., Легоа Б. и др. (Май 2015 г.). «Горячая точка внутрикадровых дублирований активирует онкопротеин AKT1 в опухолях ювенильных гранулезных клеток». EBioMedicine. 2 (5): 421–31. Дои:10.1016 / j.ebiom.2015.03.002. ЧВК  4485906. PMID  26137586.
  39. ^ Огюст А., Бессьер Л., Тодескини А.Л., Кабюре С., Сарнаки С., Прат Дж. И др. (Декабрь 2015 г.). «Молекулярный анализ опухолей ювенильных клеток гранулезы, несущих мутации AKT1, дает представление о биологии опухоли и терапевтических выводах». Молекулярная генетика человека. 24 (23): 6687–98. Дои:10.1093 / hmg / ddv373. PMID  26362254.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка