Пиридоксальфосфат - Pyridoxal phosphate

Пиридоксальфосфат
Формула скелета
Шариковая модель
Имена
Название ИЮПАК
(4-формил-5-гидрокси-6-метилпиридин-3-ил) метилфосфат
Другие имена
Пиридоксаль-5-фосфат, PAL-P, PLP, фосфат витамина B6
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ECHA InfoCard100.000.190 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHПиридоксаль + фосфат
UNII
Характеристики
C8ЧАС10НЕТ6п
Молярная масса247,142 г / моль
Плотность1,638 ± 0,06 г / см3[1]
Температура плавления От 139 до 142 ° C (от 282 до 288 ° F, от 412 до 415 K)[2]
Кислотность (пKа)1.56[1]
Фармакология
A11HA06 (ВОЗ)
Опасности
точка возгорания296,0 ± 32,9 ° С[1]
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Пиридоксальфосфат (PLP, пиридоксаль 5'-фосфат, P5P), активная форма витамин B6, это кофермент в различных ферментативный реакции. В Ферментная комиссия каталогизировал более 140 видов деятельности, зависящих от PLP, что составляет ~ 4% от всех классифицированных видов деятельности.[3] Универсальность PLP обусловлена ​​его способностью ковалентно связывать субстрат, а затем действовать как электрофильный катализатор, тем самым стабилизируя различные типы карбанионных промежуточных продуктов.

Роль как кофермент

PLP действует как кофермент во всех трансаминирование реакции, а в некоторых декарбоксилирование, дезаминирование, и рацемизация реакции аминокислоты.[4] Альдегидная группа PLP образует База Шиффа связь (внутренняя альдимин ) с ε-аминогруппой конкретной лизиновой группы аминотрансфераза фермент. Α-аминогруппа аминокислотного субстрата замещает ε-аминогруппу остатка лизина в активном центре в процессе, известном как трансальдиминирование. Образующийся внешний альдимин может потерять протон, диоксид углерода или боковую цепь аминокислоты, чтобы стать промежуточным хиноноидом, который, в свою очередь, может действовать как нуклеофил в нескольких реакционных путях.

При трансаминировании после депротонирования промежуточный хиноноид принимает протон в другом положении, чтобы стать кетимин. Полученный кетимин гидролизуется, так что аминогруппа остается в комплексе.[5] Кроме того, PLP используется аминотрансферазами (или трансаминазами), которые действуют на необычные сахара, такие как перозамин и дезозамин.[6] В этих реакциях PLP реагирует с глутамат, который передает свою альфа-аминогруппу PLP с образованием пиридоксаминфосфата (PMP). Затем PMP передает свой азот в сахар, в результате чего аминосахар.

PLP также участвует в различных реакциях бета-элиминирования, таких как реакции, проводимые сериндегидратаза и GDP-4-кето-6-дезоксиманнозо-3-дегидратаза (ColD).[6]

Он также активен в реакции конденсации в гем синтез.

PLP играет роль в преобразовании леводопа в дофамин, способствует превращению возбуждающего нейромедиатора глутамата в тормозной нейромедиатор. ГАМК, и позволяет СЭМ быть декарбоксилированным с образованием пропиламин, который является предшественником полиаминов.

Роль в человеческом теле[7]

Пиридоксальфосфат выполняет множество функций в организме человека. Несколько примеров ниже:

Неклассические примеры PLP

PLP также можно найти на гликогенфосфорилаза в печени, где он используется для разложения гликоген в гликогенолиз когда глюкагон или же адреналин сигнализирует ему об этом. Однако этот фермент не использует реактивную альдегидную группу, а вместо этого использует фосфатную группу на PLP для выполнения своей реакции.

Хотя подавляющее большинство PLP-зависимых ферментов образуют внутренний альдимин с PLP через остаток лизина в активном центре, некоторые PLP-зависимые ферменты не имеют этого остатка лизина, но вместо этого имеют гистидин в активном центре. В таком случае гистидин не может образовывать внутренний альдимин, и, следовательно, кофактор не становится ковалентно связанным с ферментом. GDP-4-кето-6-дезоксиманнозо-3-дегидратаза (ColD) является примером такого фермента.[8]Человек Серин гидроксиметилтрансфераза 2 регулирует одноуглеродные реакции переноса, необходимые для метаболизма аминокислот и нуклеотидов, и существует в димерных и тетрамерных формах. Димерный вариант SHMT2 является мощным ингибитором ферментного комплекса деубиквитилазы BRISC, который регулирует передачу сигналов клеток на основе иммунной системы. Недавние исследования показывают, что тетрамеризация SJMT2 индуцируется PLP. Это предотвращает взаимодействие с комплексом деубикутилазы BRISC, потенциально связывая уровни витамина B6 и метаболизм с воспалением. [9]

Каталитический механизм

Пиридоксаль-5'-фосфат-зависимые ферменты (ферменты PLP) катализируют множество реакций. Хотя объем реакций, катализируемых PLP, кажется огромным, объединяющим принципом является образование внутреннего производного лизина альдимина. Как только амино-субстрат взаимодействует с активным сайтом, образуется новое основание Шиффа, обычно называемое внешним альдимином. После этого шага пути для каждой реакции, катализируемой PLP, расходятся.[10]

Механистические примеры: рацемизация аланина и удаление цистеина.

Специфика

Специфичность придается тем фактом, что из четырех связей альфа-углерода в альдиминовом состоянии аминокислоты связь, перпендикулярная пиридиновому кольцу, будет разорвана (Стереоэлектронная гипотеза Дунатана ).[11] Следовательно, специфичность определяется тем, как ферменты связывают свои субстраты. Дополнительную роль в специфичности играет легкость протонирования пиридин кольцевой азот.[12]

PLP-ферменты

PLP удерживается в активном центре не только благодаря лизину, но также благодаря взаимодействию фосфатной группы и кармана связывания фосфата и, в меньшей степени, благодаря укладке оснований пиридинового кольца с выступающим ароматическим остатком, обычно тирозином. (который также может участвовать в кислотно-основном катализе). Несмотря на ограниченные требования к карману связывания PLP, ферменты PLP принадлежат только к пяти различным семействам. Эти семьи плохо коррелируют с определенным типом реакции. Эти пять семейств классифицируются как типы складок, за которыми следует римская цифра.[11]

  • Складка типа I - семейство аспартатаминотрансфераз
  • Тип складки II - семейство триптофансинтазы
  • Тип складки III - семейство рацемаз аланина (TIM-баррель)
  • Складчатый тип IV - семейство аминотрансфераз D-аминокислот
  • Тип складки V - семейство гликогенфосфорилазы

Биосинтез

От витамеров

Животные ауксотроф для этого кофактора фермента и требует, чтобы он или промежуточный продукт были дополнены, отсюда его классификация как витамин B6, В отличие от MoCo или же CoQ10 Например. PLP синтезируется из пиридоксаля ферментом пиридоксалькиназа, требующей одной молекулы АТФ. PLP метаболизируется в печени.

Прототрофия

В настоящее время известны два естественных пути PLP: один требует дезоксиксилулозо-5-фосфата (DXP), а другой - нет, поэтому они известны как DXP-зависимые и DXP-независимые. Эти пути были подробно изучены в кишечная палочка и Bacillus subtilis, соответственно. Несмотря на различие в исходных соединениях и различное количество требуемых стадий, эти два пути имеют много общего.[13]

DXP-зависимый биосинтез

DXP-зависимый путь биосинтеза требует нескольких шагов и конвергенции двух ветвей, одна из которых дает 3-гидрокси-1-аминоацетон фосфат из эритрозо-4-фосфат, а другой (единственный фермент) производит дезоксиксилулоза 5-фосфат (DXP) из глицеральдегид-3-фосфат (GAP) и пируват. Продукт конденсации 3-гидрокси-1-аминоацетон фосфат и дезоксиксилулоза 5-фосфат является пиридоксин 5'-фосфат. Конденсация катализируется PNP-синтаза, закодировано pdxJ, который создает PNP (пиридоксин 5 'фосфат).[14] Последний фермент - ПНФ-оксидаза (pdxH), который катализирует окисление 4'-гидроксильной группы до альдегида с использованием диоксигена, в результате чего образуется перекись водорода.

Первая ветвь катализируется в Кишечная палочка ферментами, кодируемыми epd, pdxB, serC и pdxA. Они имеют механистическое сходство и гомологию с тремя ферментами биосинтеза серина (serA (гомолог pdxB), serC, серб - тем не мение, epd является гомологом зазор), что указывает на общее эволюционное происхождение этих двух путей.[15] У нескольких видов есть два гомолога Кишечная палочка serC ген, обычно один в сер опероне (serC), а другой - в опероне pdx, и в этом случае он называется pdxF.

Метаболический путь - биосинтез пиридоксаль-5'-фосфата I v 2.0.svg

«Случайный путь» был обнаружен в библиотеке сверхэкспрессии, который может подавлять ауксотрофию, вызванную делецией pdxB (кодирующей эритронат-4-фосфатдегидрогеназу) в Кишечная палочка. Случайный путь был очень неэффективным, но был возможен из-за беспорядочная деятельность различных ферментов. Все началось с 3-фосфогидроксипирувата (продукт serA-кодируемый фермент в биосинтезе серина) и не требовал эритронат-4-фосфата. 3PHP был дефосфорилирован, что привело к образованию нестабильного промежуточного продукта, который спонтанно декарбоксилатируется (отсюда и присутствие фосфата в пути биосинтеза серина) до гликольдегида. Гликальдегид конденсировался с глицином, и фосфорилированный продукт представлял собой 4-фосфогидрокситреонин (4PHT), каноническое подсостояние для 4-PHT дегидрогеназы (pdxA).[16]

DXP-независимый биосинтез

DXP-независимый путь биосинтеза PLP состоит из стадии, катализируемой PLP-синтазой, ферментом, состоящим из двух субъединиц. PdxS катализирует конденсацию рибулозо-5-фосфата, глицеральдегид-3-фосфата и аммиак, эти последние молекулы продуцируются PdxT, который катализирует производство аммиака из глутамин. PdxS представляет собой (β / α) 8 ствол (также известный как TIM-ствол), который образует додекамер.[17]

Абиотический синтез

Широко распространенное использование PLP в центральном метаболизме, особенно в биосинтезе аминокислот, и его активность в отсутствие ферментов предполагает, что PLP может быть «пребиотическим» соединением, то есть тем, которое предшествовало возникновению органической жизни (не путать с пребиотические соединения, вещества, которые служат источником пищи для полезных бактерий).[18]Фактически, при нагревании NH3 и гликоальдегида спонтанно образуются различные пиридины, включая пиридоксаль.[18] При определенных условиях PLP образуется из цианоацетилена, диацетилена, монооксида углерода, водорода, воды и фосфорной кислоты.[19]

Ингибиторы

Известно несколько ингибиторов ферментов PLP.

Один тип ингибитора образует электрофил с PLP, заставляя его необратимо реагировать с лизином активного центра. Такими ингибиторами являются ацетиленовые соединения (например, пропаргилглицин) и виниловые соединения (например, винилглицин). Другой тип ингибитора инактивирует PLP, например, α-метил- и аминооксисубстратные аналоги (например, α-метилглутамат). Еще у других ингибиторов есть хорошие уходящие группы, которые нуклеофильно атакуют PLP. Таков хлораланин, который подавляет большое количество ферментов.[11]

Примеры ингибиторов:

  • Левотироксин У крыс, получавших только 10 мкг D, L-тироксина ежедневно в течение 15 дней, активность цистеиндесульфгидразы в печени исчезает, а активность серин- и треониндегидразы и аланинглутаматтрансаминазы снижается примерно на 40%. Либо кормление пиридоксаль-5-фосфата in vivo, либо добавление кофермента к препаратам печени in vitro восстанавливает полную активность всех этих ферментов и небольшое ингибирование in vitro в присутствии 10%.−5 М-тироксин также превращается в пиридоксаль-5-фосфат.[20][21]
  • Неактивная форма пиридоксин конкурентно ингибирует активный пиридоксаль-5'-фосфат. Следовательно, симптомы приема витамина B6 в форме пиридоксина могут имитировать симптомы дефицита витамина B6; эффекта, которого можно избежать, добавив вместо него P5P.[22]
  • AlaP (фосфонат аланина) ингибирует аланиновые рацемазы, но его отсутствие специфичности побудило к дальнейшим разработкам ингибиторов ALR.[23]
  • Габакулин и Вигабатрин подавлять ГАМК аминотрансфераза
  • Каналин и 5-фторметилорнитин ингибируют орнитинаминотрансфераза
  • Амино-окси SAM ингибирует АСС-синтаза

Дефицит PLP и эпилепсия

Врожденные ошибки, ведущие к дефициту PLP, могут привести к ответной на витамин B6 эпилепсии.[24] Два типа эпилепсии, связанные с дефицитом PLP, - это пиридоксин-зависимая эпилепсия и пиридоксальфосфат-зависимая эпилепсия.[24] Пиридоксинзависимая эпилепсия в основном вызвана мутациями в ALDH7A1 ген.[25] Пиридоксальфосфатзависимая эпилепсия в основном вызвана мутациями в ПНПО ген.[26] Эти состояния в основном наблюдаются у младенцев и начинаются вскоре после рождения или в некоторых случаях до рождения.[27][28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c Рассчитано с использованием программного обеспечения Advanced Chemistry Development (ACD / Labs) V11.02 (© 1994-2011 ACD / Labs)
  2. ^ Козлов Э.И., Львова М.С. (1978). «Стабильность водорастворимых витаминов и коферментов. Гидролиз пиридоксаль-5-фосфата в кислых, нейтральных и слабощелочных растворах». Журнал фармацевтической химии. 11 (11): 1543–9. Дои:10.1007 / BF00778244. S2CID  1094223.
  3. ^ Percudani R, Peracchi A (сентябрь 2003 г.). «Обзор генома пиридоксальфосфатзависимых ферментов». Отчеты EMBO. 4 (9): 850–4. Дои:10.1038 / sj.embor.embor914. ЧВК  1326353. PMID  12949584.
  4. ^ Дельфин Д., Поулсон Р., Аврамович О. (1986). «Витамин B6: пиридоксальфосфат» (PDF). Коферменты и кофакторы. 1, Часть B. Нью-Йорк: Wiley Interscience. ISBN  978-0471097853.
  5. ^ Тони MD (январь 2005 г.). «Специфичность реакции пиридоксальфосфатных ферментов». Архивы биохимии и биофизики. 433 (1): 279–87. Дои:10.1016 / j.abb.2004.09.037. PMID  15581583.
  6. ^ а б Сэмюэл Дж., Ривз П. (ноябрь 2003 г.). «Биосинтез О-антигенов: гены и пути, участвующие в синтезе предшественников нуклеотидных сахаров и сборке О-антигенов». Исследование углеводов. 338 (23): 2503–19. Дои:10.1016 / j.carres.2003.07.009. PMID  14670712.
  7. ^ Зайец, Марианна (1937-). (2018). Chemia leków z elementami chemii medycznej dla studentów farmacji i farmaceutów. Jelińska, Anna., Muszalska, Izabela., Uniwersytet Medyczny im. Карола Марцинковского (Познань)., Uniwersytet Medyczny im. Карола Марцинковского (Познань). Wydawnictwo Naukowe. Познань: Wydawnictwo Naukowe Uniwersytetu Medycznego im. Карола Марцинковского. ISBN  978-83-7597-340-2. OCLC  1103814375.
  8. ^ Кук П.Д., Тоден Дж. Б., Холден Х. М. (сентябрь 2006 г.). «Структура GDP-4-кето-6-дезокси-D-маннозо-3-дегидратазы: уникальный кофермент B6-зависимый фермент». Белковая наука. 15 (9): 2093–106. Дои:10.1110 / пс 062328306. ЧВК  2242600. PMID  16943443.
  9. ^ Айерс ПА, Мерфи Дж. М. (ноябрь 2016 г.). «Развивающийся мир псевдоферментов: белки, предрассудки и зомби». BMC Биология. 14 (1): 98. Дои:10.1186 / с12915-016-0322-х. ЧВК  5106787. PMID  27835992.
  10. ^ Элиот, Эндрю С .; Кирш, Джек Ф. (2004). «Пиридоксальфосфатные ферменты: механические, структурные и эволюционные соображения». Ежегодный обзор биохимии. 73: 383–415. Дои:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.074021. PMID  15189147.
  11. ^ а б c Элиот AC, Кирш JF (2004). «Пиридоксальфосфатные ферменты: механистические, структурные и эволюционные соображения». Ежегодный обзор биохимии. 73: 383–415. Дои:10.1146 / annurev.biochem.73.011303.074021. PMID  15189147. S2CID  36010634.
  12. ^ Грисволд WR, Тони MD (сентябрь 2011 г.). «Роль азота пиридина в пиридоксаль-5'-фосфатном катализе: активность трех классов ферментов PLP, восстановленных с помощью дезазапиридоксаль-5'-фосфата». Журнал Американского химического общества. 133 (37): 14823–30. Дои:10.1021 / ja2061006. PMID  21827189.
  13. ^ Фитцпатрик ТБ, Амрейн Н., Каппес Б., Мачеру П., Тьюс I, Рашл Т. (октябрь 2007 г.). «Два независимых пути биосинтеза витамина B6 de novo: в конце концов, не так уж и много». Биохимический журнал. 407 (1): 1–13. Дои:10.1042 / BJ20070765. ЧВК  2267407. PMID  17822383. S2CID  28231094.
  14. ^ Сакаи А., Кита М., Тани Й. (апрель 2004 г.). «Недавний прогресс биосинтеза витамина B6». Журнал диетологии и витаминологии. 50 (2): 69–77. Дои:10.3177 / jnsv.50.69. PMID  15242009.
  15. ^ Лам Х.М., Винклер МЭ (ноябрь 1990 г.). «Метаболические отношения между пиридоксином (витамином B6) и биосинтезом серина в Escherichia coli K-12». Журнал бактериологии. 172 (11): 6518–28. Дои:10.1128 / jb.172.11.6518-6528.1990. ЧВК  526841. PMID  2121717.
  16. ^ Ким Дж., Кершнер Дж. П., Новиков Ю., Сапожник Р. К., Копли С. Д. (ноябрь 2010 г.). «Три случайных пути в E. coli могут обойти блокировку синтеза пиридоксаль-5'-фосфата». Молекулярная системная биология. 6: 436. Дои:10.1038 / msb.2010.88. ЧВК  3010111. PMID  21119630.
  17. ^ Чжу Дж., Бургнер Дж. В., Хармс Э., Белицкий Б. Р., Смит Дж. Л. (июль 2005 г.). «Новое расположение (бета / альфа) 8 бочек в синтазной субъединице PLP-синтазы». Журнал биологической химии. 280 (30): 27914–23. Дои:10.1074 / jbc.M503642200. PMID  15911615.
  18. ^ а б Остин С.М., Уодделл Т.Г. (май 1999 г.). «Пребиотический синтез соединений типа В6». Истоки жизни и эволюция биосферы. 29 (3): 287–96. Bibcode:1999 ОЛЕБ ... 29..287А. Дои:10.1023 / А: 1006532518221. PMID  10389266. S2CID  22284565.
  19. ^ Эйлвард Н., Бофингер Н. (сентябрь 2006 г.). «Вероятный пребиотический синтез пиридоксальфосфата: витамин B6 - компьютерное исследование». Биофизическая химия. 123 (2–3): 113–21. Дои:10.1016 / j.bpc.2006.04.014. PMID  16730878.
  20. ^ Хорват, Антонио (1957). «Ингибирование тироксином ферментов, требующих пиридоксаль-5-фосфата». Природа. 179 (4567): 968. Bibcode:1957Натура.179..968H. Дои:10.1038 / 179968a0. PMID  13430754. S2CID  4262396.
  21. ^ Хох, Фредерик Л. (1962). «Биохимические действия гормонов щитовидной железы». Физиологические обзоры. 42 (4): 605–673. Дои:10.1152 / Physrev.1962.42.4.605. PMID  13954890.
  22. ^ Вролийк, Миша Ф .; Опперхёйзен, Антун; Jansen, Eugène H.J.M .; Hageman, Geja J .; Баст, Аалт; Haenen, Guido R.M.M. (2017). «Парадокс витамина B6: добавление высоких концентраций пиридоксина приводит к снижению функции витамина B6». Токсикология in vitro. 44: 206–212. Дои:10.1016 / j.tiv.2017.07.009. PMID  28716455.
  23. ^ Энтони К.Г., Стрих У., Йунг К.Р., Шоен С.С., Перес О., Краузе К.Л. и др. (2011). Ахмед Н (ред.). «Новые классы ингибиторов аланинрацемазы, идентифицированные с помощью высокопроизводительного скрининга, демонстрируют антимикробную активность против Mycobacterium tuberculosis». PLOS ONE. 6 (5): e20374. Bibcode:2011PLoSO ... 620374A. Дои:10.1371 / journal.pone.0020374. ЧВК  3102704. PMID  21637807.
  24. ^ а б Уилсон, Мэтью П .; Плекко, Барбара; Миллс, Филиппа Б .; Клейтон, Питер Т. (20 марта 2019 г.). «Нарушения, влияющие на метаболизм витамина B 6». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 42 (4): 629–646. Дои:10.1002 / jimd.12060. ISSN  0141-8955. PMID  30671974.
  25. ^ Справка, Дом генетики. «Ген ALDH7A1». Домашний справочник по генетике. Получено 2019-11-15.
  26. ^ Справка, Дом генетики. «Ген ПНПО». Домашний справочник по генетике. Получено 2019-11-15.
  27. ^ Справка, Дом генетики. «Пиридоксаль-5'-фосфатзависимая эпилепсия». Домашний справочник по генетике. Получено 2019-11-15.
  28. ^ Госпе, Сидней М. (1993), Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Пиридоксин-зависимая эпилепсия», GeneReviews®, Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  20301659, получено 2019-11-15

внешняя ссылка