Мотив активации иммунорецептора на основе тирозина - Immunoreceptor tyrosine-based activation motif

An иммунорецепторный мотив активации на основе тирозина (ITAM) - это консервативная последовательность из четырех аминокислоты который повторяется дважды в цитоплазматических хвостах Некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы белки клеточной поверхности, обнаруженные в основном на иммунные клетки.[1] Его основная роль заключается в том, чтобы быть неотъемлемым компонентом для инициирования различных сигнализация пути и, как следствие, активация иммунных клеток, хотя были описаны различные функции, например остеокласт созревание.[2][3]

Структура

Мотив содержит тирозин отделен от лейцин или же изолейцин любыми двумя другими аминокислоты, давая подпись YxxL / I.[1] Две из этих сигнатур обычно разделены от 6 до 8 аминокислот в цитоплазматическом хвосте молекулы (YxxL / Ix(6-8)YxxL / I). Однако стоит отметить, что в разных источниках эта консенсусная последовательность отличается, главным образом, количеством аминокислот между отдельными сигнатурами. Помимо ITAM, которые имеют структуру, описанную выше, существует также множество белков, содержащих ITAM-подобные мотивы, которые имеют очень похожую структуру и функцию (например, в Дектин-1 белок).[4][5][6]

Функция

В Т-клеточный рецепторный комплекс с цепями TCR-α и TCR-β, CD3 и вспомогательные молекулы ζ-цепи. ITAM представлены синим цветом на хвостах субъединиц CD3.

ITAM важны для передачи сигналов, в основном в иммунных клетках. Они находятся в цитоплазматических хвостах некаталитического тирозиновогофосфорилированный рецепторы [7] такой как CD3 и ζ-цепи из Рецептор Т-клеток комплекс, CD79 -альфа и -бета цепи рецепторного комплекса В-клеток и некоторые Fc рецепторы.[1][7] Остатки тирозина в этих мотивах фосфорилируются Киназы семейства SRC после взаимодействия рецепторных молекул с их лиганды. Фосфорилированные ITAM служат в качестве стыковочных сайтов для других белков, содержащих SH2 домен, обычно два домена в тандеме, индуцируя сигнальный каскад, опосредованный киназами семейства Syk (которые являются первичными белками, которые связываются с фосфорилированными ITAM), а именно: Сык или же ЗАП-70, что в основном приводит к активации данной клетки. Парадоксально, но в некоторых случаях ITAM и ITAM-подобные мотивы не обладают активирующим действием, а скорее тормозят.[8][9][10] Точные механизмы этого явления пока не выяснены.

Другие некаталитические тирозин-фосфорилированные рецепторы несут консервативный ингибиторный мотив (ITIM ), что при фосфорилировании приводит к ингибированию сигнального пути за счет привлечения фосфатаз, а именно ШП-1, ШП-2 и КОРАБЛЬ1. Это служит не только для ингибирования и регуляции сигнальных путей, связанных с передачей сигналов на основе ITAM, но также для прекращения передачи сигналов.[11][12][13]

Генетические вариации

Редкие генетические мутации человека занесены в каталоги баз данных генетических вариаций человека.[14][15][16] что, как сообщается, может привести к созданию или удалению ITIM и ITAM.[17]

Примеры

В приведенных ниже примерах перечислены как белки, которые сами содержат ITAM, так и белки, использующие передачу сигналов на основе ITAM с помощью связанных белков, содержащих мотив.

CD3γ, CD3δ, CD3ε, DAP12, FcαRI, FcγRI, FcγRII, FcγRIII, Дектин-1, CLEC-1, CD28, CD72

Рекомендации

  1. ^ а б c Аббас А.К., Лихтман А.Х. (2009 г.), Основы иммунологии: функции и нарушения иммунной системы (3-е изд.), Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс, ISBN  978-1-4160-4688-2
  2. ^ Хамфри, Мэри Бет; Доус, Майкл Р .; Spusta, Steve C .; Niemi, Eréne C .; Торчиа, Джеймс А .; Lanier, Lewis L .; Seaman, William E .; Накамура, Мэри К. (февраль 2006 г.). «TREM2, рецептор, связанный с DAP12, регулирует дифференцировку и функцию остеокластов». Журнал исследований костей и минералов. 21 (2): 237–245. Дои:10.1359 / JBMR.051016. ISSN  0884-0431. PMID  16418779.
  3. ^ Палонева, Юха; Манделин, Джами; Киялайнен, Анна; Бёлинг, Том; Прудло, Йоханнес; Хакола, Пану; Халтия, Матти; Konttinen, Yrjö T .; Пелтонен, Лина (18 августа 2003 г.). «Дефицит DAP12 / TREM2 приводит к нарушению дифференцировки остеокластов и остеопоротическим особенностям». Журнал экспериментальной медицины. 198 (4): 669–675. Дои:10.1084 / jem.20030027. ISSN  0022-1007.
  4. ^ Роджерс, Нил С .; Slack, Emma C .; Эдвардс, Александр Д .; Nolte, Martijn A .; Шульц, Оливер; Швайгоффер, Эдина; Уильямс, Дэвид Л .; Гордон, Сиамон; Tybulewicz, Victor L .; Браун, Гордон Д .; Рейс и Соуза, Каэтано (апрель 2005 г.). «Syk-зависимая индукция цитокинов с помощью Dectin-1 раскрывает новый путь распознавания образов для лектинов C-типа». Иммунитет. 22 (4): 507–517. Дои:10.1016 / j.immuni.2005.03.004. ISSN  1074-7613. PMID  15845454.
  5. ^ Андерхилл, Дэвид М .; Росснагл, Эдди; Лоуэлл, Клиффорд А .; Симмонс, Рэнди М. (01.10.2005). «Дектин-1 активирует тирозинкиназу Syk в динамическом подмножестве макрофагов для производства реактивного кислорода». Кровь. 106 (7): 2543–2550. Дои:10.1182 / кровь-2005-03-1239. ISSN  0006-4971. ЧВК  1895265. PMID  15956283.
  6. ^ Судзуки-Иноуэ, Кацуэ; Фуллер, Джемма Л. Дж .; Гарсия, Ангел; Eble, Johannes A .; Пёльманн, Стефан; Иноуэ, Осаму; Gartner, T. Kent; Hughan, Sascha C .; Пирс, Эндрю С .; Laing, Gavin D .; Теакстон, Р. Дэвид Г. (15 января 2006 г.). «Новый Syk-зависимый механизм активации тромбоцитов лектиновым рецептором C-типа CLEC-2». Кровь. 107 (2): 542–549. Дои:10.1182 / кровь-2005-05-1994. ISSN  0006-4971. PMID  16174766.
  7. ^ а б Душек О., Гойетт Дж., Ван дер Мерве ПА (ноябрь 2012 г.). «Некаталитические рецепторы, фосфорилированные тирозином». Иммунологические обзоры. 250 (1): 258–76. Дои:10.1111 / imr.12008. PMID  23046135.
  8. ^ Паскье, Бенуа; Лоне, Пьер; Канамару, Ютака; Моура, Иван Ц .; Пфирш, Северин; Руффи, Клод; Энин, Доминик; Бенхаму, Марк; Претолани, Марина; Бланк, Ульрих; Монтейро, Ренато К. (январь 2005 г.). «Идентификация FcalphaRI как ингибиторного рецептора, контролирующего воспаление: двойная роль FcRgamma ITAM». Иммунитет. 22 (1): 31–42. Дои:10.1016 / j.immuni.2004.11.017. ISSN  1074-7613. PMID  15664157.
  9. ^ О'Нил, Шеннон К .; Гетахун, Эндрю; Голд, Стивен Б.; Меррелл, Кевин Т .; Тамир, Идан; Смит, Миа Дж .; Даль Порто, Джозеф М .; Ли, Цюань-Чжэнь; Камбье, Джон К. (23.11.2011). «Монофосфорилирование мотивов CD79a и b ITAM инициирует опосредованный фосфатазой SHIP-1 каскад передачи сигналов, необходимый для анергии В-клеток». Иммунитет. 35 (5): 746–756. Дои:10.1016 / j.immuni.2011.10.011. ISSN  1074-7613. ЧВК  3232011. PMID  22078222.
  10. ^ Пфирш-Мезоннас, Северин; Алулу, Мерьем; Сюй, Тин; Клавер, Жюльен; Канамару, Ютака; Тивари, Миту; Лоне, Пьер; Монтейро, Ренато С .; Бланк, Ульрих (2011-04-19). «Ингибирующие сигнальные ловушки ITAM, активирующие рецепторы с фосфатазой SHP-1 с образованием поляризованных« ингибиторных »кластеров». Научная сигнализация. 4 (169): ra24 – ra24. Дои:10.1126 / scisignal.2001309. ISSN  1945-0877. PMID  21505186.
  11. ^ Лонг, Эрик О. (август 2008 г.). «Отрицательная передача сигналов ингибирующими рецепторами: парадигма NK-клеток». Иммунологические обзоры. 224: 70–84. Дои:10.1111 / j.1600-065X.2008.00660.x. ISSN  1600-065X. ЧВК  2587243. PMID  18759921.
  12. ^ Кейн, Барри А .; Брайант, Кэтрин Дж .; Макнил, Х. Патрик; Тедла, Никодемус Т. (2014). «Прекращение иммунной активации: важный компонент иммунных ответов здорового хозяина». Журнал врожденного иммунитета. 6 (6): 727–738. Дои:10.1159/000363449. ISSN  1662-811X. PMID  25033984.
  13. ^ Ligeti, E .; Csépányi-Kömi, R .; Хуньяди, Л. (апрель 2012 г.). «Физиологические механизмы обрыва сигнала в биологических системах». Acta Physiologica. 204 (4): 469–478. Дои:10.1111 / j.1748-1716.2012.02414.x. ISSN  1748-1716. PMID  22260256.
  14. ^ Аутон А., Брукс Л.Д., Дурбин Р.М., Гаррисон Е.П., Кан Х.М., Корбел Дж.О. и др. (Октябрь 2015 г.). «Глобальный справочник генетических вариаций человека». Природа. 526 (7571): 68–74. Bibcode:2015 Натур.526 ... 68 т. Дои:10.1038 / природа15393. ЧВК  4750478. PMID  26432245.
  15. ^ Шерри С.Т., Уорд М.Х., Холодов М., Бейкер Дж., Фан Л., Смигельски Е.М., Сироткин К. (январь 2001 г.). "dbSNP: база данных генетических вариаций NCBI". Исследования нуклеиновых кислот. 29 (1): 308–11. Дои:10.1093 / nar / 29.1.308. ЧВК  29783. PMID  11125122.
  16. ^ Каммингс Б. Б., Карчевски К. Дж., Космицки Дж. А., Сиби Э. Г., Уоттс Н. А., Зингер-Берк М. и др. (Май 2020 г.). «Аннотации с учетом выражений транскрипта улучшают интерпретацию редких вариантов». Природа. 581 (7809): 452–458. Bibcode:2020Натура.581..452C. Дои:10.1038 / s41586-020-2329-2. ЧВК  7334198. PMID  32461655.
  17. ^ Улаганатан ВК (май 2020). «TraPS-VarI: Идентификация генетических вариантов, изменяющих сигнальные мотивы на основе фосфотирозина». Научные отчеты. 10 (1): 8453. Bibcode:2020НатСР..10.8453U. Дои:10.1038 / s41598-020-65146-2. ЧВК  7242328. PMID  32439998.