ИКБКГ - IKBKG

ИКБКГ
Белок IKBKG PDB 2JVX.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыИКБКГ, AMCBX1, FIP-3, FIP3, Fip3p, IKK-gamma, IMD33, IP, IP1, IP2, IPD2, NEMO, ZC2HC9, IKKAP1, IKKG, ингибитор энхансера гена каппа-легкого полипептида в B-клетках, киназа гамма, ингибитор ядерный фактор, субъединица каппа B киназы гамма, EDAID1, ингибитор ядерного фактора, регуляторная субъединица каппа B киназы гамма
Внешние идентификаторыOMIM: 300248 MGI: 1338074 ГомолоГен: 2698 Генные карты: ИКБКГ
Расположение гена (человек)
Х-хромосома (человек)
Chr.Х-хромосома (человек)[1]
Х-хромосома (человек)
Геномное расположение IKBKG
Геномное расположение IKBKG
ГруппаXq28Начинать154,541,199 бп[1]
Конец154,565,046 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE IKBKG 36004 в формате fs.png

PBB GE IKBKG 209929 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

8517

16151

Ансамбль

ENSG00000269335

ENSMUSG00000004221

UniProt

Q9Y6K9

O88522

RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)
Расположение (UCSC)Chr X: 154,54 - 154,57 МбChr X: 74,39 - 74,45 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Основной модулятор NF-kappa-B (НЕМО) также известный как ингибитор ядерного фактора каппа-B киназы субъединицы гамма (IKK-γ) является белок что у людей кодируется ИКБКГ ген. NEMO - это подразделение IκB киназа комплекс, активирующий NF-κB.[5] Человеческий ген IKBKG расположен на хромосоме Xq28.[6] Для этого гена было обнаружено множество вариантов транскриптов, кодирующих разные изоформы.

Функция

Основная статья: IκB киназа

NEMO (IKK-γ) - регуляторная субъединица ингибитора IκB киназа (ИКК) комплекс, активирующий NF-κB что приводит к активации генов, участвующих в воспалении, иммунитете, выживании клеток и других путях.

Клиническое значение

Мутации в гене IKBKG приводят к пигментное недержание мочи,[7] гипогидротическая эктодермальная дисплазия,[8] и несколько других типов иммунодефицитов.

Incontinentia Pigmenti (IP) - это Х-сцепленное доминантное заболевание, вызванное мутацией в гене IKBKG. Поскольку IKBKG помогает активировать NF-κB, который защищает клетки от TNF-альфа индуцированный апоптоз, недостаток IKBKG (и, следовательно, отсутствие активного NF-κB) делает клетки более склонными к апоптозу.

Более того, было показано, что NEMO играет роль в преэклампсии и может дать представление о генетической этиологии этого состояния. Повышенный уровень экспрессии гена NEMO обнаружен в крови беременных с преэклампсией и их детей.[9] Однако снижение уровней мРНК общего NEMO и транскриптов 1A, 1B и 1C в плаценте, полученной от женщин с преэклампсией, может быть основной причиной усиления апоптоза.[9] Секвенирование по Сэнгеру выявило два различных варианта в 3’-UTR-области гена NEMO у женщин с преэклампсией (IKBKG: c. * 368C> A и IKBKG: c. * 402C> T).[10] Наличие материнского генотипа TT и генотипа TT у дочери или аллеля Т у сына увеличивает риск преэклампсии в 2,59 раза. Конфигурация этих генотипов матери и плода (мать TT / дочь TT или мать TT / T сын) также связана с уровнем экспрессии гена NEMO.[10]

Синдром дефицита NEMO это редкое генетическое заболевание, связанное с неисправностью IKBKG. Это в основном поражает мужчин и имеет весьма разнообразный набор симптомов и прогнозов.[11]

Как мишень для наркотиков

Препарат под названием NEMO Binding Domain (NBD) был разработан для ингибирования активации NF-κB.[12] NBD представляет собой пептид, который действует путем связывания с регуляторной субъединицей NEMO (IKK-γ), тем самым предотвращая связывание субъединиц IKK-α и IKK-β и активируя комплекс IKK. В отсутствие регуляторной субъединицы IKK-γ комплекс IKK неактивен, предотвращая последующее каскад передачи сигналов приводя к активации NF-κB. Связывание IKK-γ с субъединицами IKK-α и IKK-β активирует комплекс IKK, приводя к фосфорилирование из IκB киназа, IκBα, и высвобождение димеров NF-κB p105 и РЕЛА перемещаться в ядро ​​и активировать транскрипцию NF-κB, чувствительного гены. В присутствии пептида NBD комплекс IKK остается неактивным, и IκBα изолирует димеры NF-κB в цитоплазме, ингибируя транскрипцию генов, отвечающих за NF-κB. Хотя препараты, ингибирующие NF-κB, ранее были привлекательны для лечения таких заболеваний, как хроническое воспаление и сахарный диабет, специфический раки было показано, что они обладают конститутивной активностью NF-κB.[13] Передовой В-клетка лимфома (ABC), подтип Диффузная В-клеточная лимфома большого размера (DLBCL) имеет фундаментальные и усиленный Активность NF-κB.[13] Лимфома ABC также имеет самую низкую выживаемость по сравнению с подтипами DLBCL, Зародышевый центр В-клетка -подобная и неопределенная лимфома 3-го типа, что подчеркивает большую клиническую необходимость определения целей для лечения рака.[13] Примечательно, что пептид NBD нацелен на индуцированный воспалением путь активации NF-κB, сохраняя защитные функции базальной активности NF-κB, обеспечивая большую терапевтическую ценность и меньшее количество нежелательных побочных эффектов.

NBD пептид был разработан путем идентификации последовательности связывания аминокислот на IKK-α и IKK-β, с которыми связывается NEMO.[12] Небольшой регион на карбоксильный конец IKK-α (L738-L743) и IKK-β (L737-L742) необходим для стабильного взаимодействия с NEMO и для сборки активного комплекса IKK. В дальнейшем этот регион называется NEMO-связывающим доменом (NBD). Пептид NBD состоит из области от T735 до E745 субъединицы IKK-β, слитой с последовательностью, полученной из Антеннапедия гомеодомен что опосредует мембрану перемещение. Более того, дикого типа Пептид NBD дозозависимо ингибирует взаимодействие IKKB с NEMO по сравнению с мутант контроль.[12] Кроме того, активация NF-κB подавлялась в Клетки HeLa после инкубации с пептидами дикого типа NBD.[12] Более того, чтобы лучше понять потенциальную эффективность пептида NBD в подавлении воспаления, пептид NBD был протестирован на индуцированном коллагеном ревматоидный артрит модели мышей. Примечательно, что аберрантная активность NF-κB тесно связана со многими аспектами патология ревматоидного артрита. У мышей, которым вводили пептид NBD дикого типа, наблюдались лишь незначительные визуальные признаки опухания лап и суставов, тогда как у мышей, которым вводили PBS или мутантные контрольные пептиды NBD, развивалось тяжелое воспаление суставов.[14] Дополнительно анализ количества остеокласты Присутствие в суставах ревматоидного артрита более распространено у мышей, получавших PBS или мутантный пептид NBD, по сравнению с пептидом NBD дикого типа.[14] Примечательно, что на протяжении всех исследований на мышах не наблюдалось ни токсичности, ни летальности, ни повреждения почек или печени.

Несмотря на потенциал пептида NBD как жизнеспособного ингибитора NF-κB, недостатки возникают из-за его пептидной формы. Пептиды как лекарственные препараты не обладают проницаемостью через мембрану, плохо жизнеспособны при пероральном приеме и, как правило, имеют более низкую метаболическую стабильность, чем малая молекула наркотики.[15] Следовательно, пептид NBD не может быть перорально доступным соединением и должен вводиться либо внутривенно или через внутрибрюшинная инъекция.

Взаимодействия

ИКБКГ был показан взаимодействовать с:

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000269335 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000004221 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Ротварф Д.М., Занди Э., Натоли Г., Карин М. (сентябрь 1998 г.). «IKK-гамма является важной регуляторной субъединицей киназного комплекса IkappaB». Природа. 395 (6699): 297–300. Bibcode:1998Натура.395..297р. Дои:10.1038/26261. PMID  9751060. S2CID  4421659.
  6. ^ Джин Д.Й., Чжан К.Т. (1999). «Выделение полноразмерной кДНК и хромосомная локализация человеческого модулятора NF-kappaB NEMO на Xq28». Журнал биомедицинских наук. 6 (2): 115–20. Дои:10.1159/000025378. PMID  10087442. S2CID  202651606.
  7. ^ Aradhya S, Woffendin H, Jakins T, Bardaro T, Esposito T, Smahi A, Shaw C, Levy M, Munnich A, D'Urso M, Lewis RA, Kenwrick S, Nelson DL (сентябрь 2001 г.). «Повторяющаяся делеция в повсеместно экспрессируемом гене NEMO (IKK-gamma) является причиной подавляющего большинства мутаций incontinentia pigmenti». Молекулярная генетика человека. 10 (19): 2171–9. Дои:10.1093 / hmg / 10.19.2171. PMID  11590134.
  8. ^ Зонана Дж., Старейшина М.Э., Шнайдер Л.С., Орлоу С.Дж., Мосс К., Голаби М., Шапира С.К., Фарндон П.А., Вара Д.В., Эммаль С.А., Фергюсон Б.М. (декабрь 2000 г.). «Новое Х-сцепленное заболевание иммунодефицита и гипогидротической эктодермальной дисплазии является аллельным по отношению к incontinentia pigmenti и связано с мутациями в IKK-gamma (NEMO)». Американский журнал генетики человека. 67 (6): 1555–62. Дои:10.1086/316914. ЧВК  1287930. PMID  11047757.
  9. ^ а б Сакович А., Хейдук П., Пьетруча Т. и др. (2016). «Обнаружение NEMO при преэклампсии». Am J Obstet Gynecol. 214 (4): 538.e1–538.e7. Дои:10.1016 / j.ajog.2015.11.002. PMID  26571191.
  10. ^ а б [1]
  11. ^ Информация о синдроме дефицита NEMO, Детская больница на Грейт-Ормонд-стрит
  12. ^ а б c d Мэй MJ, D'Acquisto F, Мэдж Л.А., Glöckner J, Pober JS, Ghosh S (сентябрь 2000 г.). «Селективное ингибирование активации NF-kappaB пептидом, который блокирует взаимодействие NEMO с киназным комплексом IkappaB». Наука. 289 (5484): 1550–4. Bibcode:2000Sci ... 289.1550M. Дои:10.1126 / science.289.5484.1550. PMID  10968790.
  13. ^ а б c Ногай Х, Венцель СС, Хайльфингер С., Грау М, Каергель Э, Зейтц V, Воллерт-Вульф B, Пфайфер М, Вольф А, Фрик М, Дитце К., Мадле Х, Цанков А, Хаммель М, Дёркен Б, Шайдерайт С, Янц М., Ленц П., Томе М., Ленц Г. (сентябрь 2013 г.). «IκB-ζ контролирует конститутивную сеть генов-мишеней NF-κB и выживаемость ABC DLBCL». Кровь. 122 (13): 2242–50. Дои:10.1182 / кровь-2013-06-508028. PMID  23869088.
  14. ^ а б Стрикленд I, Гош С. (ноябрь 2006 г.). «Использование проницаемых для клеток пептидов NBD для подавления воспаления». Анналы ревматических болезней. 65 Дополнение 3: iii75–82. Дои:10.1136 / ard.2006.058438. ЧВК  1798375. PMID  17038479.
  15. ^ Craik DJ, Fairlie DP, Liras S, Price D (январь 2013 г.). «Будущее препаратов на основе пептидов». Химическая биология и дизайн лекарств. 81 (1): 136–47. Дои:10.1111 / cbdd.12055. PMID  23253135.
  16. ^ Ву Си Джей, Эшвелл Джей Ди (февраль 2008 г.). «Распознавание NEMO убиквитинированного Bcl10 необходимо для активации NF-kappaB, опосредованной Т-клеточным рецептором». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (8): 3023–8. Bibcode:2008PNAS..105.3023W. Дои:10.1073 / pnas.0712313105. ЧВК  2268578. PMID  18287044.
  17. ^ Хайден М.С., Гош С. (февраль 2004 г.). «Занятые картографами». Природа клеточной биологии. 6 (2): 87–9. Дои:10.1038 / ncb0204-87. PMID  14755267. S2CID  32851397.
  18. ^ а б c Чен Г., Цао П, Геддел Д.В. (февраль 2002 г.). «TNF-индуцированное рекрутирование и активация комплекса IKK требует Cdc37 и Hsp90». Молекулярная клетка. 9 (2): 401–10. Дои:10.1016 / с1097-2765 (02) 00450-1. PMID  11864612.
  19. ^ Агу Ф., Е Ф., Гоффинон С., Куртуа Дж., Ямаока С., Исраэль А., Верон М. (май 2002 г.). "NEMO тримеризуется через свой С-концевой домен спиральной спирали". Журнал биологической химии. 277 (20): 17464–75. Дои:10.1074 / jbc.M201964200. PMID  11877453.
  20. ^ а б Дэн Л., Ван С., Спенсер Э, Ян Л., Браун А., Ю Дж, Слотер С., Пикарт С., Чен З. Дж. (Октябрь 2000 г.). «Активация комплекса киназы IkappaB с помощью TRAF6 требует димерного убиквитин-конъюгированного ферментного комплекса и уникальной полиубиквитиновой цепи». Клетка. 103 (2): 351–61. Дои:10.1016 / s0092-8674 (00) 00126-4. PMID  11057907. S2CID  18154645.
  21. ^ а б Шифера А.С., Хорвиц М.С. (март 2008 г.). «Мутации в домене цинкового пальца гамма-IKK блокируют активацию NF-каппа B и индукцию IL-2 в стимулированных Т-лимфоцитах». Молекулярная иммунология. 45 (6): 1633–45. Дои:10.1016 / j.molimm.2007.09.036. PMID  18207244.
  22. ^ а б Колесница А, Леонарди А., Мюллер Дж., Бониф М., Браун К., Зибенлист Ю. (октябрь 2002 г.). «Ассоциация адаптера TANK с регулятором киназы I kappa B (IKK) NEMO связывает комплексы IKK с киназами IKK epsilon и TBK1». Журнал биологической химии. 277 (40): 37029–36. Дои:10.1074 / jbc.M205069200. PMID  12133833.
  23. ^ а б Wu RC, Qin J, Hashimoto Y, Wong J, Xu J, Tsai SY, Tsai MJ, O'Malley BW (май 2002 г.). «Регулирование коактиваторной активности SRC-3 (pCIP / ACTR / AIB-1 / RAC-3 / TRAM-1) с помощью киназы I каппа B». Молекулярная и клеточная биология. 22 (10): 3549–61. Дои:10.1128 / mcb.22.10.3549-3561.2002. ЧВК  133790. PMID  11971985.
  24. ^ Conze DB, Wu CJ, Thomas JA, Landstrom A, Ashwell JD (май 2008 г.). «Lys63-связанное полиубиквитинирование IRAK-1 необходимо для активации NF-kappaB, опосредованной рецептором интерлейкина-1 и толл-подобным рецептором». Молекулярная и клеточная биология. 28 (10): 3538–47. Дои:10.1128 / MCB.02098-07. ЧВК  2423148. PMID  18347055.
  25. ^ а б Виндхейм М., Стаффорд М., Пегги М., Коэн П. (март 2008 г.). «Интерлейкин-1 (IL-1) индуцирует Lys63-связанное полиубиквитинирование киназы 1, связанной с рецептором IL-1, для облегчения связывания NEMO и активации киназы IkappaBalpha». Молекулярная и клеточная биология. 28 (5): 1783–91. Дои:10.1128 / MCB.02380-06. ЧВК  2258775. PMID  18180283.
  26. ^ Праджапати С., Верма Ю., Ямамото Ю., Квак Ю. Т., Гейнор Р. Б. (январь 2004 г.). «Связь протеинфосфатазы 2Cbeta с киназным комплексом IkappaB участвует в регуляции активности NF-kappaB». Журнал биологической химии. 279 (3): 1739–46. Дои:10.1074 / jbc.M306273200. PMID  14585847.
  27. ^ Чжан С.К., Коваленко А., Кантарелла Г., Уоллах Д. (март 2000 г.). «Рекрутирование сигнаносомы IKK на рецептор TNF p55: RIP и A20 связываются с NEMO (IKKgamma) при стимуляции рецептора». Иммунитет. 12 (3): 301–11. Дои:10.1016 / S1074-7613 (00) 80183-1. PMID  10755617.
  28. ^ Леонарди А., Колесница А, Клаудио Е., Каннингем К., Зибенлист Ю. (сентябрь 2000 г.). «CIKS, связь с киназой Ikappa B и протеинкиназой, активируемой стрессом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (19): 10494–9. Bibcode:2000PNAS ... 9710494L. Дои:10.1073 / pnas.190245697. ЧВК  27052. PMID  10962033.
  29. ^ Ли X, Комман М., Не Х., Хуа Х, Чаттерджи-Кишор М., Вальд Д., Хааг М., Старк Г. Р. (сентябрь 2000 г.). «Act1, белок, активирующий NF-каппа B». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (19): 10489–93. Bibcode:2000PNAS ... 9710489L. Дои:10.1073 / pnas.160265197. ЧВК  27051. PMID  10962024.
  30. ^ Ламот Б., Кампос А.Д., Вебстер В.К., Гопинатан А., Хур Л., Дарней Б.Г. (сентябрь 2008 г.). «Домен RING и первый цинковый палец TRAF6 координируют передачу сигналов интерлейкином-1, липополисахаридом и RANKL». Журнал биологической химии. 283 (36): 24871–80. Дои:10.1074 / jbc.M802749200. ЧВК  2529010. PMID  18617513.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка