IDH3A - IDH3A

IDH3A
Идентификаторы
ПсевдонимыIDH3A, изоцитратдегидрогеназа 3 (NAD (+)) альфа, изоцитратдегидрогеназа (NAD (+)) 3 альфа, изоцитратдегидрогеназа (NAD (+)) 3 каталитическая субъединица альфа
Внешние идентификаторыOMIM: 601149 MGI: 1915084 ГомолоГен: 4037 Генные карты: IDH3A
Расположение гена (человек)
Хромосома 15 (человек)
Chr.Хромосома 15 (человек)[1]
Хромосома 15 (человек)
Геномное расположение IDH3A
Геномное расположение IDH3A
Группа15q25.1Начните78,131,498 бп[1]
Конец78,171,945 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE IDH3A 202069 s at fs.png

PBB GE IDH3A 202070 s на fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

3419

67834

Ансамбль

ENSG00000166411

ENSMUSG00000032279

UniProt

P50213

Q9D6R2

RefSeq (мРНК)

NM_005530

NM_029573

RefSeq (белок)

NP_005521

NP_083849

Расположение (UCSC)Chr 15: 78,13 - 78,17 МбChr 9: 54,59 - 54,6 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Субъединица альфа изоцитратдегидрогеназы [НАД], митохондриальная (IDH3α) является фермент что у людей кодируется IDH3A ген.[5][6]

Изоцитратдегидрогеназы (IDH) катализировать окислительный декарбоксилирование из изоцитрат к 2-оксоглутарат. Эти ферменты принадлежат к двум разным подклассам, один из которых использует НАД (+) как акцептор электронов а другой НАДФ (+). Сообщалось о пяти изоцитратдегидрогеназах: о трех НАД (+) - зависимых изоцитратдегидрогеназах, которые локализуются в митохондриальном матриксе, и о двух. НАДФ (+) - зависимые изоцитратдегидрогеназы, одна из которых митохондриальный а другой преимущественно цитозольный. НАД (+) - зависимые изоцитратдегидрогеназы катализируют аллостерически регулируемый ограничивающий шаг из цикл трикарбоновых кислот. Каждый изофермент представляет собой гетеротетрамер который состоит из двух альфа подразделения, одна бета-субъединица и одна гамма-субъединица. Белок, кодируемый этим геном, представляет собой альфа-субъединицу одного изофермента НАД (+) - зависимой изоцитратдегидрогеназы. [предоставлено RefSeq, июль 2008 г.][6]

Структура

IDH3 - один из трех изоферментов изоцитратдегидрогеназы, два других - IDH1 и IDH2, и кодируется одним из пяти генов изоцитратдегидрогеназы, которые IDH1, IDH2, IDH3A, IDH3B, и IDH3G.[7] Гены IDH3A, IDH3B, и IDH3G кодируют субъединицы IDH3, который является гетеротетрамер состоит из двух α-субъединиц 37 кДа (IDH3α), одной β-субъединицы 39 кДа (IDH3β) и одной γ-субъединицы 39 кДа (IDH3γ), каждая из которых имеет различные изоэлектрические точки.[8][9][10] Выравнивание их аминокислотные последовательности выявляет ~ 40% идентичности между IDH3α и IDH3β, ~ 42% идентичности между IDH3α и IDH3γ и еще более близкую идентичность 53% между IDH3β и IDH3γ, что составляет 34% идентичности и 23% сходства для всех трех типов субъединиц.[9][10][11][12] В частности, Arg 88 в IDH3α важен для каталитической активности IDH3, тогда как эквивалентные Arg99 в IDH3β и Arg97 в IDH3γ в значительной степени участвуют в аллостерической регуляции фермента с помощью ADP и NAD.[11] Таким образом, возможно, что эти субъединицы произошли от дупликация гена общего предкового гена и исходного каталитического Arg остаток были адаптированы к аллостерическим функциям в β- и γ-субъединицах.[9][11] Точно так же Жерех 181 в IDH3α необходим для катализа, в то время как эквивалентные Asp192 в IDH3β и Asp190 в IDH3γ усиливают НАД- и Mn2+-обвязка.[9] Поскольку окислительное декарбоксилирование, катализируемое IDH3, требует связывания НАД, Mn2+, а субстрат isocitrate, все три субъединицы участвуют в каталитической реакции.[10][11] Более того, исследования фермента в сердце свиньи показывают, что димеры αβ и αγ составляют два сайта связывания для каждого из его лиганды, включая изоцитрат, Mn2 + и NAD, в одном тетрамере IDH3.[9][10]

Функция

Как изоцитратдегидрогеназа, IDH3 катализирует необратимое окислительное декарбоксилирование изоцитрата с образованием α-кетоглутарат (α-KG) и CO2 как часть Цикл TCA в метаболизме глюкозы.[5][8][9][10][11] Этот шаг также учитывает сопутствующие снижение NAD + в NADH, который затем используется для генерации АТФ сквозь электронная транспортная цепь. Примечательно, что IDH3 полагается на NAD + в качестве своего акцептор электронов, в отличие от NADP +, такого как IDH1 и IDH2.[8][9] Активность IDH3 регулируется потребностями клетки в энергии: когда клетке требуется энергия, IDH3 активируется АДФ; а когда энергия больше не требуется, IDH3 ингибируется АТФ и NADH.[9][10] Эта аллостерическая регуляция позволяет IDH3 функционировать как лимитирующая ступень в цикле TCA.[5][13] Внутри клеток было обнаружено, что IDH3 и его субъединицы локализовать к митохондрии.[5][9][10]

Клиническое значение

Экспрессия IDH3α была связана с рак, с высокой базальной экспрессией в нескольких линиях раковых клеток и повышенной экспрессией, что свидетельствует о худшем прогнозе у онкологических больных. Предполагается, что IDH3α способствует росту опухоли в качестве регулятора α-KG, который впоследствии регулирует HIF-1. HIF-1 широко известен тем, что сдвигает метаболизм глюкозы с окислительного фосфорилирования к аэробике гликолиз в раковых клетках ( Эффект варбурга ). Более того, активность IDH3α приводит к ангиогенез и метаболическое перепрограммирование, чтобы обеспечить необходимые питательные вещества для непрерывного роста клеток. Между тем, подавление IDH3α препятствует росту опухоли. Таким образом, IDH3α может оказаться многообещающей терапевтической мишенью при лечении рака.[8]

IDH3α также участвует в психические расстройства. В частности, экспрессия IDH3α в мозжечок наблюдается значительно ниже для биполярное расстройство, сильное депрессивное расстройство, и шизофрения. Аномальные уровни IDH3α могут нарушить функцию митохондрий и способствовать патогенез этих расстройств.[13]

Мутации в этом гене были связаны с аутосомно-рецессивным пигментный ретинит.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166411 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032279 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d Huh TL, Kim YO, Oh IU, Song BJ, Inazawa J (март 1996). «Отнесение гена альфа-субъединицы изоцитратдегидрогеназы (IDH3A) к митохондриальной NAD + человека человека к 15q25.1 -> q25.2 посредством гибридизации in situ». Геномика. 32 (2): 295–6. Дои:10.1006 / geno.1996.0120. PMID  8833160.
  6. ^ а б «Ген Entrez: IDH3A изоцитратдегидрогеназа 3 (NAD +) альфа».
  7. ^ Димитров Л., Хонг С.С., Ян С., Чжуан З., Хейсс Д.Д. (2015). «Новые разработки в патогенезе и терапевтическом воздействии мутации IDH1 в глиоме». Международный журнал медицинских наук. 12 (3): 201–13. Дои:10.7150 / ijms.11047. ЧВК  4323358. PMID  25678837.
  8. ^ а б c d Zeng L, Morinibu A, Kobayashi M, Zhu Y, Wang X, Goto Y, Yeom CJ, Zhao T, Hirota K, Shinomiya K, Itasaka S, Yoshimura M, Guo G, Hammond EM, Hiraoka M, Harada H (сентябрь 2015 г.) ). «Аберрантная экспрессия IDH3α способствует росту злокачественной опухоли путем индукции HIF-1-опосредованного метаболического перепрограммирования и ангиогенеза». Онкоген. 34 (36): 4758–66. Дои:10.1038 / onc.2014.411. PMID  25531325.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я Бзымек КП, Колман РФ (май 2007 г.). «Роль альфа-Asp181, бета-Asp192 и гамма-Asp190 в отличительных субъединицах человеческой НАД-специфической изоцитратдегидрогеназы». Биохимия. 46 (18): 5391–7. Дои:10.1021 / bi700061t. PMID  17432878.
  10. ^ а б c d е ж грамм Саундар С., О'хаган М., Фомулу К.С., Колман РФ (июль 2006 г.). «Идентификация Mn2 + -связывающих аспартатов из альфа, бета и гамма субъединиц НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии. 281 (30): 21073–81. Дои:10.1074 / jbc.m602956200. PMID  16737955.
  11. ^ а б c d е Soundar S, Park JH, Huh TL, Colman RF (декабрь 2003 г.). «Оценка с помощью мутагенеза важности 3 аргининов в альфа, бета и гамма субъединицах НАД-зависимой изоцитратдегидрогеназы человека». Журнал биологической химии. 278 (52): 52146–53. Дои:10.1074 / jbc.m306178200. PMID  14555658.
  12. ^ Данге М., Колман РФ (июль 2010 г.). «Каждый консервативный тир активного сайта в трех субъединицах изоцитратдегидрогеназы человека выполняет разные функции». Журнал биологической химии. 285 (27): 20520–5. Дои:10.1074 / jbc.m110.115386. ЧВК  2898308. PMID  20435888.
  13. ^ а б Йошими Н., Футамура Т., Берген С.Е., Иваяма Ю., Ишима Т., Селлгрен С., Экман С.Дж., Якобссон Дж., Полссон Е., Какумото К., Охги Ю., Йошикава Т., Ланден М., Хашимото К. (ноябрь 2016 г.). «Метаболомика спинномозговой жидкости определяет ключевую роль изоцитратдегидрогеназы в биполярном расстройстве: доказательства в поддержку гипотезы митохондриальной дисфункции». Молекулярная психиатрия. 21 (11): 1504–1510. Дои:10.1038 / mp.2015.217. ЧВК  5078854. PMID  26782057.
  14. ^ Питер В.Г., Никопулос К., Квинодос М., Грансе Л., Фаринелли П., Суперти-Фурга А., Андреассон С., Риволта С. (апрель 2019 г.). «Новый миссенс-вариант IDH3A вызывает аутосомно-рецессивный пигментный ретинит». Офтальмологическая генетика. 40 (2): 177–181. Дои:10.1080/13816810.2019.1605391. PMID  31012789.

дальнейшее чтение