АТФ-связывающий кассетный транспортер - ATP-binding cassette transporter

ABC Transporter
Витамин B12 транспортер, BtuCD PDB 1l7v
Идентификаторы
Символ	ABC_tran
Pfam	PF00005
ИнтерПро	IPR003439
PROSITE	PDOC00185
SCOP2	1b0u / Объем / СУПФАМ
TCDB	3.A.1
OPM суперсемейство	17
Белок OPM	3g5u
Доступные белковые структуры: Pfam   структуры / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum резюме структуры

Липид флиппаза MsbA

Транспортер молибдата AB₂C₂ сложное, открытое состояние

В АТФ -вяжущие кассетные транспортеры (Автовозы ABC) представляют собой надсемейство транспортных систем, которое является одним из крупнейших и, возможно, одним из старейших генные семьи. Он представлен во всех сохранившийся тип, из прокариоты к люди.^[1][2][3]

Транспортеры ABC часто состоят из нескольких субъединиц, одна или две из которых являются трансмембранные белки и один или два из которых связаны с мембраной AAA АТФазы. Субъединицы АТФазы используют энергию аденозинтрифосфат (АТФ) связывание и гидролиз для обеспечения энергии, необходимой для перемещения субстратов через мембраны, либо для поглощения, либо для экспорта субстрата.

Большинство систем захвата также имеют экстрацитоплазматический рецептор, белок, связывающий растворенные вещества. Некоторые гомологичные АТФазы действуют в процессах, не связанных с транспортом, таких как перевод РНК и Ремонт ДНК.^[4][5] ABC-транспортеры считаются надсемейством ABC на основании сходства последовательности и организации их связывания с АТФ. кассета (ABC), хотя интегральные мембранные белки по-видимому, эволюционировали независимо несколько раз и, таким образом, включают разные семейства белков.^[6] Подобно экспортерам ABC, возможно, что интегральные мембранные белки систем захвата ABC также эволюционировали, по крайней мере, 3 раза независимо, на основании их трехмерных структур высокого разрешения.^[7] Портеры поглощения ABC поглощают большое количество питательных веществ, биосинтетических предшественников, микроэлементов металлов и витамины, а экспортеры перевозят липиды, стеролы, наркотики и большое количество первичных и вторичных метаболитов. Некоторые из этих экспортеров в организме человека участвуют в устойчивости к опухолям, кистозный фиброз и ряд других наследственных заболеваний человека. Высокий уровень экспрессии генов, кодирующих некоторые из этих экспортеров, как в прокариотических, так и в эукариотических организмах (включая человека) приводит к развитию устойчивости ко многим лекарствам, таким как антибиотики и противораковые агенты.

Сотни переносчиков ABC были охарактеризованы как у прокариот, так и у эукариот.^[8] Гены ABC необходимы для многих процессов в клетке, а мутации в генах человека вызывают или способствуют возникновению нескольких генетических заболеваний человека.^[9] Сообщалось о 48 генах ABC у людей. Среди них многие были охарактеризованы и показаны как причинно связанные с заболеваниями, присутствующими у людей, такими как кистозный фиброз, адренолейкодистрофия, Болезнь Штаргардта, лекарственно-устойчивые опухоли, Синдром Дубина-Джонсона, Болезнь Байлера, прогрессирующий знакомый внутрипеченочный холестаз, Х-сцепленный сидеробластная анемия, атаксия, а также стойкая и гиперинсулименная гипогликемия.^[8] Транспортёры ABC также участвуют в множественная лекарственная устойчивость, и так впервые были идентифицированы некоторые из них. Когда транспортные белки ABC сверхэкспрессируются в раковых клетках, они могут экспортировать противоопухолевые препараты и делать опухоли устойчивыми.^[10]

Функция

Транспортеры ABC используют энергию связывания и гидролиза АТФ для транспортировки различных субстраты через сотовую мембраны. Они разделены на три основные функциональные категории. У прокариот импортеры посредничать в освоении питательные вещества в камеру. Подложки, которые можно транспортировать, включают: ионы, аминокислоты, пептиды, сахара, и другие молекулы, которые в основном гидрофильный. Перекрывающая мембрану область транспортера ABC защищает гидрофильные субстраты от липидов мембраны. двухслойный таким образом обеспечивая путь через клеточную мембрану. Эукариоты не имеют импортеров. Экспортеры или же стоки, которые присутствуют как у прокариот, так и у эукариот, действуют как насосы, выталкивающие токсины и лекарства из клетки. В грамотрицательные бактерии, экспортеры перевозят липиды и некоторые полисахариды от цитоплазма к периплазма. Третья подгруппа белков ABC не функционирует как транспортеры, а скорее участвует в процессах трансляции и репарации ДНК.^[4]

Прокариотический

Бактериальные переносчики ABC необходимы для жизнеспособности клеток, вирулентность, и патогенность.^[1][4] Системы поглощения железа ABC, например, являются важными факторами вирулентности.^[11] Патогены использовать сидерофоры, Такие как Энтеробактин для удаления железа, которое находится в комплексе с железосвязывающими белками с высоким сродством, или эритроциты. Это высокоаффинные хелатирующие железо молекулы, которые секретируются бактериями и реабсорбируют железо в комплексы железо-сидерофор. ChvE-gguAB ген в Agrobacterium tumefaciens кодирует глюкоза и галактоза импортеры, которые также связаны с вирулентностью.^[12][13] Транспортеры чрезвычайно важны для выживания клетки, так как они действуют как белковые системы, противодействующие любым нежелательным изменениям, происходящим в клетке. Например, возможное летальное увеличение осмотический сила уравновешивается активацией осмочувствительных транспортеров ABC, которые опосредуют поглощение растворенных веществ.^[14] Помимо функции транспорта, некоторые бактериальные белки ABC также участвуют в регуляции нескольких физиологических процессов.^[4]

В системах бактериального оттока определенные вещества, которые необходимо выдавливать из клетки, включают поверхностные компоненты бактериальной клетки (например, капсульные полисахариды, липополисахариды, и тейхоевая кислота ), белки, участвующие в бактериальном патогенезе (например, гемолиз, гем -связывающий белок и щелочной протеаза ), гем, гидролитические ферменты, Белки S-слоя, факторы компетентности, токсины, антибиотики, бактериоцины, пептид антибиотики, лекарства и сидерофоры.^[15] Они также играют важную роль в биосинтетических путях, включая биосинтез внеклеточных полисахаридов.^[16] и цитохром биогенез.^[17]

Эукариотический

Хотя большинство эукариотических переносчиков ABC являются эффлюксерами, некоторые из них не принимают непосредственного участия в транспортировке субстратов. в кистозный фиброз трансмембранный регулятор (CFTR ) и в сульфонилмочевина рецептора (SUR), гидролиз АТФ связан с регуляцией открытия и закрытия ионных каналов, переносимых самим белком ABC или другими белками.^[5]

Транспортеры ABC человека участвуют в нескольких заболеваниях, возникающих из полиморфизмы в генах ABC и редко из-за полной потери функции отдельных белков ABC.^[18] К таким заболеваниям относятся Менделевский заболевания и сложные генетические нарушения, такие как муковисцидоз, адренолейкодистрофия, Болезнь Штаргардта, Болезнь Танжера, иммунодефицит, прогрессирующий семейный внутригептический холестаз, Синдром Дубина-Джонсона, Эластическая псевдоксантома, настойчивый гиперинсулинемическая гипогликемия младенчества из-за очаговой аденоматозной гиперплазия, Х-связанный сидеробластоз и анемия, возрастные дегенерация желтого пятна, семейная гипоапопротеинемия, пигментный ретинит, дистрофия конического стержня, и другие.^[5] Семья ABCB (MDR / TAP) человека отвечает за множественная лекарственная устойчивость (MDR) против ряда структурно не связанных лекарств. ABCB1 или MDR1 Р-гликопротеин также участвует в других биологических процессах, для которых транспорт липидов является основной функцией. Установлено, что опосредует секрецию стероида. альдостерон надпочечниками, и его ингибирование блокировало миграцию дендритный иммунные клетки,^[19] возможно, связано с внешним транспортом липидов фактор активации тромбоцитов (PAF). Также сообщалось, что ABCB1 опосредует транспорт кортизол и дексаметазон, но не прогестерон в клетках, трансфицированных ABCB1. MDR1 также может транспортировать холестерин, короткоцепочечные и длинноцепочечные аналоги фосфатидилхолин (ПК), фосфатидилэтаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS), сфингомиелин (SM), и глюкозилцерамид (GlcCer). Мультиспецифический транспорт различных эндогенных липидов через переносчик MDR1, возможно, может влиять на трансбислойное распределение липидов, в частности видов, обычно преобладающих на внутренней листке плазматической мембраны, таких как PS и PE.^[18]

Совсем недавно было показано, что ABC-транспортеры существуют в плацента, что указывает на то, что они могут играть защитную роль для развивающегося плода против ксенобиотики.^[20]

Структура

Структура импортера ABC: BtuCD со связывающим белком (PDB: 2qi9​)

Структура ABC-экспортера: Sav1866 со связанным нуклеотидом (PDB: 2онж​)

Все транспортные белки ABC разделяют структурную организацию, состоящую из четырех основных доменов. ^[21]. Эти домены состоят из двух трансмембранных (Т) доменов и двух цитозольных (А) доменов. Два Т-домена чередуются между ориентацией внутрь и наружу, и это чередование обеспечивается за счет гидролиза аденозинтрифосфата или АТФ. АТФ связывается с субъединицами А, а затем гидролизуется для обеспечения чередования, но точный процесс, посредством которого это происходит, неизвестен. Четыре домена могут быть представлены в четырех отдельных полипептиды, которые встречаются в основном у бактерий или присутствуют в одном или двух мультидоменных полипептиды.^[10] Когда полипептиды представляют собой один домен, их можно назвать полным доменом, а когда они представляют собой два мультидомена, их можно назвать половинным доменом.^[9] Каждый Т-домен состоит, как правило, из 10 мембран, охватывающих альфа-спирали, через которые транспортируемое вещество может проходить через плазматическая мембрана. Кроме того, структура Т-доменов определяет специфичность каждого белка ABC. В обращенной внутрь конформации сайт связывания в домене A открыт непосредственно для окружающих водных растворов. Это позволяет гидрофильным молекулам проникать в сайт связывания непосредственно из внутренней створки фосфолипидный бислой. Кроме того, разрыв в белке доступен непосредственно из гидрофобного ядра внутреннего листка бислоя мембраны. Это позволяет гидрофобным молекулам проникать в сайт связывания непосредственно из внутренней створки фосфолипидный бислой. После того, как АТФ переходит в обращенную наружу конформацию, молекулы высвобождаются из сайта связывания и получают возможность уйти в экзоплазматический листок или прямо в внеклеточная среда.^[10]

Общей чертой всех транспортеров ABC является то, что они состоят из двух различных доменов: трансмембранный домен (TMD) и нуклеотид-связывающий домен (NBD). TMD, также известный как мембранный домен (MSD) или интегральный мембранный (IM) домен, состоит из альфа спирали, внедренный в бислой мембраны. Он распознает множество субстратов и претерпевает конформационные изменения, чтобы транспортировать субстрат через мембрану. Последовательность и архитектура TMD варьируются, отражая химическое разнообразие субстратов, которые могут быть перемещены. С другой стороны, домен NBD или АТФ-связывающей кассеты (ABC) расположен в цитоплазме и имеет высококонсервативную последовательность. NBD - это сайт связывания АТФ.^[22] У большинства экспортеров N-концевой трансмембранный домен и C-концевые домены ABC слиты в виде единой полипептидной цепи, организованной как TMD-NBD-TMD-NBD. Примером может служить Кишечная палочка экспортер гемолизина HlyB. Импортеры имеют перевернутую организацию, то есть NBD-TMD-NBD-TMD, где домен ABC является N-концевым, тогда как TMD является C-концевым, например, в Кишечная палочка Белок MacB, отвечающий за макролид сопротивление.^[4][5]

Структурная архитектура транспортеров ABC состоит как минимум из двух TMD и двух NBD. Четыре отдельные полипептидные цепи, включая две субъединицы TMD и две субъединицы NBD, могут объединяться с образованием полный транспортер например, в Кишечная палочка BtuCD^[23][24] импортер, вовлеченный в приемку витамин B₁₂. Большинство экспортеров, например, экспортер нескольких лекарственных препаратов Sav1866^[25] из Золотистый стафилококк, состоят из гомодимер состоящий из двух полуприцепы или же мономеры TMD, слитого с нуклеотид-связывающим доменом (NBD). Для получения функциональности часто требуется полный транспортер. Некоторые транспортеры ABC имеют дополнительные элементы, которые вносят вклад в регуляторную функцию этого класса белков. В частности, у импортеров высокая аффинитет связывающий белок (БП) который специфически связывается с субстратом в периплазме для доставки к соответствующему транспортеру ABC. Экспортеры не имеют связывающего белка, но имеют внутриклеточный домен (ICD) который соединяет мембранные спирали и домен ABC. Считается, что ICD отвечает за связь между TMD и NBD.^[22]

Трансмембранный домен (TMD)

Большинство транспортеров имеют трансмембранные домены, которые состоят всего из 12 α-спиралей с 6 α-спиралями на мономер. Поскольку TMD структурно разнообразны, некоторые транспортеры имеют разное количество спиралей (от шести до одиннадцати). Домены TM подразделяются на три различных набора складок: импортер ABC типа I, импортер типа II ABC и ABC экспортер складки. Классификация складок-импортеров основана на детальной характеристике последовательностей.^[22] Сворачивание импортера ABC типа I первоначально наблюдалось в субъединице ModB TM молибдат транспортер.^[26] Эта диагностическая складка также может быть обнаружена в субъединицах MalF и MalG TM MalFGK.₂^[27] и Met-транспортер MetI.^[28] В транспортере MetI минимальный набор из 5 трансмембранных спиралей составляет эту складку, в то время как дополнительная спираль присутствует как для ModB, так и для MalG. Общая организация складки - это топология «вверх-вниз» спиралей TM2-5, которые выстилают путь транслокации, и спирали TM1, обернутой вокруг внешней, обращенной к мембране поверхности и контактирующей с другими спиралями TM. Сворачивание импортера ABC типа II наблюдается в двадцати TM-спиральном домене BtuCD.^[23] а в Hi1471,^[29] гомологичный транспортер из Haemophilus influenzae. В BtuCD упаковка спиралей сложна. Заметный паттерн состоит в том, что спираль TM2 расположена через центр субъединицы, где она окружена в непосредственной близости другими спиралями. Между тем, спирали TM5 и TM10 расположены в интерфейсе TMD. Перекрывающая мембрану область экспортеров ABC организована в два «крыла», которые состоят из спиралей TM1 и TM2 из одной субъединицы и TM3-6 из другой, в расположении с заменой домена. Характерной особенностью является то, что спирали TM1-3 связаны с TM4-6 посредством приблизительно двукратного вращения вокруг оси в плоскости мембраны.^[22]

Нуклеотид-связывающий домен (NBD)

Структура NBD транспортеров ABC со связанным нуклеотидом (PDB: 2онж). Линейное представление последовательности белка выше показывает относительные положения консервативных аминокислотных мотивов в структуре (цвета соответствуют трехмерной структуре)

Домен ABC состоит из двух доменов: каталитический основной домен похожий на RecA -подобный мотор АТФазы и меньший, структурно разнообразный α-спиральная подобласть это уникально для транспортеров ABC. Более крупный домен обычно состоит из двух β-листов и шести α-спиралей, где каталитическая Мотив Walker A (GXXGXGKS / T, где X - любая аминокислота) или P-петля и Мотив Walker B (ΦΦΦΦD, из которых Φ является гидрофобным остатком). Спиральный домен состоит из трех или четырех спиралей и Мотив подписи ABC, также известный как LSGGQ мотив, линкерный пептид или мотив C. Домен ABC также имеет остаток глутамина, находящийся в гибкой петле, называемой Q петля, крышка или переключатель γ-фосфата, который соединяет TMD и ABC. Предполагается, что петля Q участвует во взаимодействии NBD и TMD, особенно в связывании нуклеотидных гидролиз к конформационным изменениям TMD во время транслокации субстрата. В Мотив H или область переключения содержит высококонсервативный гистидин остаток, который также важен во взаимодействии домена ABC с АТФ. Название «АТФ-связывающая кассета» происходит от диагностического расположения складок или мотивов этого класса белков при образовании АТФ-сэндвича и гидролиза АТФ.^[4][15][22]

Связывание и гидролиз АТФ

Для образования димеров двух доменов ABC транспортеров необходимо связывание АТФ.^[30] Обычно наблюдается, что связанное с АТФ состояние связано с наиболее обширным интерфейсом между доменами ABC, тогда как структуры свободных от нуклеотидов транспортеров обнаруживают конформации с большим разделением между доменами ABC.^[22] О структурах АТФ-связанного состояния изолированных NBD сообщалось для импортеров, включая HisP,^[31] GlcV,^[32] MJ1267,^[33] Кишечная палочка MalK (E.c.MalK),^[34] T. litoralis МалК (TlMalK),^[35] и экспортеры, такие как TAP,^[36] HlyB,^[37] MJ0796,^[38][39] Sav1866, г.^[25] и MsbA.^[40] В этих транспортерах АТФ связан с доменом ABC. Две молекулы АТФ расположены на границе раздела димера, зажаты между мотивом Walker A одной субъединицы и мотивом LSGGQ другой.^[22] Впервые это наблюдалось в Rad50.^[41] и сообщается в структурах MJ0796, субъединицы NBD транспортера LolD из Methanococcus jannaschii^[39] и E.c.MalK переносчика мальтозы.^[34] Эти структуры также согласуются с результатами биохимических исследований, показывающих, что АТФ находится в тесном контакте с остатками в P-петле и мотиве LSGGQ во время катализ.^[42]

Связывание нуклеотидов необходимо для обеспечения электростатической и / или структурной целостности активного сайта и содействия образованию активного димера NBD.^[43] Связывание АТФ стабилизируется за счет следующих взаимодействий: (1) взаимодействие в виде стэка в кольцо консервативного ароматического остатка, предшествующего мотиву Уокера А, и аденозиновому кольцу АТФ,^[44][45] (2) водородные связи между сохраняющимися лизин остаток в мотиве Walker A и атомы кислорода β- и γ-фосфатов ATP и координация этих фосфатов и некоторых остатков в мотиве Walker A с Mg²⁺ ион^[32][36] и (3) координация γ-фосфата с боковой цепью серин и позвоночник амид группы глицин остатки в мотиве LSGGQ.^[46] Кроме того, остаток, который предполагает тесную связь связывания и димеризации АТФ, представляет собой консервативный гистидин в H-петле. Этот гистидин связывается с остатками через интерфейс димера в мотиве Walker A и петле D, консервативной последовательности, следующей за мотивом Walker B.^{[34][39][41][47]}

Ферментативный гидролиз АТФ требует надлежащего связывания фосфатов и размещения γ-фосфата в атакующей воде.^[22] В сайте связывания нуклеотидов атомы кислорода β- и γ-фосфатов АТФ стабилизируются остатками в мотиве Walker A^[48][49] и согласовать с Mg²⁺.^[22] Этот Mg²⁺ ion также координируется с терминалом аспартат остаток в мотиве Walker B через атакующую H₂О.^[32][33][38] Общая база, которая может быть глутамат остаток, прилегающий к мотиву Walker B,^[30][39][45] глутамин в Q-петле,^[29][35][39] или гистидин в области переключения, который образует водородную связь с γ-фосфатом АТФ, катализирует скорость гидролиза АТФ, способствуя атакующему H₂О.^{[34][35][39][47]} Точный молекулярный механизм гидролиза АТФ все еще остается спорным.^[4]

Механизм транспорта

Транспортёры ABC активные перевозчики то есть они используют энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ) для перемещения субстратов через клеточные мембраны. Эти белки используют энергию связывания АТФ и / или гидролиза, чтобы управлять конформационными изменениями в трансмембранный домен (TMD) и, следовательно, транспортные молекулы.^[50] Импортеры и экспортеры ABC имеют общий механизм транспортировки субстратов. Они похожи по своему строению. Модель, описывающая конформационные изменения, связанные со связыванием субстрата, - это модель модель с переменным доступом. В этой модели сайт связывания субстрата чередуется между наружу и обращенные внутрь конформации. Относительное сродство связывания двух конформаций с субстратом в значительной степени определяет чистое направление транспорта. Для импортеров, поскольку транслокация направлена ​​из периплазмы в цитоплазму, обращенная наружу конформация имеет более высокое сродство связывания с субстратом. Напротив, аффинность связывания субстрата у экспортеров больше в обращенной внутрь конформации.^[22] Модель, описывающая конформационные изменения в нуклеотид-связывающий домен (NBD) в результате связывания и гидролиза АТФ происходит Модель ATP-переключателя. Эта модель представляет две основные конформации NBD: образование замкнутого димера при связывании двух молекул АТФ и диссоциацию до открытого димера, чему способствует гидролиз АТФ и высвобождение неорганического фосфат (П_я) и аденозиндифосфат (ADP). Переключение между открытой и закрытой конформациями димера вызывает конформационные изменения в TMD, приводящие к транслокации субстрата.^[51]

Общий механизм транспортного цикла ABC транспортеров не был полностью выяснен, но накоплены существенные структурные и биохимические данные, чтобы поддержать модель, в которой связывание и гидролиз АТФ сопряжено с конформационными изменениями в транспортере. В состоянии покоя все переносчики ABC имеют NBD в открытой димерной конфигурации с низким сродством к АТФ. Эта открытая конструкция имеет камеру, доступную для внутренней части транспортера. Транспортный цикл запускается связыванием субстрата с высокоаффинным сайтом на TMD, что вызывает конформационные изменения в NBD и усиливает связывание АТФ. Две молекулы АТФ связываются совместно, образуя замкнутую димерную конфигурацию. Закрытый димер NBD вызывает конформационные изменения в TMD, так что TMD открывается, образуя камеру с отверстием, противоположным открытию в исходном состоянии. Сродство субстрата к TMD снижается, тем самым высвобождая субстрат. Далее следует гидролиз АТФ, а затем последовательное высвобождение фосфора._я а затем ADP восстанавливает транспортер до его базовой конфигурации. Хотя был предложен общий механизм, порядок связывания субстрата, связывания и гидролиза нуклеотидов, конформационных изменений, а также взаимодействия между доменами все еще обсуждается.^{[4][15][18][22][40][43][50][51][52][53][54]}

Несколько групп, изучающих ABC-транспортеры, имеют разные предположения о движущей силе функции транспортера. Обычно предполагается, что гидролиз АТФ обеспечивает основной подвод энергии или «рабочий ход» для транспорта и что NBD действуют поочередно и, возможно, участвуют в различных этапах транспортного цикла.^[55] Однако недавние структурные и биохимические данные показывают, что связывание АТФ, а не гидролиз АТФ, обеспечивает «мощный удар». Также может быть, что, поскольку связывание АТФ запускает димеризацию NBD, образование димера может представлять собой «силовой удар». Кроме того, некоторые транспортеры имеют NBD, которые не обладают аналогичными способностями к связыванию и гидролизу АТФ, и то, что интерфейс димера NBD состоит из двух карманов связывания АТФ, предполагает одновременную функцию двух NBD в транспортном цикле.^[51]

Сообщалось о некоторых доказательствах того, что связывание АТФ действительно является силовым ходом транспортного цикла.^[51] Было показано, что связывание АТФ вызывает изменения свойств связывания с субстратом TMD. Сродство переносчиков ABC к субстратам трудно измерить напрямую, а косвенные измерения, например, посредством стимуляции активности АТФазы, часто отражают другие этапы, ограничивающие скорость. В последнее время прямое измерение винбластин привязка к пермеаза -гликопротеин (Р-гликопротеин ) в присутствии негидролизуемых аналогов АТФ, например 5’-аденилил-β-γ-имидодифосфат (AMP-PNP) показал, что связывания АТФ в отсутствие гидролиза достаточно для снижения аффинности связывания субстрата.^[56] Кроме того, связывание АТФ вызывает существенные конформационные изменения TMD. Спектроскопический, протеаза доступность и сшивание исследования показали, что связывание АТФ с NBD вызывает конформационные изменения в белке-1, ассоциированном с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1),^[57] HisPMQ,^[58] LmrA,^[59] и стр.^[60] Двумерные кристаллические структуры AMP-PNP-связанного Pgp показали, что основные конформационные изменения во время транспортного цикла происходят при связывании АТФ и что последующий гидролиз АТФ вносит более ограниченные изменения.^[61] Вращение и наклон трансмембранных α-спиралей могут вносить вклад в эти конформационные изменения. Другие исследования были сосредоточены на подтверждении того, что связывание АТФ индуцирует образование закрытого димера NBD. Биохимические исследования интактных транспортных комплексов показывают, что конформационные изменения в NBD относительно невелики. В отсутствие АТФ NBD могут быть относительно гибкими, но они не включают в себя серьезную переориентацию NBD по отношению к другим доменам. Связывание АТФ вызывает жесткое вращение двух субдоменов ABC по отношению друг к другу, что обеспечивает правильное выравнивание нуклеотида в активном сайте и взаимодействие с обозначенными мотивами. Существуют убедительные биохимические доказательства того, что связывание двух молекул АТФ может быть кооперативным, то есть АТФ должен связываться с двумя карманами активного центра, прежде чем NBD смогут димеризоваться и образовать замкнутую каталитически активную конформацию.^[51]

ABC импортеры

Большинство переносчиков ABC, которые опосредуют поглощение питательных веществ и других молекул бактериями, полагаются на высокоаффинный белок, связывающий растворенные вещества (BP). БП - растворимые белки, расположенные в периплазматическом пространстве между внутренней и внешней мембранами грамотрицательные бактерии. Грамположительный микроорганизмы не имеют периплазма так что их связывающий белок часто липопротеин привязанный к внешней стороне клеточная мембрана. У некоторых грамположительных бактерий БП слиты с трансмембранным доменом самого переносчика.^[4] Первый успешный рентгеновский кристалл Структура неповрежденного импортера ABC - это молибден транспортер (ModBC-A) из Археоглобус фулгидус.^[26] Структуры с атомным разрешением трех других бактериальных импортеров, Кишечная палочка BtuCD,^[23] Кишечная палочка мальтоза транспортер (МалФГК₂-E),^[27] и предполагаемый металл-хелатный переносчик Haemophilus influenzae, HI1470 / 1,^[29] также были определены. Структуры предоставили подробные картины взаимодействия трансмембранного и ABC-доменов, а также выявили две разные конформации с отверстиями в двух противоположных направлениях. Другой общей чертой импортеров является то, что каждый NBD связан с одним TMD главным образом через короткую цитоплазматическую спираль TMD, «спираль сцепления». Эта часть петли EAA стыкуется с поверхностной щелью, образованной между RecA-подобными и спиральными субдоменами ABC, и лежит приблизительно параллельно бислою мембраны.^[53]

Крупные импортеры ABC

BtuCD и HI1470 / 1 классифицируются как крупные импортеры ABC. Трансмембранная субъединица витамина B₁₂ импортер, BtuCD, содержит 10 ТМ-спиралей, а функциональная единица состоит из двух копий каждого из нуклеотид-связывающего домена (NBD) и трансмембранного домена (TMD). TMD и NBD взаимодействуют друг с другом через цитоплазматическую петлю между двумя спиралями TM и петлей Q в ABC. В отсутствие нуклеотида два домена ABC свернуты, а интерфейс димера открыт.Сравнение структур со связывающим белком (BtuCDF) и без (BtuCD) показывает, что BtuCD имеет отверстие, обращенное к периплазме, тогда как в BtuCDF обращенная наружу конформация закрыта с обеих сторон мембраны. Структуры BtuCD и гомолога BtuCD, HI1470 / 1, представляют два различных конформационных состояния ABC-транспортера. Предполагаемый путь транслокации в BtuCD открыт в периплазму и закрыт на цитоплазматической стороне мембраны, в то время как путь транслокации HI1470 / 1 обращен в противоположном направлении и открыт только в цитоплазму. Разница в структурах заключается в повороте одной субъединицы ТМ на 9 ° относительно другой.^[4][22][53]

Небольшие импортеры ABC

Структуры ModBC-A и MalFGK₂-E, которые находятся в комплексе со своим связывающим белком, соответствуют небольшим импортерам ABC. TMD ModBC-A и MalFGK₂-E имеет только шесть спиралей на субъединицу. Гомодимер ModBC-A находится в конформации, в которой субъединицы TM (ModB) ориентированы в перевернутой V-образной форме с полостью, доступной для цитоплазмы. Субъединицы ABC (ModC), с другой стороны, расположены в открытой конформации без нуклеотидов, в которой P-петля одной субъединицы обращена, но отделена от мотива LSGGQ другой. Связывающий белок ModA находится в закрытой конформации с субстратом, связанным в щели между его двумя долями и прикрепленным к внеклеточным петлям ModB, при этом субстрат находится непосредственно над закрытым входом транспортера. МалФГК₂-E структура напоминает каталитическую переходное состояние для гидролиза АТФ. Он находится в закрытой конформации, где он содержит две молекулы АТФ, зажатые между мотивами Walker A и B одной субъединицы и мотивом LSGGQ другой субъединицы. Белок, связывающий мальтозу (MBP или MalE), пристыкован к периплазматической стороне субъединиц TM (MalF и MalG), и на границе MalF и MalG можно обнаружить большую закупоренную полость. Спирали TM расположены в конформации, закрытой по отношению к цитоплазме, но с отверстием, обращенным наружу. Структура предполагает возможность того, что MBP может стимулировать АТФаза активность транспортера при связывании.^[4][22][53]

Транспортный механизм для импортеров

Предлагаемый транспортный механизм для импортеров ABC. Эта модель с переменным доступом была основана на кристаллических структурах ModBC-A.^[26] и HI1470 / 1.^[29]

Механизм транспортировки для импортеров поддерживает модель переменного доступа. В состоянии покоя импортеры обращены внутрь, где интерфейс димера нуклеотидсвязывающего домена (NBD) удерживается открытым с помощью TMD и обращен наружу, но закрыт от цитоплазмы. При стыковке закрытого, нагруженного субстратом связывающего белка к периплазматической стороне трансмембранных доменов АТФ связывается и димер NBD закрывается. Это переключает состояние покоя транспортера в обращенную наружу конформацию, в которой TMD переориентируются для приема субстрата из связывающего белка. После гидролиза АТФ димер NBD открывается, и субстрат высвобождается в цитоплазму. Выпуск ADP и P_я возвращает транспортер в состояние покоя. Единственное несоответствие этого механизма модели АТФ-переключателя состоит в том, что конформация в его состоянии покоя, без нуклеотидов отличается от ожидаемой конформации, обращенной наружу. Хотя это так, ключевым моментом является то, что NBD не димеризуется, если АТФ и связывающий белок не связаны с транспортером.^{[4][15][22][51][53]}

ABC экспортеры

Прокариотические экспортеры ABC многочисленны и имеют близких гомологов у эукариот. Этот класс переносчиков изучается в зависимости от типа транспортируемого субстрата. Один класс участвует в протеине (например, токсины, гидролитические ферменты, Белки S-слоя, лантибиотики, бактериоцины, и факторы компетентности) экспорт, а другой - отток наркотиков. Транспортеры ABC привлекли большое внимание, поскольку они способствуют устойчивости клеток к антибиотики и противораковые агенты путем откачивания лекарств из клеток.^[1][62][4] Распространенным механизмом является избыточная экспрессия экспортеров ABC, таких как Р-гликопротеин (P-gp / ABCB1), белок 1, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP1 /ABCC1 ), и белок устойчивости к раку груди (BCRP / ABCG2) в раковых клетках, которые ограничивают воздействие противоопухолевых препаратов.^[63]

У грамотрицательных организмов переносчики ABC опосредуют секрецию белковых субстратов через внутреннюю и внешнюю мембраны одновременно, не проходя через периплазму. Этот тип секреции называется секреция I типа, который включает три компонента, которые действуют согласованно: ABC экспортер, а мембранный гибридный белок (МФУ), и фактор внешней мембраны (OMF). Примером может служить секреция гемолизин (HlyA) из Кишечная палочка где внутренний мембранный транспортер ABC HlyB взаимодействует с гибридным белком внутренней мембраны HlyD и фасилитатором внешней мембраны TolC. TolC позволяет гемолизину транспортироваться через две мембраны, минуя периплазму.^[1][62][15]

Устойчивость к бактериальным препаратам становится все более серьезной проблемой для здоровья. Один из механизмов устойчивости к лекарствам связан с увеличением оттока антибиотиков из бактериальной клетки. Устойчивость к лекарствам, связанная с оттоком лекарств, опосредованная: Р-гликопротеин, первоначально сообщалось в клетках млекопитающих. В отношении бактерий Леви и его коллеги представили первое доказательство того, что устойчивость к антибиотикам была вызвана активным истечением лекарства.^[64] Р-гликопротеин - это наиболее изученный оттокный насос, и как таковой он дал важные сведения о механизме бактериальных насосов.^[4] Хотя некоторые экспортеры транспортируют определенный тип субстрата, большинство транспортеров экструдируют разнообразные классы лекарств с разной структурой.^[18] Эти транспортеры обычно называют множественная лекарственная устойчивость (MDR) ABC транспортеры и иногда их называют «гидрофобными пылесосами».^[54]

Человеческий ABCB1 / MDR1 P-гликопротеин

Основная статья: Р-гликопротеин

P-гликопротеин - хорошо изученный белок, связанный с множественной лекарственной устойчивостью. Он принадлежит человеку ABCB (MDR / TAP) семья и также известна как ABCB1 или же MDR1 Pgp. MDR1 состоит из функционального мономера с двумя трансмембранными доменами (TMD) и двумя нуклеотид-связывающими доменами (NBD). Этот белок может транспортировать в основном катионные или электрически нейтральные субстраты, а также широкий спектр амфифильных субстратов. Структура полноразмерного мономера ABCB1 была получена в присутствии и в отсутствие нуклеотида с использованием электронная криокристаллография. Без нуклеотида TMD приблизительно параллельны и образуют цилиндр, окружающий центральную пору, с отверстием, обращенным к внеклеточной стороне мембраны, и закрытым на внутриклеточной поверхности. В присутствии негидролизуемого аналога АТФ, AMP-PNP, TMD имеют существенную реорганизацию с тремя четко разделенными доменами. Центральная пора, которая заключена между TMD, немного открыта по направлению к внутриклеточной поверхности с зазором между двумя доменами, обеспечивающим доступ субстрата из липидной фазы. Существенная переупаковка и возможное вращение спиралей TM при связывании нуклеотидов предполагает модель вращения спирали для транспортного механизма.^[18]

Транспортеры растений

Геном модельного растения Arabidopsis thaliana способен кодировать 120 белков ABC по сравнению с 50-70 белками ABC, которые кодируются геномом человека и плодовых мух (Drosophila melanogaster ). Белки ABC растений подразделяются на 13 подсемейств на основе размера (полный, половина или четверть), ориентации и общего сходства аминокислотной последовательности.^[65] Гомологи с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), также известные как P-гликопротеины, представляют собой крупнейшее подсемейство растений с 22 членами и второе по величине подсемейство ABC в целом. Подсемейство B растительных переносчиков ABC (ABCB) характеризуется своей локализацией на плазматической мембране.^[66] Растительные переносчики ABCB характеризуются гетерологичной экспрессией их в кишечная палочка, Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe (делящиеся дрожжи) и HeLa клетки для определения субстратной специфичности. Растительные переносчики ABCB могут транспортировать фитогормон индол-3-уксусную кислоту (ИУК),^[67] также известный как ауксин, важный регулятор роста и развития растений.^[68][69] Направленный полярный транспорт ауксина опосредует реакцию растений на окружающую среду посредством таких процессов, как фототропизм и гравитропизм.^[70] Два наиболее изученных переносчика ауксина, ABCB1 и ABCB19, были охарактеризованы как первичные экспортеры ауксина.^[68] Другие транспортеры ABCB, такие как ABCB4, участвуют как в экспорте, так и в импорте ауксина.^[68] При низких внутриклеточных концентрациях ауксина ABCB4 импортирует ауксин до тех пор, пока не достигнет определенного порога, который затем меняет функцию на экспорт только ауксина.^[68][71]

Сб.1866

Первой структурой с высоким разрешением, описанной для экспортера ABC, была структура Sav1866 из Золотистый стафилококк.^[18][72] Sav1866 является гомологом переносчиков ABC с несколькими лекарствами. Он показывает значительное сходство последовательностей с человеческими переносчиками ABC подсемейства B, которое включает MDR1 и TAP1 / TAP2. Известно, что активность АТФазы Sav1866 стимулируется противораковыми препаратами, такими как доксорубицин, винбластин и другие,^[73] что предполагает сходную субстратную специфичность к Р-гликопротеину и, следовательно, возможный общий механизм транслокации субстрата. Sav1866 представляет собой гомодимер полутранспортеров, и каждая субъединица содержит N-концевой TMD с шестью спиралями и C-концевой NBD. NBD сходны по структуре с таковыми из других переносчиков ABC, в которых два сайта связывания АТФ образуются на границе димера между мотивом Walker A одного NBD и мотивом LSGGQ другого. ADP-связанная структура Sav1866 показывает NBDs в закрытом димере, а TM-спирали расщепляются на два «крыла», ориентированных к периплазме, образуя обращенную наружу конформацию. Каждое крыло состоит из спиралей TM1-2 из одной субъединицы и TM3-6 из другой субъединицы. Он содержит длинные внутриклеточные петли (ICL или ICD), соединяющие TMD, которые выходят за пределы липидного бислоя в цитоплазму и взаимодействуют с 8 = D. В то время как импортеры содержат короткую спираль сцепления, которая контактирует с одним NBD, Sav1866 имеет две внутриклеточные спирали сцепления, одна (ICL1) контактирует с NBD обеих субъединиц, а другая (ICL2) взаимодействует только с противоположной субъединицей NBD.^[22][25][53]

MsbA

MsbA является переносчиком ABC с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и, возможно, липидом. флиппас. Это АТФаза что транспортирует липид А, гидрофобная часть липополисахарид (LPS), сахаролипид на основе глюкозамина, который составляет внешний монослой наружных мембран большинства грамотрицательных бактерий. Липид А - это эндотоксин и поэтому потеря MsbA из клеточной мембраны или мутации которые нарушают транспорт, приводят к накоплению липида А во внутренней клеточной мембране, что приводит к гибели клетки. Он является близким бактериальным гомологом P-гликопротеина (Pgp) по гомологии белковой последовательности и имеет перекрывающуюся субстратную специфичность с переносчиком MDR-ABC LmrA из Lactococcus lactis.^[74] MsbA от Кишечная палочка на 36% идентичен NH₂-концевая половина человеческого MDR1, предполагая общий механизм транспорта амфифатических и гидрофобных субстратов. Ген MsbA кодирует полутранспортер, который содержит трансмембранный домен (TMD), слитый с нуклеотид-связывающим доменом (NBD). Он собран как гомодимер с общей молекулярной массой 129,2 кДа. MsbA содержит 6 TMD на периплазматической стороне, NBD, расположенный на цитоплазматической стороне клеточной мембраны, и внутриклеточный домен (ICD), соединяющий TMD и NBD. Эта консервативная спираль, идущая от сегментов TMD к активному сайту NBD или рядом с ним, в значительной степени ответственна за перекрестные помехи между TMD и NBD. В частности, ICD1 служит консервативным стержнем, вокруг которого может вращаться NBD, что позволяет NBD диссоциировать и димеризоваться во время связывания и гидролиза АТФ.^{[4][15][18][22][43][53][54][75]}

Структуры MsbA, отображающие три конформационных состояния: открытое апо (PDB: 3b5w), Закрытый апо (PDB: 3b5x), И связанные с нуклеотидами (PDB: 3b60​)

Ранее опубликованные (а теперь отозванные) рентгеновские структуры MsbA несовместимы с бактериальным гомологом Sav1866.^[76][77] Структуры были повторно исследованы и обнаружили ошибку в назначении руки, что привело к неправильным моделям MsbA. Недавно ошибки были исправлены, и появились сообщения о новых конструкциях.^[40] Состояние покоя Кишечная палочка MsbA имеет перевернутую V-образную форму с камерой, доступной для внутренней части транспортера, что позволяет предположить открытое, обращенное внутрь тело. Контакты димеров сконцентрированы между внеклеточными петлями, и хотя NBD находятся на расстоянии ≈50 Å друг от друга, субъединицы обращены друг к другу. Расстояние между остатками в сайте интерфейса димера было подтверждено сшивание эксперименты^[78] и Спектроскопия ЭПР исследования.^[79] Относительно большая камера позволяет ей вмещать большие головные группы, такие как присутствующие в липиде А. Значительные конформационные изменения требуются для перемещения больших групп сахаров через мембрану. Разница между двумя безнуклеотидными (апо) структурами заключается в повороте на ≈30 ° спиралей TM4 / TM5 относительно спиралей TM3 / TM6. В закрытом состоянии апо (от V. cholerae MsbA), NBD выровнены и, хотя и расположены ближе друг к другу, не образуют АТФ-сэндвич, а петли P противоположных мономеров расположены рядом друг с другом. По сравнению с открытой конформацией, димерный интерфейс TMD в закрытая форма, обращенная внутрь имеет обширные контакты. Для обеих конформаций апо MsbA отверстие камеры обращено внутрь. Структура MsbA-AMP-PNP (5’-аденилил-β-γ-имидодифосфат), полученного из S. typhimurium, похож на Sav1866. NBD в этом связанная с нуклеотидами, обращенная наружу конформация, собираются вместе, образуя канонический сэндвич с димером АТФ, то есть нуклеотид расположен между P-петлей и мотивом LSGGQ. Конформационный переход от MsbA-closed-apo к MsbA-AMP-PNP включает два этапа, которые, скорее всего, согласованы: поворот на ≈10 ° спиралей TM4 / TM5 к TM3 / TM6, сближая NBD, но не в выравнивание, за которым следует наклон спиралей TM4 / TM5 ≈20 ° из плоскости. Скручивающее движение приводит к отделению спиралей TM3 / TM6 от TM1 / TM2, что ведет к изменению конформации от внутренней к обращенной наружу. Таким образом, изменения как ориентации, так и расстояния между NBD резко перестраивают упаковку трансмембранных спиралей и эффективно переключают доступ к камере с внутреннего на внешний листок мембраны.^[40] Конструкции, определенные для MsbA, являются основой для наклонной модели транспорта.^[18] Описанные структуры также подчеркивают динамичный характер экспортеров ABC, что также предполагается флуоресценция и исследования EPR.^[53][79][80] Недавняя работа привела к открытию ингибиторов MsbA.^[81][82]

Транспортный механизм для экспортеров

Предлагаемый транспортный механизм для экспортеров ABC. Эта модель была основана на структурных и биохимических исследованиях MsbA.

У экспортеров ABC есть транспортный механизм, совместимый как с моделью переменного доступа, так и с моделью ATP-switch. В апо-состояниях экспортеров конформация обращена внутрь, а TMD и NBD расположены относительно далеко друг от друга для размещения амфифильных или гидрофобных субстратов. Для MsbA, в частности, размер камеры достаточно велик для размещения сахарных групп липополисахаридов (LPS). Как было предположено несколькими группами, связывание субстрата инициирует транспортный цикл. «Силовой удар», то есть связывание АТФ, которое индуцирует димеризацию NBD и образование сэндвича АТФ, приводит в действие конформационные изменения в TMD. В MsbA группы сахарных головок изолируются внутри камеры во время «рабочего хода». Полость выстлана заряженными и полярными остатками, которые, вероятно, сольватированы, создавая энергетически неблагоприятную среду для гидрофобных субстратов и энергетически благоприятную для полярных фрагментов в амфифильных соединениях или сахарных группах из LPS. Поскольку липид не может быть стабильным в течение длительного времени в окружающей среде камеры, липид А и другие гидрофобные молекулы могут «перевернуться» в энергетически более выгодное положение внутри листочка внешней мембраны. «Переворот» также может быть вызван сдвигом твердого тела TMD, в то время как гидрофобные хвосты LPS протаскиваются через липидный бислой. Повторная упаковка спиралей переводит конформацию во внешнее состояние. Гидролиз АТФ может расширять периплазматическое отверстие и подталкивать субстрат к внешнему листку липидного бислоя. Гидролиз второй молекулы АТФ и высвобождение P_я разделяет NBD с последующим восстановлением состояния покоя, открывая камеру по направлению к цитоплазме для другого цикла.^{[40][43][51][54][76][77][79][83]}

Роль в множественной лекарственной устойчивости

Транспортеры ABC, как известно, играют решающую роль в развитии множественная лекарственная устойчивость (MDR). При МЛУ у пациентов, которые принимают лекарства, в конечном итоге развивается устойчивость не только к лекарству, которое они принимают, но и к нескольким различным типам лекарств. Это вызвано несколькими факторами, одним из которых является усиленное изгнание лекарства из клетки переносчиками ABC. Например, белок ABCB1 (Р-гликопротеин ) выполняет функцию выкачивания лекарств, подавляющих опухоль, из клетки. Pgp, также называемый MDR1, ABCB1, является прототипом переносчиков ABC, а также наиболее изученным геном. Известно, что Pgp переносит органические катионные или нейтральные соединения. Было продемонстрировано, что несколько членов семейства ABCC, также известных как MRP, придают MDR органическим анионным соединениям. Наиболее изученным членом семейства ABCG является ABCG2, также известный как BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы), придающий устойчивость к большинству ингибиторов топоизомеразы I или II, таких как топотекан, иринотекан и доксорубицин.

Неясно, как именно эти белки могут перемещать такое большое количество лекарств, однако одна модель (модель гидрофобного пылесоса) утверждает, что в P-гликопротеине лекарства связываются без разбора из липидной фазы на основании их гидрофобности.

Открытие первого эукариотического белка-переносчика ABC произошло в результате исследований опухолевых клеток и культивируемых клеток, которые проявляли устойчивость к нескольким лекарствам с несвязанными химическими структурами. Было показано, что эти клетки экспрессируют повышенные уровни множественная лекарственная устойчивость (MDR) транспортный белок, который первоначально назывался Р-гликопротеин (P-gp), но его также называют белком 1 множественной лекарственной устойчивости (MDR1) или ABCB1. Этот белок использует Гидролиз АТФ, как и другие переносчики ABC, экспортировать большое количество различных лекарств из цитозоля во внеклеточную среду. В клетках с множественной лекарственной устойчивостью ген MDR1 часто амплифицируется. Это приводит к большому перепроизводству белка MDR1. Субстраты ABCB1 млекопитающих в основном представляют собой плоские липидорастворимые молекулы с одним или несколькими положительными зарядами. Все эти субстраты конкурируют друг с другом за транспорт, предполагая, что они связываются с одними и теми же или перекрывающимися сайтами на белке. Многие лекарства, которые переносятся ABCB1, представляют собой небольшие неполярные лекарства, которые распространяются через внеклеточная среда в цитозоль, где они блокируют различные клеточные функции. Такие препараты, как колхицин и винбластин, которые блокируют сборку микротрубочек, свободно проникают через мембрану в цитозоль, но экспорт этих препаратов посредством ABCB1 снижает их концентрацию в клетке. Следовательно, для уничтожения клеток, экспрессирующих ABCB1, требуется более высокая концентрация лекарств, чем тех, которые не экспрессируют ген.^[10]

Другими переносчиками ABC, которые способствуют развитию множественной лекарственной устойчивости, являются: ABCC1 (MRP1) и ABCG2 (белок устойчивости к раку груди).^[84]

Чтобы решить проблемы, связанные с множественной лекарственной устойчивостью MDR1, можно использовать различные типы лекарств или подавить сами переносчики ABC. Чтобы другие типы лекарств работали, они должны обходить механизм резистентности, который является ABC транспортер. Для этого можно использовать другие противоопухолевые препараты, такие как алкилирующие препараты (циклофосфамид ), антиметаболиты (5-фторурацил ), и препараты, модифицированные антрациклином (аннамицин и доксорубицин -пептид). Эти препараты не будут действовать как субстрат транспортеров ABC, и поэтому не будут транспортироваться. Другой вариант - одновременное использование комбинации препаратов, ингибирующих ABC, и противоопухолевых препаратов. Это изменило бы устойчивость к противоопухолевым препаратам, чтобы они могли функционировать должным образом. Субстраты, которые изменяют устойчивость к противоопухолевым препаратам, называются хемосенсибилизаторами.^[8]

Устранение множественной лекарственной устойчивости

Устойчивость к лекарствам - обычная клиническая проблема, которая возникает у пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями, и у пациентов, страдающих раком. Прокариотический и эукариотический микроорганизмы, а также неопластические клетки часто оказываются устойчивыми к лекарствам. МЛУ часто ассоциируется со сверхэкспрессией транспортеров ABC. Ингибирование переносчиков ABC низкомолекулярными соединениями широко исследовалось у онкологических больных; Однако клинические результаты неутешительны. В последнее время различные РНКи были применены стратегии для отмены МЛУ в различных моделях опухолей, и эта технология эффективна в обращении МЛУ, опосредованной ABC-переносчиком, в раковых клетках и, следовательно, является многообещающей стратегией для преодоления МЛУ с помощью генных терапевтических применений. Технология RNAi также может быть рассмотрена для преодоления МЛУ при инфекционных заболеваниях, вызываемых микробными патогенами.^[85]

Физиологическая роль

Помимо передачи МЛУ в опухолевых клетках, переносчики ABC также экспрессируются в мембранах здоровых клеток, где они способствуют транспортировке различных эндогенных веществ, а также веществ, чужеродных для организма. Например, переносчики ABC, такие как Pgp, MRP и BCRP, ограничивают всасывание многих лекарств из кишечника и перекачивают лекарства из клеток печени в желчь.^[86] как средство вывода из организма посторонних веществ. Большое количество лекарств либо транспортируется самими транспортными средствами ABC, либо влияет на транспортировку других лекарств. Последний сценарий может привести к лекарственные взаимодействия,^[87] иногда приводит к изменению эффектов препаратов.^[88]

Методы для характеристики взаимодействий ABC-транспортеров

Существует ряд типов анализов, которые позволяют обнаруживать взаимодействия переносчика ABC с эндогенными и ксенобиотическими соединениями.^[89] Сложность анализа варьируется от относительно простых мембранных анализов.^[90] как анализ везикулярного транспорта, Анализ АТФазы от более сложных анализов на основе клеток до сложных in vivoДжеффри П., Саммерфилд С. Г. (2007). «Проблемы скрининга гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)». Ксенобиотика. 37 (10–11): 1135–51. Дои:10.1080/00498250701570285. PMID  17968740. S2CID  25944548. методики обнаружения.^[91]

Мембранные анализы

В анализ везикулярного транспорта обнаруживает транслокацию молекул ABC транспортерами.^[92] Мембраны, полученные в подходящих условиях, содержат везикулы, ориентированные наизнанку, причем сайт связывания АТФ и сайт связывания субстрата транспортера обращены к буферу снаружи. Субстраты переносчика захватываются везикулами АТФ-зависимым образом. Для отделения везикул от инкубационного раствора используется быстрая фильтрация с использованием стекловолоконных фильтров или нитроцеллюлозных мембран, и тестируемое соединение, захваченное внутри везикул, остается на фильтре. Количество транспортируемых немеченых молекул определяют с помощью ВЭЖХ, ЖХ / МС, ЖХ / МС / МС. Альтернативно, соединения имеют радиоактивную метку, флуоресцентные или имеют флуоресцентную метку, так что радиоактивность или флуоресценция, сохраняющиеся на фильтре, могут быть определены количественно.

В исследованиях везикулярного транспорта используются различные типы мембран из разных источников (например, клетки насекомых, трансфицированные или выбранные клеточные линии млекопитающих). Мембраны коммерчески доступны или могут быть получены из различных клеток или даже тканей, например. канальцевые оболочки печени. Этот тип анализа имеет то преимущество, что измеряет фактическое расположение субстрата на клеточной мембране. Его недостаток состоит в том, что соединения со средней и высокой пассивной проницаемостью не удерживаются внутри пузырьков, что затрудняет выполнение прямых измерений переноса с этим классом соединений.

Анализ везикулярного транспорта можно проводить в «непрямых» условиях, когда взаимодействующие тестируемые лекарственные средства модулируют скорость транспорта репортерного соединения. Этот тип анализа особенно подходит для обнаружения возможных взаимодействий лекарственное средство-лекарственное средство и взаимодействий лекарственное средство-эндогенный субстрат. Он не чувствителен к пассивной проницаемости соединений и поэтому обнаруживает все взаимодействующие соединения. Тем не менее, он не дает информации о том, является ли тестируемое соединение ингибитором переносчика или субстратом переносчика, ингибирующим его функцию конкурентным образом. Типичным примером непрямого анализа везикулярного транспорта является обнаружение ингибирования транспорта таурохолатов с помощью ABCB11 (BSEP ).

Анализы на основе целых клеток

Клетки, экспрессирующие переносчик оттока, активно откачивают субстраты из клетки, что приводит к более низкой скорости накопления субстрата, более низкой внутриклеточной концентрации в устойчивом состоянии или более высокой скорости выведения субстрата из клеток, загруженных субстратом. Переносимые радиоактивные субстраты или меченые флуоресцентные красители могут быть измерены напрямую или в непрямой настройке модуляция накопления зондового субстрата (например, флуоресцентных красителей, таких как родамин 123 или кальцеин) может быть определена в присутствии исследуемого лекарства.^[87]

Кальцеин-AM, высокопроницаемое производное кальцеин легко проникает в интактные клетки, где эндогенные эстеразы быстро гидролизуют его до флуоресцентного кальцеина. В отличие от кальцеина-АМ, кальцеин имеет низкую проницаемость и поэтому задерживается в клетке и накапливается. Поскольку кальцеин-AM является отличным субстратом для переносчиков оттока MDR1 и MRP1, клетки, экспрессирующие переносчики MDR1 и / или MRP1, выкачивают кальцеин-AM из клетки до того, как эстеразы смогут его гидролизовать. Это приводит к снижению скорости накопления кальцеина в клетках. Чем выше активность МЛУ в клеточной мембране, тем меньше кальцеина накапливается в цитоплазме. В клетках, экспрессирующих МЛУ, добавление в избытке ингибитора МЛУ или субстрата МЛУ резко увеличивает скорость накопления кальцеина. Активность переносчика нескольких лекарственных средств отражается разницей между количествами красителя, накопленного в присутствии и в отсутствие ингибитора. Используя селективные ингибиторы, можно легко различить транспортную активность MDR1 и MRP1. Этот анализ можно использовать для скрининга лекарств на предмет взаимодействия с переносчиками, а также для количественной оценки MDR-активности клеток. Анализ кальцеина - это патентованный анализ компании SOLVO Biotechnology.

Подсемейства

Подсемейства млекопитающих

Существует 49 известных переносчиков ABC, присутствующих в организме человека, которые классифицируются на семь семейств Human Genome Organization.

Семья	Члены	Функция	Примеры
ABCA	Это семейство содержит одни из самых крупных переносчиков (длиной более 2100 аминокислот). Пять из них расположены в кластере в хромосоме 17q24.	Помимо прочего, отвечает за транспортировку холестерина и липидов.	ABCA12 ABCA1
ABCB	Состоит из 4 полных и 7 полуприцепов.	Некоторые из них расположены в гематоэнцефалическом барьере, печени, митохондриях, транспортируют, например, пептиды и желчь.	ABCB5
ABCC	Состоит из 12 полных транспортеров.	Используется в ионном транспорте, рецепторах клеточной поверхности, секреции токсинов. Включает белок CFTR, который вызывает кистозный фиброз при недостатке.	ABCC6
ABCD	Состоит из 4 полуприцепов	Все используются в пероксисомы.	ABCD1
ABCE / ABCF	Состоит из 1 белка ABCE и 3 белков ABCF.	На самом деле это не переносчики, а просто АТФ-связывающие домены, происходящие из семейства ABC, но без трансмембранных доменов. Эти белки в основном регулируют синтез или экспрессию белков.	ABCE1, ABCF1, ABCF2
ABCG	Состоит из 6 «обратных» полуприцепов, с NBF в NH3^+ конец и TM на конце COO.	Переносит липиды, различные лекарственные субстраты, желчь, холестерин и другие стероиды.	ABCG2 ABCG1

Полный список переносчиков ABC человека можно найти здесь.^[93]

ABCA

Подсемейство ABCA состоит из 12 полных транспортеров, разделенных на две подгруппы. Первая подгруппа состоит из семи генов, которые соответствуют шести различным хромосомы. Это ABCA1, ABCA2, ABCA3, и ABCA4, ABCA7, ABCA12, и ABCA13. Другая подгруппа состоит из ABCA5 и ABCA6 и ABCA8, ABCA9 и ABCA10. A8-10. Вся подгруппа 2 организована в кластер хромосом от головы к хвосту на хромосома 17q 24. Гены этой второй подгруппы отличаются от ABCA1-подобных генов наличием 37–38 экзонов по сравнению с 50 экзонами в ABCA1. Подгруппа ABCA1 участвует в развитии генетических заболеваний. При рецессивной болезни Танжера ABCA1 белок мутировал. Так же ABCA4 сопоставляется с областью хромосомы 1p21, которая содержит ген болезни Штаргардта. Было обнаружено, что этот ген сильно экспрессируется в фоторецепторах палочек и мутирует при болезни Штаргардта, пигментации рецессивного ретинита и в большинстве случаев рецессивной дистрофии колбочек-палочек.^[9]

ABCB

Подсемейство ABCB состоит из четырех полных транспортеров и двух полутранспортеров. Это единственное подсемейство людей, которое имеет как половинные, так и полные типы переносчиков. ABCB1 был обнаружен как белок, сверхэкспрессируемый в некоторых опухолевых клетках, устойчивых к лекарствам. Это выражается прежде всего в гематоэнцефалический барьер и печень, и считается, что она участвует в защите клеток от токсинов. Клетки, которые сверхэкспрессируют этот белок, проявляют множественная лекарственная устойчивость.^[9]

ABCC

Подсемейство ABCC состоит из тринадцати членов, девять из которых называются белками множественной лекарственной устойчивости (MRP). Белки MRP встречаются в природе и выполняют множество важных функций.^[94] Известно, что они участвуют в транспорте ионов, секреции токсинов и передаче сигналов.^[9] Из девяти белков MRP четыре из них, MRP4, 5, 8, 9 (ABCC4, 5, 11 и 12), имеют типичную структуру ABC с четырьмя доменами, состоящими из двух трансмембранных доменов, с каждым остовным доменом, за которым следует домен связывания нуклеотидов. Они называются короткими MRP. Остальные 5 MRP (MRP1, 2, 6, 7 (ABCC1, 2, 3, 6 и 10) известны как длинные MRP и содержат дополнительный пятый домен на своем N-конце.^[94]

CFTR, переносчик, вовлеченный в болезнь кистозный фиброз, также считается частью этого подсемейства. Муковисцидоз возникает при мутации и потере функции CFTR.^[9]

В рецепторы сульфонилмочевины (SUR), участвующие в секреции инсулина, функции нейронов и мышц, также являются частью этого семейства белков. Мутации в белках SUR являются потенциальной причиной Неонатальный сахарный диабет. SUR также является местом связывания таких препаратов, как сульфонилмочевины и активаторы, открывающие калиевые каналы, такие как диазоксид.

ABCD

Подсемейство ABCD состоит из четырех генов, которые кодируют полутранспортеры, экспрессируемые исключительно в пероксисома. ABCD1 отвечает за X-связанную форму Адренолейкодистрофия (ALD) - заболевание, характеризующееся нейродегенерацией и недостаточностью надпочечников, которое обычно начинается в позднем детстве. Клетки пациентов с ALD характеризуются накоплением неразветвленных насыщенных жирных кислот, но точная роль ABCD1 в процессе все еще не определено. Кроме того, функция других генов ABCD еще не определена, но считается, что они выполняют связанные функции в метаболизм жирных кислот.^[9]

ABCE и ABCF

Обе эти подгруппы состоят из генов, которые имеют домены связывания АТФ, которые тесно связаны с другими переносчиками ABC, но эти гены не кодируют трансмембранные домены. ABCE состоит только из одного члена, OABP или ABCE1, который, как известно, распознает определенные олигодендроциты вырабатывается в ответ на определенные вирусные инфекции. Каждый член подгруппы ABCF состоит из пары связывающих АТФ доменов.^[9]

ABCG

Шесть полутранспортеров с сайтами связывания АТФ на N-конце и трансмембранными доменами на C-конце составляют подсемейство ABCG. Эта ориентация противоположна всем другим генам ABC. В геноме человека всего 5 генов ABCG, но 15 - в геноме дрозофилы и 10 - в дрожжах. Ген ABCG2 был обнаружен в линиях клеток, отобранных по высокому уровню устойчивости к митоксантрон и никакого выражения ABCB1 или же ABCC1. ABCG2 может экспортировать антроциклиновые противоопухолевые препараты, а также топотекан, митоксантрон, или же доксорубицин в качестве подложек. Хромосомные транслокации было обнаружено, что они вызывают амплификацию или перестройку ABCG2, обнаруженную в устойчивых клеточных линиях. Нормальная функция ABCG2 не известно.^[9]

Межвидовые подсемейства

Следующая система классификации трансмембранных переносчиков растворенных веществ была построена в TCDB.^[95]

Три семейства экспортеров ABC определяются их эволюционным происхождением.^[6] Экспортеры ABC1 эволюционировали путем внутригенного трипликации предшественника 2 TMS (TMS = трансмембранный сегмент. Белок «2 TMS» имеет 2 трансмембранных сегмента) с образованием 6 белков TMS. Экспортеры ABC2 эволюционировали путем внутригенного дублирования предшественника 3 TMS, а экспортеры ABC3 произошли от предшественника 4 TMS, который дублировался либо экстрагенно, чтобы дать два белка 4 TMS, оба требуемые для транспортной функции, либо внутригенно, чтобы дать 8 или 10 белков TMS. 10 белков TMS, по-видимому, имеют два дополнительных TMS между двумя 4 повторяющимися единицами TMS.^[96] Большинство систем захвата (все, кроме 3.A.1.21) относятся к типу ABC2, разделенному на тип I и тип II по способу обращения с нуклеотидами. Особое подсемейство импортеров ABC2, называемое ECF, использует отдельную субъединицу для распознавания субстрата.

ABC1:

• 3.A.1.106 Семейство экспортеров липидов (LipidE)
• 3.A.1.108 Семейство экспортеров β-глюкана (GlucanE)
• 3.A.1.109 Семейство экспортеров протеина-1 (Prot1E)
• 3.A.1.110 Семейство экспортеров протеина-2 (Prot2E)
• 3.A.1.111 Семейство экспортеров пептида-1 (Pep1E)
• 3.A.1.112 Семейство экспортеров пептида-2 (Pep2E)
• 3.A.1.113 Семейство экспортеров пептида-3 (Pep3E)
• 3.A.1.117 Семейство экспортеров лекарств-2 (DrugE2)
• 3.A.1.118 Семейство Microcin J25 Exporter (McjD)
• 3.A.1.119 Семейство лекарств / сидерофоров-экспортеров-3 (DrugE3)
• 3.A.1.123 Семейство экспортеров пептида-4 (Pep4E)
• 3.A.1.127 Семейство экспортеров пептидов AmfS (AmfS-E)
• 3.A.1.129 Семейство CydDC Cysteine ​​Exporter (CydDC-E)
• 3.A.1.135 Семейство экспортеров лекарств-4 (DrugE4)
• 3.A.1.139 Семейство UDP-экспортеров глюкозы (U-GlcE) (Семейство UPF0014)
• 3.A.1.201 Семейство экспортеров множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) (ABCB)
• 3.A.1.202 Семейство экспортеров трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе (CFTR) (ABCC)
• 3.A.1.203 Семейство пероксисомальных жирных ацил-КоА транспортеров (P-FAT) (ABCD)
• 3.A.1.206 Семейство экспортеров половых феромонов а-фактора (STE) (ABCB)
• 3.A.1.208 Семейство переносчиков конъюгатов лекарственных средств (DCT) (ABCC) (Dębska et al., 2011)
• 3.A.1.209 Семейство транспортеров пептидов MHC (TAP) (ABCB)
• 3.A.1.210 Семейство транспортеров тяжелых металлов (HMT) (ABCB)
• 3.A.1.212 Семейство экспортеров митохондриальных пептидов (MPE) (ABCB)
• 3.A.1.21 Сидерофор-Fe3 + Поглощение Транспортер (SIUT) Семья

ABC2:

• 3.A.1.101 Семейство капсульных экспортеров полисахаридов (CPSE)
• 3.A.1.102 Семейство экспортеров липоолигосахаридов (LOSE)
• 3.A.1.103 Семейство экспортеров липополисахаридов (LPSE)
• 3.A.1.104 Семейство экспортеров тейхоевой кислоты (TAE)
• 3.A.1.105 Семейство экспортеров лекарств-1 (DrugE1)
• 3.A.1.107 Семья предполагаемых экспортеров гема (HemeE)
• 3.A.1.115 Семья экспортеров Na + (NatE)
• 3.A.1.116 Семейство экспортеров Microcin B17 (McbE)
• 3.A.1.124 Семейство 3-компонентных экспортеров пептида-5 (Pep5E)
• 3.A.1.126 Семейство экспортеров β-экзотоксина I (βETE)
• 3.A.1.128 Семейство экспортеров пептидов SkfA (SkfA-E)
• 3.A.1.130 Семейство мультилекарственных препаратов / экспортеров гемолизина (MHE)
• 3.A.1.131 Семейство устойчивости к бацитрацину (Bcr)
• 3.A.1.132 Семейство Gliding Motile ABC Transporter (Gld)
• 3.A.1.133 Семейство экспортеров пептида-6 (Pep6E)
• 3.A.1.138 Неизвестное семейство типа ABC-2 (ABC2-1)
• 3.A.1.141 Семейство экспортеров этилвиологена (EVE) (семейство DUF990)
• 3.A.1.142 Семейство гликолипидных флиппаз (G.L.Flippase)
• 3.A.1.143 Система секреции экзопротеинов (EcsAB (C))
• 3.A.1.144: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-1 (ABC2-1)
• 3.A.1.145: Слияние с пептидазой, функционально не охарактеризованное семейство ABC2-2 (ABC2-2)
• 3.A.1.146: Семейство экспортеров актинородина (ACT) и ундецилпродигиозина (RED) (ARE)
• 3.A.1.147: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-2 (ABC2-2)
• 3.A.1.148: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-3 (ABC2-3)
• 3.A.1.149: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-4 (ABC2-4)
• 3.A.1.150: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-5 (ABC2-5)
• 3.A.1.151: Функционально не охарактеризованное семейство ABC2-6 (ABC2-6)
• 3.A.1.152: Семейство экспортных липополисахаридов (LptBFG)
• 3.A.1.204 Семейство транспортеров предшественников глазного пигмента (EPP) (ABCG)
• 3.A.1.205 Семейство устойчивости к плейотропным препаратам (PDR) (ABCG)
• 3.A.1.211 Семейство холестерин / фосфолипидов / ретинальных (CPR) флиппаз (ABCA)
• 9.B.74 Семейство белков фаговой инфекции (PIP)
• все системы поглощения (3.A.1.1 - 3.A.1.34, кроме 3.A.1.21)
  • 3.A.1.1 Транспортер поглощения углеводов-1 (CUT1)
  • 3.A.1.2 Транспортер захвата углеводов-2 (CUT2)
  • 3.A.1.3 Полярный переносчик поглощения аминокислот (PAAT)
  • 3.A.1.4 Гидрофобный переносчик поглощения аминокислот (HAAT)
  • 3.A.1.5 Транспортер захвата пептида / опина / никеля (PepT)
  • 3.A.1.6 Транспортер захвата сульфата / вольфрамата (SulT)
  • 3.A.1.7 Транспортер поглощения фосфата (PhoT)
  • 3.A.1.8 Транспортер поглощения молибдата (MolT)
  • 3.A.1.9 Переносчик поглощения фосфонатов (PhnT)
  • 3.A.1.10 Транспортер захвата трехвалентного железа (FeT)
  • 3.A.1.11 Транспортер захвата полиамина / опина / фосфоната (POPT)
  • 3.A.1.12 Транспортер поглощения четвертичного амина (QAT)
  • 3.A.1.13 Витамин B₁₂ Поглощающий транспортер (B12T)
  • 3.A.1.14 Транспортер захвата хелата железа (FeCT)
  • 3.A.1.15 Транспортер захвата хелата марганца / цинка / железа (MZT)
  • 3.A.1.16 Транспортер поглощения нитратов / нитритов / цианатов (NitT)
  • 3.A.1.17 Транспортер захвата таурина (TauT)
  • 3.A.1.19 Транспортер поглощения тиамина (ThiT)
  • 3.A.1.20 Транспортер железа Brachyspira (BIT)
  • 3.A.1.21 Переносчик захвата сидерофор-Fe3 + (SIUT)
  • 3.A.1.24 Семейство переносчиков захвата метионина (MUT) (аналогично 3.A.1.3 и 3.A.1.12)
  • 3.A.1.27 Семейство γ-гексахлорциклогексана (ГХГ) (аналогично 3.A.1.24 и 3.A.1.12)
  • 3.A.1.34 Семейство триптофана (TrpXYZ)
  • Системы поглощения ECF
    • 3.A.1.18 Семейство переносчиков поглощения кобальта (CoT)
    • 3.A.1.22 Семейство переносчиков поглощения никеля (NiT)
    • 3.A.1.23 Семейство переносчиков поглощения никеля / кобальта (NiCoT)
    • 3.A.1.25 Семейство переносчиков захвата биотина (BioMNY)
    • 3.A.1.26 Семейство предполагаемых переносчиков захвата тиамина (ThiW)
    • 3.A.1.28 Семья Кевозин (Queuosine)
    • 3.A.1.29 Семейство предшественников метионина (Met-P)
    • 3.A.1.30 Семейство предшественников тиамина (Thi-P)
    • 3.A.1.31 Семейство Unknown-ABC1 (U-ABC1)
    • 3.A.1.32 Семейство предшественников кобаламина (B12-P)
    • 3.A.1.33 Семейство метилтиоаденозина (МТА)

ABC3:

• 3.A.1.114 Семейство вероятных экспортеров гликолипидов (DevE)
• 3.A.1.122 Семейство экспортеров макролидов (MacB)
• 3.A.1.125 Семейство липопротеинтранслоказ (LPT)
• 3.A.1.134 Семейство экспортеров пептида-7 (Pep7E)
• 3.A.1.136 Семейство не охарактеризованных типов ABC-3 (U-ABC3-1)
• 3.A.1.137 Семейство не охарактеризованных типов ABC-3 (U-ABC3-2)
• 3.A.1.140 Семейство FtsX / FtsE Septation (FtsX / FtsE)
• 3.A.1.207 Семейство эукариотических ABC3 (E-ABC3)

Просмотр белков, принадлежащих к суперсемейству ABC: здесь

Изображений

В последние годы были созданы многие структуры водорастворимых доменов белков ABC.^[2]

Смотрите также

• АТФ-связывающий домен транспортеров ABC
• Трансмембранный домен транспортеров ABC

Рекомендации

1. Fath, M. J .; Колтер, Р. (декабрь 1993 г.). «ABC transporters: бактериальные экспортеры». Микробиологические обзоры. 57 (4): 995–1017. Дои:10.1128 / MMBR.57.4.995-1017.1993. ISSN  0146-0749. ЧВК  372944. PMID  8302219.
2. Джонс PM, Джордж AM (март 2004 г.). «Структура и механизм транспортера ABC: перспективы последних исследований». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 61 (6): 682–99. Дои:10.1007 / s00018-003-3336-9. PMID  15052411. S2CID  21422822.
3. Понте-Сукре А, изд. (2009). ABC-переносчики в микроорганизмах. Caister Academic. ISBN  978-1-904455-49-3.
4. Дэвидсон А.Л., Дасса Э., Орелл С., Чен Дж. (Июнь 2008 г.). «Структура, функция и эволюция бактериальных АТФ-связывающих кассетных систем». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 72 (2): 317–64, содержание. Дои:10.1128 / MMBR.00031-07. ЧВК  2415747. PMID  18535149.
5. Гоффо А, де Хертог Б., Барет П.В. (2013). "АВС Транспортеры". В Lane WJ, Lennarz MD (ред.). Энциклопедия биологической химии (Второе изд.). Лондон: Academic Press. С. 7–11. Дои:10.1016 / B978-0-12-378630-2.00224-3. ISBN  978-0-12-378631-9.
6. Ван Б., Дукаревич М., Сунь Е.И., Йен М.Р., Сайер М.Х. (сентябрь 2009 г.). «Мембранные переносчики АТФ-связывающих кассетных транспортных систем полифилетичны». Журнал мембранной биологии. 231 (1): 1–10. Дои:10.1007 / s00232-009-9200-6. ЧВК  2760711. PMID  19806386.
7. тер Бик Дж., Гуськов А., Slotboom DJ (апрель 2014 г.). «Структурное разнообразие транспортеров ABC». Журнал общей физиологии. 143 (4): 419–35. Дои:10.1085 / jgp.201411164. ЧВК  3971661. PMID  24638992.
8. Choi CH (октябрь 2005 г.). «ABC-переносчики как механизмы множественной лекарственной устойчивости и разработка хемосенсибилизаторов для их отмены». Cancer Cell International. 5: 30. Дои:10.1186/1475-2867-5-30. ЧВК  1277830. PMID  16202168.
9. Dean M, Hamon Y, Chimini G (июль 2001 г.). «Суперсемейство переносчиков человеческих АТФ-связывающих кассет (АВС)». Журнал липидных исследований. 42 (7): 1007–17. PMID  11441126.
10. Скотт М.П., ​​Лодиш Х.Ф., Берк А., Кайзер, К., Кригер М., Бретчер А., Плоег Х., Амон А. (2012). Молекулярная клеточная биология. Сан-Франциско: В. Х. Фриман. ISBN  978-1-4292-3413-9.
11. Хендерсон Д.П., Пейн С.М. (ноябрь 1994 г.). «Системы транспорта железа Vibrio cholerae: роль транспорта железа гема и сидерофоров в вирулентности и идентификация гена, связанного с множественными системами транспорта железа». Инфекция и иммунитет. 62 (11): 5120–5. Дои:10.1128 / IAI.62.11.5120-5125.1994. ЧВК  303233. PMID  7927795.
12. Кангелози Г.А., Анкенбауэр Р.Г., Нестер Е.В. (сентябрь 1990 г.). «Сахара индуцируют гены вирулентности Agrobacterium через периплазматический связывающий белок и трансмембранный сигнальный белок». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 87 (17): 6708–12. Bibcode:1990PNAS ... 87.6708C. Дои:10.1073 / pnas.87.17.6708. ЧВК  54606. PMID  2118656.
13. Кемнер Дж. М., Лян Х, Нестер Е. В. (апрель 1997 г.). «Ген вирулентности Agrobacterium tumefaciens chvE является частью предполагаемого оперона транспорта сахара ABC-типа». Журнал бактериологии. 179 (7): 2452–8. Дои:10.1128 / jb.179.7.2452-2458.1997. ЧВК  178989. PMID  9079938.
14. Пулмен Б., Спитцер Дж. Дж., Вуд Дж. М. (ноябрь 2004 г.). «Бактериальное осмосенсинг: роль мембранной структуры и электростатики в липид-белковых и белок-белковых взаимодействиях» (PDF). Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1666 (1–2): 88–104. Дои:10.1016 / j.bbamem.2004.06.013. PMID  15519310.
15. Дэвидсон А.Л., Чен Дж. (2004). «АТФ-связывающие кассетные переносчики в бактериях». Ежегодный обзор биохимии. 73: 241–68. Дои:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.073626. PMID  15189142.
16. Zhou Z, White KA, Polissi A, Georgopoulos C, Raetz CR (май 1998 г.). «Функция Escherichia coli MsbA, важного переносчика семейства ABC, в биосинтезе липида А и фосфолипидов». Журнал биологической химии. 273 (20): 12466–75. Дои:10.1074 / jbc.273.20.12466. PMID  9575204.
17. Пул Р.К., Гибсон Ф., Ву Г. (апрель 1994 г.). «Продукт гена cydD, компонент гетеродимерного транспортера ABC, необходим для сборки периплазматического цитохрома c и цитохрома bd в Escherichia coli». Письма о микробиологии FEMS. 117 (2): 217–23. Дои:10.1111 / j.1574-6968.1994.tb06768.x. PMID  8181727.
18. Поль А., Дево П.Ф., Херрманн А. (март 2005 г.). «Функция прокариотических и эукариотических белков ABC в транспорте липидов». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов. 1733 (1): 29–52. Дои:10.1016 / j.bbalip.2004.12.007. PMID  15749056.
19. Рэндольф GJ (2001). «Миграция дендритных клеток в лимфатические узлы: цитокины, хемокины и липидные медиаторы». Семинары по иммунологии. 13 (5): 267–74. Дои:10.1006 / smim.2001.0322. PMID  11502161.
20. Гедеон С, Бехраван Дж, Корен Дж, Пикетт-Миллер М (2006). «Транспортировка глибурида плацентарными переносчиками ABC: последствия воздействия лекарственного средства на плод». Плацента. 27 (11–12): 1096–102. Дои:10.1016 / j.placenta.2005.11.012. PMID  16460798.
21. Шуман Х.А. (1982). «Активный транспорт мальтозы в Escherichia coli K12. Роль периплазматического мальтозо-связывающего белка и свидетельство сайта распознавания субстрата в цитоплазматической мембране». J. Biol. Chem. 257 (10): 5455–61. PMID  7040366.
22. Рис, округ Колумбия, Джонсон Э, Левинсон О. (март 2009 г.). «Перевозчики ABC: сила перемен». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 10 (3): 218–27. Дои:10.1038 / nrm2646. ЧВК  2830722. PMID  19234479.
23. Лочер К.П., Ли А.Т., Рис, округ Колумбия (май 2002 г.). «Структура BtuCD E. coli: основа для архитектуры и механизма ABC-транспортера» (PDF). Наука. 296 (5570): 1091–8. Bibcode:2002Sci ... 296.1091L. Дои:10.1126 / science.1071142. PMID  12004122. S2CID  906489.
24. Hvorup RN, Goetz BA, Niederer M, Hollenstein K, Perozo E, Locher KP (сентябрь 2007 г.). «Асимметрия в структуре ABC-переносчика-связывающего белкового комплекса BtuCD-BtuF». Наука. 317 (5843): 1387–90. Bibcode:2007Научный ... 317.1387H. Дои:10.1126 / science.1145950. PMID  17673622. S2CID  37232959.
25. Доусон Р.Дж., Локер К.П. (сентябрь 2006 г.). «Структура бактериального мультилекарственного переносчика ABC». Природа. 443 (7108): 180–5. Bibcode:2006Натура.443..180D. Дои:10.1038 / природа05155. PMID  16943773. S2CID  27132450.
26. Hollenstein K, Frei DC, Locher KP (март 2007 г.). «Структура транспортера ABC в комплексе с его связывающим белком». Природа. 446 (7132): 213–6. Bibcode:2007Натура.446..213H. Дои:10.1038 / природа05626. PMID  17322901. S2CID  4417002.
27. Олдхэм М.Л., Кхаре Д., Куиочо Ф.А., Дэвидсон А.Л., Чен Дж. (Ноябрь 2007 г.). «Кристаллическая структура каталитического интермедиата переносчика мальтозы». Природа. 450 (7169): 515–21. Bibcode:2007Натура.450..515O. Дои:10.1038 / природа06264. PMID  18033289. S2CID  4384771.
28. Кадаба Н.С., Кайзер Дж. Т., Джонсон Э, Ли А., Рис, округ Колумбия (июль 2008 г.). «Высокоаффинный переносчик метионина ABC E. coli: структура и аллостерическая регуляция». Наука. 321 (5886): 250–3. Bibcode:2008Научный ... 321..250K. Дои:10.1126 / science.1157987. ЧВК  2527972. PMID  18621668.
29. Пинкетт Х.В., Ли А.Т., Лум П., Лочер К.П., Рис, округ Колумбия (январь 2007 г.). «Обращенная внутрь конформация предполагаемого транспортера ABC металл-хелатного типа» (PDF). Наука. 315 (5810): 373–7. Дои:10.1126 / science.1133488. PMID  17158291. S2CID  10531462.
30. Муди Дж. Э., Миллен Л., Биннс Д., Хант Дж. Ф., Томас П. Дж. (Июнь 2002 г.). «Кооперативная, АТФ-зависимая ассоциация кассет связывания нуклеотидов во время каталитического цикла переносчиков АТФ-связывающих кассет». Журнал биологической химии. 277 (24): 21111–4. Дои:10.1074 / jbc.C200228200. ЧВК  3516282. PMID  11964392.
31. Хунг Л.В., Ван IX, Никайдо К., Лю П.К., Эймс Г.Ф., Ким С.Х. (декабрь 1998 г.). «Кристаллическая структура АТФ-связывающей субъединицы ABC транспортера». Природа. 396 (6712): 703–7. Bibcode:1998Натура.396..703H. Дои:10.1038/25393. PMID  9872322. S2CID  204996524.
32. Вердон Г., Альберс С.В., Дейкстра Б.В., Дриссен А.Дж., Тунниссен А.М. (июль 2003 г.). «Кристаллические структуры субъединицы АТФазы ABC транспортера глюкозы из Sulfolobus solfataricus: конформации без нуклеотидов и связанные с нуклеотидами». Журнал молекулярной биологии. 330 (2): 343–58. Дои:10.1016 / S0022-2836 (03) 00575-8. PMID  12823973.
33. Карпович Н., Марцинкевич О., Миллен Л., Юань Ю. Р., Дай П.Л., МакВей К., Томас П.Дж., Хант Д.Ф. (июль 2001 г.). «Кристаллические структуры АТФ-связывающей кассеты MJ1267 демонстрируют эффект индуцированной подгонки в активном центре АТФазы ABC-транспортера». Структура. 9 (7): 571–86. Дои:10.1016 / S0969-2126 (01) 00617-7. PMID  11470432.
34. Чен Дж, Лу Джи, Лин Дж., Дэвидсон А.Л., Куиочо Ф.А. (сентябрь 2003 г.). «Пинцетное движение димера АТФ-связывающей кассеты в транспортном цикле ABC». Молекулярная клетка. 12 (3): 651–61. Дои:10.1016 / j.molcel.2003.08.004. PMID  14527411.
35. Дидерикс К., Диц Дж., Греллер Дж., Мюллер С., Порода Дж., Шнелл С., Фонрейн С., Боос В., Велте В. (ноябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура MalK, субъединицы АТФазы ABC-транспортера трегалозы / мальтозы архей Thermococcus litoralis». Журнал EMBO. 19 (22): 5951–61. Дои:10.1093 / emboj / 19.22.5951. ЧВК  305842. PMID  11080142.
36. Gaudet R, Wiley DC (сентябрь 2001 г.). «Структура домена ABC АТФазы человеческого TAP1, транспортера, связанного с процессингом антигена». Журнал EMBO. 20 (17): 4964–72. Дои:10.1093 / emboj / 20.17.4964. ЧВК  125601. PMID  11532960.
37. Шмитт Л., Бенабдельхак Х., Блайт М.А., Голландия И.Б., Стаббс М.Т. (июль 2003 г.). «Кристаллическая структура нуклеотидсвязывающего домена ABC-переносчика гемолизина B: идентификация вариабельной области внутри спиральных доменов ABC». Журнал молекулярной биологии. 330 (2): 333–42. Дои:10.1016 / S0022-2836 (03) 00592-8. PMID  12823972.
38. Юань Ю.Р., Блекер С., Марцинкевич О., Миллен Л., Томас П.Дж., Хант Дж. Ф. (август 2001 г.). «Кристаллическая структура АТФ-связывающей кассеты MJ0796. Значение для структурных последствий гидролиза АТФ в активном центре ABC транспортера». Журнал биологической химии. 276 (34): 32313–21. Дои:10.1074 / jbc.M100758200. PMID  11402022.
39. Смит П.С., Карпович Н., Миллен Л., Муди Дж. Э., Розен Дж., Томас П. Дж., Хант Дж. Ф. (июль 2002 г.). «Связывание АТФ с моторным доменом от транспортера ABC приводит к образованию димера нуклеотидного сэндвича». Молекулярная клетка. 10 (1): 139–49. Дои:10.1016 / S1097-2765 (02) 00576-2. ЧВК  3516284. PMID  12150914.
40. Ward A, Reyes CL, Yu J, Roth CB, Chang G (ноябрь 2007 г.). «Гибкость в транспортере ABC MsbA: альтернативный доступ с поворотом». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (48): 19005–10. Bibcode:2007PNAS..10419005W. Дои:10.1073 / pnas.0709388104. ЧВК  2141898. PMID  18024585.
41. Хопфнер К.П., Керхер А., Шин Д.С., Крейг Л., Артур Л.М., Карни Дж. П., Тайнер Дж. А. (июнь 2000 г.). «Структурная биология Rad50 ATPase: ATP-управляемый конформационный контроль в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и суперсемейство ABC-ATPase». Клетка. 101 (7): 789–800. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80890-9. PMID  10892749. S2CID  18850076.
42. Fetsch EE, Davidson AL (июль 2002 г.). «Катализируемое ванадатом фоторасщепление сигнатурного мотива транспортера АТФ-связывающей кассеты (ABC)». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (15): 9685–90. Дои:10.1073 / pnas.152204499. ЧВК  124977. PMID  12093921.
43. Рейес CL, Ward A, Yu J, Chang G (февраль 2006 г.). «Структуры MsbA: понимание опосредованного переносчиками ABC оттока нескольких лекарственных препаратов». Письма FEBS. 580 (4): 1042–8. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.11.033. PMID  16337944. S2CID  34114828.
44. Амбудкар С.В., Ким И.В., Ся Д., Sauna ZE (февраль 2006 г.). «A-петля, новый консервативный субдомен ароматической кислоты перед мотивом Walker A в транспортерах ABC, имеет решающее значение для связывания АТФ». Письма FEBS. 580 (4): 1049–55. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.12.051. PMID  16412422. S2CID  20550226.
45. Геуржон С., Орель С., Стейнфельс Е., Бланше С., Делаж Г., Ди Пьетро А., Жо Дж. М. (сентябрь 2001 г.). «Общий механизм гидролиза АТФ в суперсемействах транспортеров ABC и геликазы». Тенденции в биохимических науках. 26 (9): 539–44. Дои:10.1016 / S0968-0004 (01) 01907-7. PMID  11551790.
46. Йе Дж, Осборн А.Р., Гролл М., Рапопорт Т.А. (ноябрь 2004 г.). «RecA-подобные моторные АТФазы - уроки структур». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика. 1659 (1): 1–18. Дои:10.1016 / j.bbabio.2004.06.003. PMID  15511523.
47. Зайцева J, Jenewein S, Jumpertz T, Holland IB, Schmitt L (июнь 2005 г.). «H662 является стержнем гидролиза АТФ в нуклеотидсвязывающем домене ABC транспортера HlyB». Журнал EMBO. 24 (11): 1901–10. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600657. ЧВК  1142601. PMID  15889153.
48. Маэгли К.А., Admiraal SJ, Herschlag D (август 1996 г.). «Ras-катализируемый гидролиз GTP: новый взгляд на модельные исследования». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (16): 8160–6. Bibcode:1996ПНАС ... 93.8160М. Дои:10.1073 / пнас.93.16.8160. ЧВК  38640. PMID  8710841.
49. Мэтт А, Тари Л.В., Дельбаер Л.Т. (апрель 1998 г.). «Как киназы переносят фосфорильные группы?». Структура. 6 (4): 413–9. Дои:10.1016 / S0969-2126 (98) 00043-4. PMID  9562560.
50. Холленштейн К., Доусон Р.Дж., Локер К.П. (август 2007 г.). «Структура и механизм белков-транспортеров ABC». Текущее мнение в структурной биологии. 17 (4): 412–8. Дои:10.1016 / j.sbi.2007.07.003. PMID  17723295.
51. Хиггинс К.Ф., Линтон К.Дж. (октябрь 2004 г.). «Модель переключателя ATP для транспортеров ABC». Структурная и молекулярная биология природы. 11 (10): 918–26. Дои:10.1038 / nsmb836. PMID  15452563. S2CID  23058653.
52. Locher KP (август 2004 г.). «Устройство и механизм транспортеров ABC». Текущее мнение в структурной биологии. 14 (4): 426–31. Дои:10.1016 / j.sbi.2004.06.005. PMID  15313236.
53. Олдхэм М.Л., Дэвидсон А.Л., Чен Дж. (Декабрь 2008 г.). «Структурное понимание механизма транспортера ABC». Текущее мнение в структурной биологии. 18 (6): 726–33. Дои:10.1016 / j.sbi.2008.09.007. ЧВК  2643341. PMID  18948194.
54. Чанг Джи (ноябрь 2003 г.). «Транспортеры ABC с множественной лекарственной устойчивостью». Письма FEBS. 555 (1): 102–5. Дои:10.1016 / S0014-5793 (03) 01085-8. PMID  14630327. S2CID  24228062.
55. Senior AE, al-Shawi MK, Urbatsch IL (декабрь 1995 г.). «Каталитический цикл Р-гликопротеина». Письма FEBS. 377 (3): 285–9. Дои:10.1016/0014-5793(95)01345-8. PMID  8549739. S2CID  20395778.
56. Мартин С., Хиггинс К.Ф., Каллаган Р. (декабрь 2001 г.). «Сайт связывания винбластина принимает конформации с высоким и низким сродством во время транспортного цикла P-гликопротеина». Биохимия. 40 (51): 15733–42. Дои:10.1021 / bi011211z. PMID  11747450.
57. Manciu L, Chang XB, Buyse F, Hou YX, Gustot A, Riordan JR, Ruysschaert JM (январь 2003 г.). «Промежуточные структурные состояния, участвующие в MRP1-опосредованном транспорте лекарств. Роль глутатиона». Журнал биологической химии. 278 (5): 3347–56. Дои:10.1074 / jbc.M207963200. PMID  12424247.
58. Краймер Д.И., Чай К.П., Ферро-Луцци Эймс Дж. (Ноябрь 2000 г.). «Неэквивалентность нуклеотид-связывающих субъединиц ABC транспортера, гистидин пермеазы и конформационных изменений в мембранном комплексе». Биохимия. 39 (46): 14183–95. Дои:10.1021 / bi001066. PMID  11087367.
59. Вигано С., Марголлес А., ван Вин Х. В., Конингс В. Н., Рюссхарт Дж. М. (апрель 2000 г.). «Вторичные и третичные изменения структуры восстановленного LmrA, вызванные связыванием или гидролизом нуклеотидов. Инфракрасная спектроскопия с ослабленным полным отражением и анализ тушения флуоресценции триптофана» (PDF). Журнал биологической химии. 275 (15): 10962–7. Дои:10.1074 / jbc.275.15.10962. PMID  10753896. S2CID  33274934.
60. Sonveaux N, Vigano C, Shapiro AB, Ling V, Ruysschaert JM (июнь 1999 г.). «Лиганд-опосредованные изменения третичной структуры восстановленного P-гликопротеина. Анализ тушения флуоресценции триптофана». Журнал биологической химии. 274 (25): 17649–54. Дои:10.1074 / jbc.274.25.17649. PMID  10364203.
61. Розенберг М.Ф., Веларде Г., Форд Р.К., Мартин С., Берридж Г., Керр И.Д., Каллаган Р., Шмидлин А., Вудинг С., Линтон К.Дж., Хиггинс К.Ф. (октябрь 2001 г.). «Переупаковка трансмембранных доменов Р-гликопротеина во время транспортного цикла АТФазы». Журнал EMBO. 20 (20): 5615–25. Дои:10.1093 / emboj / 20.20.5615. ЧВК  125677. PMID  11598005.
62. Gilson, L .; Mahanty, H.K .; Колтер, Р. (декабрь 1990 г.). «Генетический анализ системы экспорта, подобной МЛУ: секреция колицина V». Журнал EMBO. 9 (12): 3875–3884. Дои:10.1002 / j.1460-2075.1990.tb07606.x. ISSN  0261-4189. ЧВК  552155. PMID  2249654.
63. Чой, Ён Хи; Ю, Ай-Мин (2014). «ABC-переносчики в множественной лекарственной устойчивости и фармакокинетике, а также стратегии разработки лекарств». Текущий фармацевтический дизайн. 20 (5): 793–807. Дои:10.2174/138161282005140214165212. ISSN  1381-6128. ЧВК  6341993. PMID  23688078.
64. Макмерри Л., Петруччи Р. Е., Леви С. Б. (июль 1980 г.). «Активный отток тетрациклина, кодируемого четырьмя генетически различными детерминантами устойчивости к тетрациклину в Escherichia coli». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 77 (7): 3974–7. Bibcode:1980ПНАС ... 77.3974М. Дои:10.1073 / pnas.77.7.3974. ЧВК  349750. PMID  7001450.
65. Rea PA (2007). «Растительные АТФ-связывающие кассетные переносчики». Ежегодный обзор биологии растений. 58: 347–75. Дои:10.1146 / annurev.arplant.57.032905.105406. PMID  17263663.
66. Байи А, Ян Х, Мартиноя Э, Гейслер М, Мерфи А.С. (2011). «Уроки для растений: изучение функциональности ABCB с помощью структурного моделирования». Границы науки о растениях. 2: 108. Дои:10.3389 / fpls.2011.00108. ЧВК  3355715. PMID  22639627.
67. Гейслер М., Мерфи А.С. (февраль 2006 г.). «Азбука транспорта ауксина: роль р-гликопротеинов в развитии растений». Письма FEBS. 580 (4): 1094–102. Дои:10.1016 / j.febslet.2005.11.054. PMID  16359667. S2CID  23368914.
68. Ян Х., Мерфи А.С. (июль 2009 г.). «Функциональная экспрессия и характеристика переносчиков ауксина Arabidopsis ABCB, AUX 1 и PIN в Schizosaccharomyces pombe». Журнал растений. 59 (1): 179–91. Дои:10.1111 / j.1365-313X.2009.03856.x. PMID  19309458.
69. Блейксли Дж. Дж., Пир В. А., Мерфи А. С. (октябрь 2005 г.). «Ауксиновый транспорт». Текущее мнение в области биологии растений. 8 (5): 494–500. Дои:10.1016 / j.pbi.2005.07.014. PMID  16054428.
70. Kretzschmar T, Burla B, Lee Y, Martinoia E, Nagy R (сентябрь 2011 г.). «Функции ABC-транспортеров в растениях» (PDF). Очерки биохимии. 50 (1): 145–60. Дои:10.1042 / bse0500145. PMID  21967056.
71. Кубеш М., Янг Х., Рихтер Г.Л., Ченг Й., Млодзинска Э., Ван Х, Блейксли Дж. Дж., Карраро Н., Петрашек Дж., Зажималова Е., Хойерова К., Пер В. А., Мерфи А. С. (февраль 2012 г.). «Зависящий от концентрации переносчик притока / оттока ABCB4 арабидопсиса регулирует клеточные уровни ауксина в эпидермисе корня». Журнал растений. 69 (4): 640–54. Дои:10.1111 / j.1365-313X.2011.04818.x. PMID  21992190.
72. Доусон Р.Дж., Локер К.П. (март 2007 г.). «Структура мультилекарственного переносчика ABC Sav1866 из Staphylococcus aureus в комплексе с AMP-PNP». Письма FEBS. 581 (5): 935–8. Дои:10.1016 / j.febslet.2007.01.073. PMID  17303126. S2CID  19960736.
73. Веламаканни С., Яо Ю., Гутманн Д.А., ван Вин Х.В. (сентябрь 2008 г.). «Множественный перенос лекарств транспортером ABC Sav1866 от Staphylococcus aureus». Биохимия. 47 (35): 9300–8. Дои:10.1021 / bi8006737. PMID  18690712.
74. Рейтер Г., Джанвилисри Т., Вентер Х., Шахи С., Балакришнан Л., ван Вин Х.В. (сентябрь 2003 г.). «АТФ-связывающий переносчик множества лекарственных средств LmrA и липидный переносчик MsbA имеют перекрывающиеся субстратные специфичности». Журнал биологической химии. 278 (37): 35193–8. Дои:10.1074 / jbc.M306226200. PMID  12842882.
75. Раец CR, Рейнольдс CM, Трент MS, Bishop RE (2007). «Системы модификации липида А у грамотрицательных бактерий». Ежегодный обзор биохимии. 76: 295–329. Дои:10.1146 / annurev.biochem.76.010307.145803. ЧВК  2569861. PMID  17362200.
76. Чанг Джи, Рот CB (сентябрь 2001 г.). «Структура MsbA из E. coli: гомолог переносчиков кассет связывания АТФ с множественной лекарственной устойчивостью (ABC)». Наука. 293 (5536): 1793–800. Bibcode:2001Sci ... 293.1793C. Дои:10.1126 / science.293.5536.1793. PMID  11546864. (Отказано, см. Дои:10.1126 / science.314.5807.1875b )
77. Рейес К.Л., Чанг Джи (май 2005 г.). «Структура ABC транспортера MsbA в комплексе с АДФ.ванадатом и липополисахаридом». Наука. 308 (5724): 1028–31. Bibcode:2005Наука ... 308.1028R. Дои:10.1126 / science.1107733. PMID  15890884. S2CID  37250061. (Отказано, см. Дои:10.1126 / science.314.5807.1875b )
78. Бучаклян А.Х., Функ А.Л., Клуг С.С. (июль 2004 г.). «Конформация состояния покоя гомодимера MsbA при исследовании сайт-направленного спинового мечения». Биохимия. 43 (26): 8600–6. Дои:10.1021 / bi0497751. PMID  15222771.
79. Донг Дж., Ян Дж., Макхаураб Х.С. (май 2005 г.). «Структурные основы передачи энергии в транспортном цикле MsbA». Наука. 308 (5724): 1023–8. Bibcode:2005Научный ... 308.1023D. Дои:10.1126 / science.1106592. PMID  15890883. S2CID  1308350.
80. Borbat PP, Surendhran K, Bortolus M, Zou P, Freed JH, Mchaourab HS (октябрь 2007 г.). «Конформационное движение ABC транспортера MsbA, индуцированное гидролизом АТФ». PLOS Биология. 5 (10): e271. Дои:10.1371 / journal.pbio.0050271. ЧВК  2001213. PMID  17927448.
81. Чжан, Ге; Байдин, Вадим; Pahil, Karanbir S .; Моисон, Эйлин; Томашек, Дэвид; Ramadoss, Nitya S .; Chatterjee, Arnab K .; McNamara, Case W .; Янг, Трэвис С.; Шульц, Питер Г .; Мередит, Тимоти С .; Кан, Даниэль (7 мая 2018 г.). «Клеточный скрининг для обнаружения ингибиторов биогенеза липополисахаридов». Труды Национальной академии наук. 115 (26): 6834–6839. Дои:10.1073 / pnas.1804670115. ЧВК  6042065. PMID  29735709.
82. Хо, Хоангдунг; Миу, Ань; Александр, Мэри Кейт; Гарсия, Натали К .; О, Анджела; Зильберлейб, Инна; Райхельт, Майк; Остин, Кэри Д.; Там, Кристина; Шрайвер, Стефани; Ху, Хуэйонг; Labadie, Sharada S .; Лян, Цзюнь; Ван, Лань; Ван, Цзянь; Лу, Ян; Purkey, Hans E .; Куинн, Джон; Франке, Ивонн; Кларк, Кевин; Beresini, Maureen H .; Тан, Ман-Ва; Продавцы, Бенджамин Д .; Маурер, Тилль; Koehler, Michael F. T .; Wecksler, Aaron T .; Кифер, Джеймс Р .; Верма, Вишал; Сюй, Иминь; Нишияма, Мирей; Паянде, Цзянь; Кот, Кристофер М. (май 2018 г.). «Структурная основа для двухрежимного ингибирования ABC транспортера MsbA». Природа. 557 (7704): 196–201. Bibcode:2018Натура.557..196H. Дои:10.1038 / s41586-018-0083-5. PMID  29720648. S2CID  13660653.
83. Гутманн Д.А., Вард А., Урбатч Иллинойс, Чанг Дж., Ван Вин Х.В. (январь 2010 г.). «Понимание полиспецифичности переносчиков ABC с множеством лекарственных средств: устранение пробелов в ABCB1». Тенденции в биохимических науках. 35 (1): 36–42. Дои:10.1016 / j.tibs.2009.07.009. ЧВК  4608440. PMID  19819701.
84. Леонард Г.Д., Фоджо Т., Бейтс С.Е. (2003). «Роль ABC-транспортеров в клинической практике». Онколог. 8 (5): 411–24. Дои:10.1634 / теонколог. 8-5-411. PMID  14530494.
85. Lage L (2009). «ABC Transporter as Target for RNA Interference-обусловленное обращение множественной лекарственной устойчивости». ABC-переносчики в микроорганизмах. Caister Academic. ISBN  978-1-904455-49-3.
86. Annaert PP, Turncliff RZ, Booth CL, Thakker DR, Brouwer KL (октябрь 2001 г.). «Р-гликопротеин-опосредованная экскреция с желчью in vitro в гепатоцитах крыс, выращенных на сэндвич-культурах». Утилизация наркотиков. 29 (10): 1277–83. PMID  11560870.
87. Аннаерт П.П., Брауэр К.Л. (март 2005 г.). «Оценка лекарственного взаимодействия в гепатобилиарном транспорте с использованием родамина 123 в гепатоцитах крыс, выращенных на сэндвич-культурах». Утилизация наркотиков. 33 (3): 388–94. Дои:10.1124 / dmd.104.001669. PMID  15608134. S2CID  7063502.
88. Матссон, Пар (2007). «АТФ-связывающие кассетные переносчики оттока и проницаемость пассивной мембраны при абсорбции и размещении лекарств». Дива.
89. Главинас Х., Крайчи П., Черепес Дж., Саркади Б. (январь 2004 г.). «Роль переносчиков ABC в лекарственной устойчивости, метаболизме и токсичности». Текущая доставка лекарств. 1 (1): 27–42. Дои:10.2174/1567201043480036. PMID  16305368.
90. Главинас Х., Мен Д., Яни М., Остерхейс Б., Хереди-Сабо К., Крайчи П. (июнь 2008 г.). «Использование препаратов мембранных везикул для изучения взаимодействия лекарственного средства с переносчиком ABC». Мнение эксперта по метаболизму лекарств и токсикологии. 4 (6): 721–32. Дои:10.1517/17425255.4.6.721. PMID  18611113. S2CID  86198612.
91. Весь этот том посвящен различным использованным методам: Никайдо H, зал J (1998). Обзор бактериальных переносчиков ABC. Методы в энзимологии. 292. С. 3–853. Дои:10.1016 / s0076-6879 (00) x0188-7. ISBN  9780121821937. PMID  9711542.
92. Хорио М., Готтесман М.М., Пастан I (май 1988 г.). «АТФ-зависимый транспорт винбластина в везикулах из клеток человека с множественной лекарственной устойчивостью». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 85 (10): 3580–4. Bibcode:1988PNAS ... 85.3580H. Дои:10.1073 / pnas.85.10.3580. ЧВК  280257. PMID  3368466.
93. Василиу, В; Василиу, К; Неберт, DW (апрель 2009 г.). "Семейство транспортеров АТФ-связывающих кассет (АВС) человека". Геномика человека. 3 (3): 281–90. Дои:10.1186/1479-7364-3-3-281. ЧВК  2752038. PMID  19403462.
94. Чен З.С., Тивари АК (сентябрь 2011 г.). «Белки множественной лекарственной устойчивости (MRP / ABCC) в химиотерапии рака и генетических заболеваниях». Журнал FEBS. 278 (18): 3226–45. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2011.08235.x. ЧВК  3168698. PMID  21740521.
95. Saier MH (июнь 2000 г.). «Функционально-филогенетическая система классификации трансмембранных переносчиков растворенных веществ». Обзоры микробиологии и молекулярной биологии. 64 (2): 354–411. Дои:10.1128 / MMBR.64.2.354-411.2000. ЧВК  98997. PMID  10839820.; Группа компаний Saier Lab Bioinformatics. "3.A.1 Суперсемейство АТФ-связывающих кассет (ABC)". База данных классификации транспортеров (TCDB). Калифорнийский университет в Сан-Диего.
96. Ходжа М., Ма Кью, Сайер М.Х. (март 2005 г.). «Топологический анализ интегральных мембранных составляющих прокариотических систем оттока АВС». Исследования в области микробиологии. 156 (2): 270–7. Дои:10.1016 / j.resmic.2004.07.010. PMID  15748994.

дальнейшее чтение

• Сентпетери З., Керн А., Лилиом К., Саркади Б., Варади А., Бакос Е. (октябрь 2004 г.). «Роль консервативных глицинов сигнатурных мотивов АТФ-связывающей кассеты MRP1 в коммуникации между сайтом связывания субстрата и каталитическими центрами». Журнал биологической химии. 279 (40): 41670–8. Дои:10.1074 / jbc.M406484200. PMID  15252017.
• Фицджеральд М.Л., Окухира К., Шорт Г.Ф., Мэннинг Дж.Дж., Белл С.А., Фриман М.В. (ноябрь 2004 г.). «АТФ-связывающий кассетный транспортер A1 содержит новый С-концевой мотив VFVNFA, который необходим для его оттока холестерина и активности связывания ApoA-I». Журнал биологической химии. 279 (46): 48477–85. Дои:10.1074 / jbc.M409848200. PMID  15347662.
• Линтон KJ (2011). ABC-переносчики физиологии и болезней человека: генетика и биохимия связывающей кассеты АТФ. World Scientific. ISBN  978-981-4280-06-8. Архивировано из оригинал на 2012-05-11. Получено 2012-05-16.

внешняя ссылка

• Классификация автовозов ABC в TCDB
• ABCdb База данных Archaeal and Bacterial ABC Systems, ABCdb
• АТФ-связывание + кассета + транспортеры в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)