TAAR1 - TAAR1

TAAR1
Идентификаторы
ПсевдонимыTAAR1, TA1, TAR1, TRAR1, рецептор, связанный с следами амина 1, рецептор следовых аминов
Внешние идентификаторыOMIM: 609333 MGI: 2148258 ГомолоГен: 24938 Генные карты: TAAR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 6 (человек)
Chr.Хромосома 6 (человек)[1]
Хромосома 6 (человек)
Геномное расположение TAAR1
Геномное расположение TAAR1
Группа6q23.2Начинать132,644,898 бп[1]
Конец132,646,051 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE TAAR1 gnf1h10289 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

134864

111174

Ансамбль

ENSG00000146399

ENSMUSG00000056379

UniProt

Q96RJ0

Q923Y8

RefSeq (мРНК)

NM_138327

NM_053205

RefSeq (белок)

NP_612200

NP_444435

Расположение (UCSC)Chr 6: 132,64 - 132,65 Мбн / д
PubMed поиск[2][3]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Следы аминосвязанного рецептора 1 (TAAR1) это следовые амино-ассоциированные рецепторы (TAAR) белок что у людей кодируется TAAR1 ген.[4] TAAR1 - это внутриклеточный амин -активированный граммs-связанный и граммq-связанный Рецептор, связанный с G-белком (GPCR), который в первую очередь экспрессируется в нескольких периферических органах и клетках (например, желудок, тонкий кишечник, двенадцатиперстная кишка, и белые кровяные клетки ), астроциты, а в внутриклеточная среда внутри пресинаптического плазматическая мембрана (т.е. терминал аксона ) из моноамин нейроны в Центральная нервная система (ЦНС).[5][6][7][8] TAAR1 был обнаружен в 2001 году двумя независимыми группами исследователей, Боровски. и другие. и Бунцов и другие.[9][10] TAAR1 - один из шести функциональных человеческие следовые амино-ассоциированные рецепторы, названные так из-за их способности связывать эндогенный амины, которые присутствуют в тканях в следовых концентрациях.[11][12] TAAR1 играет важную роль в регулировании нейротрансмиссия в дофамин, норэпинефрин, и серотонин нейроны в ЦНС;[6][11] это также влияет иммунная система и нейроиммунная система действуют через разные механизмы.[13][14][15][16]

TAAR1 - это рецептор с высоким сродством к амфетамин, метамфетамин, дофамин, и следы аминов который опосредует некоторые из их клеточных эффектов в моноаминовых нейронах внутри Центральная нервная система.[6][11]

Первичные эндогенные лиганды рецептора TAAR1 (hTAAR1) человека, в порядке ранжирования активности, следующие:
тирамин  > β-фенэтиламин  > дофамин  = октопамин.[5]

Открытие

TAAR1 был открыт независимо Боровски и другие. и Бунцов и другие. в 2001 году. Чтобы найти генетические варианты, ответственные за синтез TAAR1, они использовали смеси олигонуклеотиды с последовательностями, относящимися к G-белковые рецепторы (GPCR) из серотонин и дофамин открыть роман Последовательности ДНК в крыса геномный ДНК и кДНК, которые они затем амплифицировали и клонировали. Полученная последовательность не была найдена ни в одной базе данных и закодирована для TAAR1.[9][10]

Структура

TAAR1 имеет структурное сходство с родопсин класса А GPCR подсемейство.[10] Имеет 7 трансмембранные домены с коротким N и Терминал C расширения.[17] TAAR1 на 62–96% идентичен TAARs2-15, что предполагает, что TAAR подсемейство недавно развился; в то же время низкая степень сходства между TAAR1 ортологи предполагает, что они стремительно развиваются.[9] TAAR1 имеет прогнозный пептид мотив со всеми другими TAAR. Этот мотив перекрывается с трансмембранным доменом VII, и его идентичность - NSXXNPXX [Y, H] XXX [Y, F] XWF. TAAR1 и его гомологи имеют лиганд карманные векторы, использующие наборы из 35 аминокислоты известно, что они непосредственно участвуют во взаимодействии рецептор-лиганд.[12]

Ген

Все гены TAAR человека расположены на одном хромосома охватывающий 109 КБ человек хромосома 6q23.1, 192 т.п.н. мышь хромосома 10A4 и 216 т.п.н. хромосомы 1p12 крысы. Каждый TAAR является производным от одного экзон, кроме TAAR2, который кодируется двумя экзонами.[12] Человек TAAR1 ген считается без интрон ген.[18]

Распределение тканей

Диаграмма органоспецифической экспрессии и функции TAAR1
Эта диаграмма показывает, как активация TAAR1 вызывает инкретин -подобные эффекты за счет высвобождения желудочно-кишечных гормонов и влияют на прием пищи, глюкоза в крови уровни и инсулин релиз.[8] Экспрессия TAAR1 на периферии обозначена «x».[8]

На сегодняшний день TAAR1 был идентифицирован и клонирован в пяти различных млекопитающее геномы: человек, мышь, крыса, обезьяна, и шимпанзе. У крыс мРНК для TAAR1 обнаруживается на низких или умеренных уровнях в периферических тканях, таких как желудок, почка, кишечник[19] и легкие, а на низких уровнях в мозг.[9] Обезьяна-резус Taar1 и TAAR1 человека имеют высокое сходство последовательностей, и мРНК TAAR1 высоко экспрессируется в одних и тех же важных моноаминергических областях обоих разновидность. Эти области включают спинной и вентральный хвостатое ядро, скорлупа, черная субстанция, прилежащее ядро, вентральная тегментальная область, голубое пятно, миндалевидное тело и ядро шва.[5][20] hTAAR1 также был идентифицирован в астроцитах человека.[5][13]

За пределами центральной нервной системы человека hTAAR1 также встречается в качестве внутриклеточного рецептора и в первую очередь экспрессируется в желудок, кишечник [19], двенадцатиперстная кишка [19], панкреатический β-клетки, и белые кровяные клетки.[8][19] В двенадцатиперстной кишке активация TAAR1 увеличивается. глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и пептид YY (PYY) выпуск;[8] в желудке наблюдается усиление активации hTAAR1 соматостатин (рост гормональный ингибитор гормон) секреция из дельта-клетки.[8]

hTAAR1 - единственный человеческий следовой амин-ассоциированный рецептор подтип, который не выражается в человеке обонятельный эпителий.[21]

Расположение в нейронах

TAAR1 представляет собой внутриклеточный рецептор, экспрессируемый в пресинаптическом окончании моноаминовых нейронов человека и других животных.[6][11][22] В модельных клеточных системах hTAAR1 имеет чрезвычайно низкую мембранную экспрессию.[22] Метод индукции мембранной экспрессии hTAAR1 был использован для изучения его фармакологии с помощью биолюминесценция, резонансный перенос энергии анализ цАМФ.[22]

Поскольку TAAR1 является внутриклеточным рецептором в моноаминовых нейронах, экзогенный Лиганды TAAR1 должны поступать в пресинаптический нейрон через мембранный транспортный белок[примечание 1] или иметь возможность диффундировать через пресинаптическую мембрану, чтобы достичь рецептора и произвести ингибирование обратного захвата и отток нейромедиаторов.[11] Следовательно, эффективность конкретного лиганда TAAR1 в обеспечении этих эффектов в различных моноаминовых нейронах является функцией как его аффинности связывания в TAAR1, так и его способности перемещаться через пресинаптическую мембрану в каждом типе нейрона.[11] Вариабельность субстратного сродства лиганда TAAR1 к различным транспортерам моноаминов объясняет большую часть различий в его способности производить высвобождение нейротрансмиттеров и ингибирование обратного захвата в разных типах моноаминовых нейронов.[11] Например, лиганд TAAR1, который может легко проходить через переносчик норэпинефрина, но не через переносчик серотонина, будет производить: все остальное равно - заметно большее влияние TAAR1 на нейроны норэпинефрина по сравнению с нейронами серотонина.

Рецепторные олигомеры

Формы TAAR1 Олигомеры GPCR с моноаминовыми ауторецепторами в нейронах in vivo.[23][24] Эти и другие описанные гетероолигомеры TAAR1 включают:

Лиганды

Следы аминосвязанного рецептора 1
Механизмы трансдукцииграммs, граммq, ГИРК, β-аррестин 2
Начальный эндогенные агонистытирамин, β-фенилэтиламин, октопамин, дофамин
АгонистыЭндогенный: следы аминов
Экзогенный: RO5166017, амфетамин, метамфетамин, другие
Нейтральные антагонистыНи один не охарактеризован
Обратные агонистыEPPTB
Положительные аллостерические модуляторыНет данных
Отрицательные аллостерические модуляторыНет данных
Внешние ресурсы
IUPHAR / BPS364
DrugBankQ96RJ0
HMDBHMDBP10805

Агонисты

Следы аминов

Для более полного списка см. Следы амина § Список следовых аминов.

Следы аминов представляют собой эндогенные амины, которые действуют как агонисты TAAR1 и присутствуют во внеклеточных концентрациях 0,1-10нМ в головном мозге, составляя менее 1% от общего количества биогенных аминов у млекопитающих нервная система.[26] Некоторые из человеческих следов аминов включают: триптамин, фенэтиламин (PEA), N-метилфенэтиламин, п-тирамин, м-тирамин, N-метилтирамин, п-октопамин, м-октопамин, и синефрин. Они имеют структурное сходство с тремя распространенными моноаминами: серотонин, дофамин, и норэпинефрин. Каждый лиганд имеет разную эффективность, измеряемую как повышенную. циклический AMP (cAMP) концентрация после события связывания.

Порядок действия первичных эндогенных лигандов при hTAAR1 является:
тирамин  > β-фенэтиламин  > дофамин  = октопамин.[5]

Тиронамины

Тиронамины являются молекулярными производными щитовидная железа гормон и очень важны для эндокринная система функция. 3-йодтиронамин (Т1AM) является наиболее сильным агонистом TAAR1 из всех обнаруженных, хотя ему не хватает сродства к переносчику моноаминов и, следовательно, он оказывает незначительное влияние на моноаминовые нейроны Центральная нервная система. Активация TAAR1 с помощью T1AM приводит к производству большого количества цАМФ. Этот эффект сочетается с уменьшением температура тела и сердечный выброс.

Синтетический

Обратные агонисты

Нейтральные антагонисты

По состоянию на начало 2018 г. нейтральные антагонисты hTAAR1 не охарактеризованы.[5]

Функция

Фенэтиламин и амфетамин в дофаминовом нейроне, локализованном в TAAR1
Фармакодинамическая модель амфетамина и TAAR1
через AADC
Изображение выше содержит интерактивные ссылки
Амфетамин попадает в пресинаптический нейрон через нейрональную мембрану или через DAT.[11] Оказавшись внутри, он связывается с TAAR1 или попадает в синаптические везикулы через VMAT2.[11][34] Когда амфетамин попадает в синаптические везикулы через VMAT2, он разрушает везикулярный градиент pH, что, в свою очередь, вызывает выброс дофамина в цитозоль (область светло-коричневого цвета) через VMAT2.[34][35] Когда амфетамин связывается с TAAR1, он снижает скорострельность дофаминового нейрона через калиевые каналы и активирует протеинкиназа А (PKA) и протеинкиназа C (PKC), который впоследствии фосфорилирует DAT.[11][36][37] PKA-фосфорилирование заставляет DAT уходить в пресинаптический нейрон (усвоить ) и прекратите транспортировку.[11] PKC-фосфорилированный DAT может работать в обратном направлении или, как PKA-фосфорилированный DAT, усвоение и прекращение транспорта.[11] Также известно, что амфетамин увеличивает внутриклеточный кальций, эффект, который связан с фосфорилированием DAT через CAMKIIα -зависимый путь, вызывающий отток дофамина.[38][39]

Моноаминергические системы

До открытия TAAR1 считалось, что следовые амины выполняют очень ограниченные функции. Считалось, что они вызывают высвобождение норадреналина из симпатические нервные окончания и соревноваться за катехоламин или сайты связывания серотонина на родственных рецепторах, переносчиках и сайтах хранения.[26] Сегодня считается, что они играют гораздо более динамичную роль, регулируя моноаминергические системы мозга.

Одним из последующих эффектов активного TAAR1 является увеличение лагерь в пресинаптическом клетка через Gαs G-протеин активация аденилилциклаза.[9][10][12] Одно это может иметь множество клеточных последствий. Основная функция цАМФ может заключаться в повышении экспрессии следов аминов в клетке. цитоплазма.[27] Эти амины затем активируют внутриклеточный TAAR1. Моноамин ауторецепторы (например., D2 короткая, пресинаптический α2, и пресинаптический 5-HT1А ) обладают эффектом, противоположным TAAR1, и вместе эти рецепторы обеспечивают систему регуляции моноаминов.[11] В частности, амфетамин и следовые амины обладают высокой аффинностью связывания с TAAR1, но не с моноаминовыми ауторецепторами.[11][6] Эффект агонистов TAAR1 на переносчики моноаминов в головном мозге, по-видимому, является сайт-специфичным.[11] Визуальные исследования показывают, что ингибирование обратного захвата моноаминов амфетамином и следовыми аминами зависит от присутствия TAAR1. совместная локализация в связанных моноаминовых нейронах.[11] По состоянию на 2010 г. совместная локализация TAAR1 и переносчик дофамина (DAT) был визуализирован у макак-резусов, но совместная локализация TAAR1 с переносчик норэпинефрина (NET) и переносчик серотонина (SERT) подтверждено только информационная РНК (мРНК) экспрессия.[11]

В нейронах с совмещенный Агонисты TAAR1, TAAR1 увеличивают концентрацию связанных моноаминов в синаптическая щель, тем самым увеличивая связывание постсинаптических рецепторов.[11] Через прямую активацию G-белки, выпрямляющие внутрь калиевые каналы (GIRKs) TAAR1 может уменьшить скорострельность дофаминовых нейронов, в свою очередь предотвращая гипер-дофаминергическое состояние.[31][36][37] Амфетамин и следовые амины могут попадать в пресинаптический нейрон либо через DAT или путем прямой диффузии через мембрану нейронов.[11] Вследствие поглощения DAT амфетамин и следовые амины вызывают конкурентное ингибирование обратного захвата на транспортере.[11] Попадая в пресинаптический нейрон, эти соединения активируют TAAR1, который через протеинкиназа А (PKA) и протеинкиназа C (PKC) сигнализация, вызывает DAT фосфорилирование. Фосфорилирование любой протеинкиназой может привести к DAT. интернализация (неконкурентоспособный ингибирование обратного захвата), но PKC-опосредованный только фосфорилирование индуцирует функцию обратного переносчика (дофамин излияние ).[11][40]

Иммунная система

Смотрите также: Нейроиммунная система

Экспрессия TAAR1 на лимфоцитах связана с активацией иммунных характеристик лимфоцитов.[15] В иммунной системе TAAR1 передает сигналы через активные PKA и PKC. фосфорилирование каскады.[15] В исследовании 2012 года Панас и другие. наблюдали, что метамфетамин имеет эти эффекты, предполагая, что, помимо регуляции моноаминов в мозге, соединения, родственные амфетамину, могут оказывать влияние на иммунную систему.[15] Недавняя статья показала, что наряду с TAAR1, TAAR2 требуется для полной активности следовых аминов в Клетки PMN.[16]

Фитогемагглютинин активизирует hTAAR1 мРНК в обращении лейкоциты;[5] в этих клетках активация TAAR1 опосредует хемотаксис лейкоцитов в отношении агонистов TAAR1.[5] Агонисты TAAR1 (в частности, следовые амины) также вызывают интерлейкин 4 секреция в Т-клетки и иммуноглобулин E (IgE) секреция в В-клетки.[5]

Астроцит -localized TAAR1 регулирует EAAT2 уровни и функции в этих клетках;[13] это было связано с вызванными метамфетамином патологиями нейроиммунная система.[13]

Клиническое значение

Низкий фенэтиламин (PEA) концентрация в мозге связана с сильное депрессивное расстройство,[9][26][41] и высокие концентрации связаны с шизофрения.[41][42] Низкие уровни ПЭА и недостаточная активация TAAR1 также, по-видимому, связаны с СДВГ.[41][42][43] Предполагается, что недостаточный уровень ПЭА приводит к инактивации TAAR1 и чрезмерному поглощению моноаминов переносчиками, что может привести к депрессии.[9][26] Некоторые антидепрессанты действуют, подавляя моноаминоксидаза (MAO), который увеличивает концентрацию следов аминов, что, как предполагается, увеличивает активацию TAAR1 в пресинаптических клетках.[9][12] Сниженный PEA метаболизм был связан с шизофренией, что является логическим открытием, учитывая, что избыток ПЭА может привести к чрезмерной активации TAAR1 и предотвращению функции переносчика моноаминов. Мутации в районе q23.1 г. хромосома человека 6 - та же хромосома, которая кодирует TAAR1 - была связана с шизофренией.[12]

В медицинских обзорах от февраля 2015 и 2016 годов отмечалось, что селективные к TAAR1 лиганды обладают значительным терапевтическим потенциалом для лечения психостимулирующих зависимостей (например, кокаина, амфетамина, метамфетамина и т. Д.).[6][7]

Исследование

Большое исследование ассоциации генов-кандидатов, опубликованное в сентябре 2011 года, обнаружило значительные различия в частотах аллелей TAAR1 между когортой пациентов с фибромиалгией и контрольной группой без хронической боли, предполагая, что этот ген может играть важную роль в патофизиологии заболевания; это, возможно, представляет собой цель терапевтического вмешательства.[44]

В доклинических исследованиях на крысах активация TAAR1 в клетках поджелудочной железы способствует инсулин, пептид YY, и GLP-1 секреция;[45][неосновной источник необходим ] следовательно, TAAR1 потенциально является биологической мишенью для лечения ожирение и сахарный диабет.[45][неосновной источник необходим ]

Примечания

  1. ^ В дофамин, норэпинефрин, и серотонин нейронами основными мембранными переносчиками являются DAT, СЕТЬ, и SERT соответственно.[11]
  2. ^ TAAR1 – D2sh является пресинаптическим гетеродимер который включает перемещение TAAR1 из внутриклеточного пространства в D2sh в плазматическая мембрана, повышенный агонист D2sh связывающая аффинность, и преобразование сигнала через кальций–PKC –NFAT путь и G-белок независимый ПКБ –GSK3 путь.[6][25]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000146399 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  3. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ген Entrez: рецептор 1, связанный с следовым амином TAAR1».
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j Maguire JJ, Davenport AP (20 февраля 2018 г.). «Рецептор следовых аминов: TA1 рецептор ". IUPHAR / BPS Руководство по ФАРМАКОЛОГИИ. Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Получено 16 июля 2018.
    Распределение тканей
    ЦНС (региональная) и несколько периферических тканей:
    Желудок> миндалины, почки, легкие, тонкий кишечник> мозжечок, ганглий дорзального корня, гиппокамп, гипоталамус, печень, продолговатый мозг, поджелудочная железа, гипофиз, ретикулярная формация моста, простата, скелетные мышцы, селезенка. ...
    Лейкоциты ... β-клетки островков поджелудочной железы ... Первичные В-клетки миндалин ... Циркулирующие лейкоциты здоровых субъектов (активация происходит при добавлении фитогемагглютинина).
    Вид: Человек ...
    В головном мозге (мыши, макаки-резус) рецептор TA1 локализуется в нейронах в пределах момаминергических путей, и появляются новые доказательства модулирующей роли TA1 в функции этих систем. Совместная экспрессия TA1 с транспортером дофамина (либо в одном нейроне, либо в соседних нейронах) подразумевает прямую / косвенную модуляцию дофаминергической функции ЦНС. В клетках, экспрессирующих как человеческий TA1, так и транспортер моноаминов (DAT, SERT или NET), передача сигналов через TA1 усилена [26,48,50–51]. ...
    Функциональные анализы ...
    Мобилизация внутреннего кальция в клетках RD-HGA16, трансфицированных немодифицированным TA1 человека
    Измеренный ответ: увеличение цитопазматического кальция ...
    Измерение уровня цАМФ в культивируемых астроцитах человека.
    Измеренный ответ: накопление цАМФ ...
    Активация лейкоцитов
    Вид: Человек
    Ткань: PMN, Т- и В-клетки
    Измеренный ответ: хемотаксическая миграция к лигандам TA1 (β-фенилэтиламин, тирамин и 3-йодтиронамин), индуцированная следами аминов секреция IL-4 (Т-клетки) и регуляция экспрессии маркерной РНК Т-клеток, индуцированная следами аминов, секреция IgE в следовых количествах В-клетки.
  6. ^ а б c d е ж грамм час Гранди Д. К., Миллер Г. М., Ли Дж. Х. (февраль 2016 г.). ""TAARgeting Addiction "- Аламо стал свидетелем еще одной революции: обзор пленарного симпозиума конференции по поведению, биологии и химии 2015 г.". Зависимость от наркотиков и алкоголя. 159: 9–16. Дои:10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014. ЧВК  4724540. PMID  26644139. TAAR1 - это рецептор с высоким сродством к METH / AMPH и DA ... Это первоначальное наблюдение взаимодействия TAAR1 и DA D2R было впоследствии подтверждено и расширено наблюдениями, что оба рецептора могут гетеродимеризоваться друг с другом при определенных условиях ... Дополнительный DA Взаимодействия D2R / TAAR1 с функциональными последствиями выявлены результатами экспериментов, демонстрирующих, что помимо пути цАМФ / PKA (Panas et al., 2012) стимуляция передачи сигналов, опосредованной TAAR1, связана с активацией пути Ca ++ / PKC / NFAT. (Panas et al., 2012) и DA D2R-связанный, G-белок-независимый сигнальный путь AKT / GSK3 (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), так что одновременная активация TAAR1 и DA DR2R может привести к в уменьшении передачи сигналов в одном пути (например, цАМФ / PKA), но сохранении передачи сигналов через другой (например, Ca ++ / PKC / NFA)
  7. ^ а б Jing L, Li JX (август 2015 г.). «Следы аминоассоциированного рецептора 1: многообещающая цель для лечения зависимости от психостимуляторов». Евро. J. Pharmacol. 761: 345–352. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.06.019. ЧВК  4532615. PMID  26092759. TAAR1 в основном расположен во внутриклеточных компартментах как в нейронах (Miller, 2011), в глиальных клетках (Cisneros and Ghorpade, 2014), так и в периферических тканях (Grandy, 2007) ... Существующие данные предоставили надежные доклинические доказательства, подтверждающие развитие TAAR1. агонисты как потенциальные средства лечения злоупотребления психостимуляторами и зависимости. ... Учитывая, что TAAR1 в основном расположен во внутриклеточных компартментах, а существующие агонисты TAAR1, как предполагается, получают доступ к рецепторам путем транслокации во внутреннюю часть клетки (Miller, 2011), будущие усилия по дизайну и разработке лекарств могут потребовать принятия стратегий лекарственного доставка во внимание (Rajendran et al., 2010).
  8. ^ а б c d е ж грамм час я Берри М.Д., Гайнетдинов Р.Р., Хоенер М.К., Шахид М. (декабрь 2017 г.). «Фармакология человеческих следовых амино-ассоциированных рецепторов: терапевтические возможности и проблемы». Фармакология и терапия. 180: 161–180. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2017.07.002. PMID  28723415.
  9. ^ а б c d е ж грамм час Боровски Б., Адхам Н., Джонс К.А., Раддац Р., Артимышин Р., Огозалек К.Л., Дуркин М.М., Лахлани П.П., Бонини Д.А., Патирана С., Бойл Н., Пу X, Коранова Е., Лихтблау Х., Очоа Ф.Я., Бранчек Т.А., Джеральд С. (Июль 2001 г.). «Следовые амины: идентификация семейства рецепторов, связанных с G-белком млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (16): 8966–8971. Дои:10.1073 / pnas.151105198. ЧВК  55357. PMID  11459929.
  10. ^ а б c d е ж Бунзов Дж. Р., Сондерс М. С., Арттамангкул С., Харрисон Л. М., Чжан Дж., Куигли Д. И., Дарланд Т., Сухленд К. Л., Пасумамула С., Кеннеди Д. Л., Олсон С. Б., Магенис Р. Э., Амара С. Г., Гранди Д. К. (декабрь 2001 г.). «Амфетамин, 3,4-метилендиоксиметамфетамин, диэтиламид лизергиновой кислоты и метаболиты катехоламиновых нейротрансмиттеров являются агонистами следовых аминовых рецепторов крысы». Молекулярная фармакология. 60 (6): 1181–1188. Дои:10.1124 / моль.60.6.1181. PMID  11723224.
  11. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v Миллер GM (январь 2011 г.). «Возникающая роль следового аминосвязанного рецептора 1 в функциональной регуляции переносчиков моноаминов и дофаминергической активности». Журнал нейрохимии. 116 (2): 164–176. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x. ЧВК  3005101. PMID  21073468.
  12. ^ а б c d е ж Lindemann L, Ebeling M, Kratochwil NA, Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (март 2005 г.). «Рецепторы, связанные со следовыми аминогруппами, образуют структурно и функционально отдельные подсемейства новых рецепторов, связанных с G-белком». Геномика. 85 (3): 372–385. Дои:10.1016 / j.ygeno.2004.11.010. PMID  15718104.
  13. ^ а б c d Cisneros IE, Ghorpade A (октябрь 2014 г.). «Метамфетамин и ВИЧ-1-индуцированная нейротоксичность: роль следовых аминов, связанных с рецептором 1 цАМФ, в астроцитах». Нейрофармакология. 85: 499–507. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011. ЧВК  4315503. PMID  24950453. Сверхэкспрессия TAAR1 значительно снижала уровни EAAT-2 и клиренс глутамата ... Обработка METH активировала TAAR1, что приводило к внутриклеточному цАМФ в астроцитах человека и модулировало способность клиренса глутамата. Кроме того, молекулярные изменения в уровнях TAAR1 астроцитов соответствуют изменениям в уровнях и функции EAAT-2 астроцитов.
  14. ^ Роджерс TJ (2012). «Молекулярная основа передачи сигналов нейроиммунных рецепторов». J Neuroimmune Pharmacol. 7 (4): 722–724. Дои:10.1007 / s11481-012-9398-4. ЧВК  4011130. PMID  22935971.
  15. ^ а б c d Панас М.В., Се З., Панас Н.Н., Хоенер М.С., Валлендер Э.Дж., Миллер Г.М. (декабрь 2012 г.). «Связанный с амином сигнальный путь рецептора 1 в активированных лимфоцитах». Журнал нейроиммунной фармакологии. 7 (4): 866–876. Дои:10.1007 / s11481-011-9321-4. ЧВК  3593117. PMID  22038157.
  16. ^ а б Babusyte A, Kotthoff M, Fiedler J, Krautwurst D (март 2013 г.). «Биогенные амины активируют лейкоциты крови через следовые амино-ассоциированные рецепторы TAAR1 и TAAR2». Журнал биологии лейкоцитов. 93 (3): 387–394. Дои:10.1189 / jlb.0912433. PMID  23315425. S2CID  206996784.
  17. ^ Се З, Миллер GM (ноябрь 2009 г.). «Следы аминосвязанного рецептора 1 как моноаминергический модулятор в головном мозге». Биохимическая фармакология. 78 (9): 1095–1104. Дои:10.1016 / j.bcp.2009.05.031. ЧВК  2748138. PMID  19482011.
  18. ^ «ТААР1». Атлас белков человека. Получено 24 августа 2017.
  19. ^ а б c d Бугда Гвилт К., Гонсалес Д.П., Оллифф Н., Оллер Х., Хоффинг Р., Пузан М., Эль-Эйди С., Миллер Г.М. (декабрь 2019 г.). «Действия следовых аминов в оси мозг-кишечник-микробиом через следовой амин-ассоциированный рецептор-1 (TAAR1)». Клеточная и молекулярная нейробиология. 40 (2): 191–201. Дои:10.1007 / s10571-019-00772-7. PMID  31836967. S2CID  209339614.
  20. ^ Xie Z, Westmoreland SV, Bahn ME, Chen GL, Yang H, Vallender EJ, Yao WD, Madras BK, Miller GM (апрель 2007 г.). «Обезьяна-резус отслеживает передачу сигналов рецептора 1, связанного с амином: усиление переносчиками моноаминов и ослабление ауторецептором D2 in vitro». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 321 (1): 116–127. Дои:10.1124 / jpet.106.116863. PMID  17234900. S2CID  578835.
  21. ^ Liberles SD, Buck LB (август 2006 г.). «Второй класс хемосенсорных рецепторов в обонятельном эпителии». Природа. 442 (7103): 645–650. Bibcode:2006 Натур.442..645L. Дои:10.1038 / природа05066. PMID  16878137. S2CID  2864195.
  22. ^ а б c Барак Л.С., Салахпур А., Чжан Х, Масри Б., Сотникова Т.Д., Рэмси А.Дж., Скрипка Д.Д., Лефковиц Р.Дж., Карон М.Г., Гайнетдинов Р.Р. (сентябрь 2008 г.). «Фармакологическая характеристика экспрессируемого мембраной человеческого следового аминосвязанного рецептора 1 (TAAR1) с помощью биосенсора цАМФ с резонансным переносом энергии биолюминесценции». Молекулярная фармакология. 74 (3): 585–594. Дои:10,1124 / моль. 108,048884. ЧВК  3766527. PMID  18524885.
  23. ^ а б c Лам В.М., Эспиноза С., Герасимов А.С., Гайнетдинов Р.Р., Салахпур А. (июнь 2015 г.). «Фармакология In-vivo рецептора, связанного со следами амина 1». Евро. J. Pharmacol. 763 (Pt B): 136–42. Дои:10.1016 / j.ejphar.2015.06.026. PMID  26093041.
    Периферическая и иммунная локализация / функции TAAR1: важно отметить, что в дополнение к головному мозгу TAAR1 также экспрессируется в спинном мозге (Gozal et al., 2014) и на периферии (Revel et al., 2012c). Было показано, что TAAR1 экспрессируется и регулирует иммунную функцию в лейкоцитах макак-резусов (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). В гранулоцитах TAAR1 необходим для хемотаксической миграции клеток к агонистам TAAR1. Кроме того, передача сигналов TAAR1 в B- и T-клетках может запускать высвобождение иммуноглобулина и цитокинов, соответственно (Babusyte et al., 2013). TAAR1 также экспрессируется в островках Лангерганса, желудке и кишечнике на основании паттернов окрашивания LacZ, проведенного на мышах TAAR1-KO LacZ (Revel et al., 2012c). Интересно, что введение селективного частичного агониста TAAR1 RO5263397 обращает вспять побочный эффект увеличения веса, наблюдаемый с антипсихотическим оланзапином, указывая на то, что периферическая передача сигналов TAAR1 может регулировать метаболический гомеостаз (Revel et al., 2012b). ...

    Транспортеры моноаминов и подсемейство носителей SLC22A переносят лиганд TAAR1: исследования с использованием TAAR1 макаки-резуса показали, что этот рецептор взаимодействует с транспортерами моноаминов DAT, SERT и NET в клетках HEK (Miller et al., 2005; Xie and Miller, 2007; Xie и др., 2007). Было высказано предположение, что взаимодействие TAAR1 с этими переносчиками может обеспечивать механизм, с помощью которого лиганды TAAR1 могут проникать в цитоплазму и связываться с TAAR1 во внутриклеточных компартментах. Недавнее исследование показало, что в двигательных нейронах новорожденных крыс для передачи сигналов, специфичных для следовых аминов, требуется присутствие и функция трансмембранного переносчика растворенного вещества SLC22A, но не транспортеров моноаминов (DAT, SERT и NET) (Gozal et al., 2014) . В частности, было показано, что добавление β-ПЭА, тирамина или триптамина индуцировало паттерны возбуждения локомоторной активности (LLA) этих нейронов в присутствии N-метил-D-аспартата. Временно было обнаружено, что индукция следовых аминов LLA задерживается по сравнению с индуцированной серотонином и норадреналином LLA, что указывает на то, что целевой участок для следовых аминов не расположен на плазматической мембране и, возможно, может быть внутриклеточным. Важно отметить, что блокирование SLC22A пентамидином устраняет индуцированную следами аминов LLA, указывая на то, что индуцированная следами аминов LLA не действует на рецепторы, обнаруженные на плазматической мембране, но требует их транспорта в цитозоль с помощью SLC22A для индукции LLA.
  24. ^ а б Dinter J, Mühlhaus J, Jacobi SF, Wienchol CL, Cöster M, Meister J, Hoefig CS, Müller A, Köhrle J, Grüters A, Krude H, Mittag J, Schöneberg T, Kleinau G, Biebermann H (июнь 2015 г.). «3-йодтиронамин дифференциально модулирует передачу сигналов, опосредованную α-2A-адренорецепторами». J. Mol. Эндокринол. 54 (3): 205–216. Дои:10.1530 / JME-15-0003. PMID  25878061. Более того, в гетероолигомерах ADRA2A / TAAR1 способность NorEpi стимулировать передачу сигналов Gi / o снижается при совместной стимуляции с 3-T1AM. Настоящее исследование, таким образом, указывает на сложный спектр модификаций передачи сигналов, опосредованных 3-T1AM на различных рецепторах, связанных с G-белком.
  25. ^ Хармайер А., Обермюллер С., Мейер К.А., Ревель Ф.Г., Бучи Д., Чабоз С., Дерник Г., Веттштайн Дж. Г., Иглесиас А., Ролинк А., Беттлер Б., Хоенер М.С. (2015). «Активация ассоциированного со следами амина рецептора 1 подавляет передачу сигналов GSK3β гетеромеров TAAR1 и D2R». Eur Neuropsychopharmacol. 25 (11): 2049–2061. Дои:10.1016 / j.euroneuro.2015.08.011. PMID  26372541. S2CID  41667764. Взаимодействие TAAR1 с D2R изменяет субклеточную локализацию TAAR1 и увеличивает сродство связывания агониста D2R.
  26. ^ а б c d Цукки Р., Кьеллини Дж., Сканлан Т.С., Гранди Д.К. (декабрь 2006 г.). «Следы аминоассоциированные рецепторы и их лиганды». Британский журнал фармакологии. 149 (8): 967–978. Дои:10.1038 / sj.bjp.0706948. ЧВК  2014643. PMID  17088868. Другие биогенные амины присутствуют в центральной нервной системе в очень низких концентрациях, порядка 0,1–10 нм, что составляет <1% от общего количества биогенных аминов (Berry, 2004). Для этих соединений был введен термин «следовые амины». Хотя это несколько нечеткое определение, молекулы, которые обычно считаются следовыми аминами, включают пара-тирамин, метатирамин, триптамин, β-фенилэтиламин, пара-октопамин и мета-октопамин (Berry, 2004) (рис. 2).
  27. ^ а б Се З, Миллер GM (июль 2009 г.). «Рецепторный механизм действия метамфетамина в регуляции переносчика дофамина в головном мозге». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 330 (1): 316–325. Дои:10.1124 / jpet.109.153775. ЧВК  2700171. PMID  19364908.
  28. ^ Rickli A, Kopf S, Hoener MC, Liechti ME (июль 2015 г.). «Фармакологический профиль новых психоактивных бензофуранов». Британский журнал фармакологии. 172 (13): 3412–3425. Дои:10.1111 / bph.13128. ЧВК  4500375. PMID  25765500.
  29. ^ а б Уэйнскотт Д.Б., Литтл С.П., Инь Т., Ту И, Рокко В.П., Хе Дж. Х., Нельсон Д.Л. (январь 2007 г.). «Фармакологическая характеристика клонированного человеческого следового аминосвязанного рецептора1 (TAAR1) и доказательства видовых различий с TAAR1 крысы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 320 (1): 475–485. Дои:10.1124 / jpet.106.112532. PMID  17038507. S2CID  10829497. Несколько серий замещенных фенилэтиламинов были исследованы на активность в отношении человеческого TAAR1 (таблица 2). Неожиданным открытием стала эффективность фенилэтиламинов с заместителями в положении фенила C2 относительно их соответствующих C4-замещенных родственников. В каждом случае, за исключением гидроксильного заместителя, C2-замещенное соединение имело в 8-27 раз более высокую активность, чем C4-замещенное соединение. C3-замещенное соединение в каждой гомологической серии обычно было в 2-5 раз менее эффективным, чем 2-замещенное соединение, за исключением гидроксильного заместителя. Наиболее сильнодействующим из 2-замещенных фенилэтиламинов был 2-хлор-β-ПЭА, за которым следовали 2-фтор-β-ПЭА, 2-бром-β-ПЭА, 2-метокси-β-ПЭА, 2-метил-β- ПЭА, а затем 2-гидрокси-β-ПЭА.
    Также исследовали влияние замещения β-углерода на боковую цепь фенилэтиламина (таблица 3). Β-метиловый заместитель хорошо переносился по сравнению с β-PEA. Фактически, S - (-) - β-метил-β-PEA был так же эффективен, как β-PEA в отношении человеческого TAAR1. Однако β-гидроксильное замещение было недопустимо по сравнению с β-PEA. В обоих случаях β-замещения продемонстрирована энантиомерная селективность.
    В отличие от метильного замещения на β-углероде, α-метильное замещение снижает эффективность примерно в 10 раз для d-амфетамина и в 16 раз для l-амфетамина по сравнению с β-PEA (таблица 4). Замещение N-метилом переносится довольно хорошо; однако N, N-диметильного замещения не было.
  30. ^ Галлей Г., Берье А., Декорет Г., Герглер А., Хаттер Р., Мор С., Пелер А., Шмид П., Тюрк Д., Унгер Р., Збинден К. Г., Хоенер М. С., Норкросс Р. Д. (2016). «Открытие и характеристика 2-аминооксазолинов как высокоэффективных, селективных и перорально активных агонистов TAAR1». ACS Med Chem Lett. 7 (2): 192–197. Дои:10.1021 / acsmedchemlett.5b00449. ЧВК  4753552. PMID  26985297.
  31. ^ а б Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Сотникова Т.Д., Mory R, ​​Durkin S, Zbinden KG, Norcross R, Meyer CA, Metzler V, Chaboz S, Ozmen L, Trube G, Pouzet B, Bettler B, Caron MG , Wettstein JG, Hoener MC (май 2011 г.). «Активация TAAR1 модулирует моноаминергическую нейротрансмиссию, предотвращая гипердофаминергическую и гипоглутаматергическую активность». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (20): 8485–8490. Bibcode:2011PNAS..108.8485R. Дои:10.1073 / пнас.1103029108. ЧВК  3101002. PMID  21525407.
  32. ^ Ревель Ф.Г., Моро Дж.Л., Гайнетдинов Р.Р., Феррагуд А., Веласкес-Санчес С., Сотникова Т.Д., Морарти С.Р., Хармайер А., Гробке Збинден К., Норкросс Р.Д., Брадайя А., Килдуфф Т.С., Биманс Б., Поузе Б., Карджон М.Г., Каналес , Уоллес Т.Л., Веттштейн Дж. Г., Хенер М.С. (июнь 2012 г.). "Частичный агонизм связанного с амином рецептора 1 раскрывает новую парадигму нейропсихиатрической терапии". Биологическая психиатрия. 72 (11): 934–942. Дои:10.1016 / j.biopsych.2012.05.014. PMID  22705041. S2CID  27334223.
  33. ^ Брадая А., Трубе Дж., Сталдер Х., Норкросс Р.Д., Озмен Л., Веттштейн Дж. Г., Пинар А., Бучи Д., Гассманн М., Хоенер М.С., Беттлер Б. (ноябрь 2009 г.). «Селективный антагонист EPPTB обнаруживает TAAR1-опосредованные регуляторные механизмы в дофаминергических нейронах мезолимбической системы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (47): 20081–20086. Bibcode:2009PNAS..10620081B. Дои:10.1073 / pnas.0906522106. ЧВК  2785295. PMID  19892733.
  34. ^ а б Эйден Л. Е., Вэйхэ Э (январь 2011 г.). «VMAT2: динамический регулятор моноаминергической нейрональной функции мозга, взаимодействующий с наркотиками, вызывающими злоупотребление». Анна. Акад. Наука. 1216: 86–98. Дои:10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x. ЧВК  4183197. PMID  21272013. VMAT2 является везикулярным переносчиком ЦНС не только для биогенных аминов DA, ​​NE, EPI, 5-HT и HIS, но, вероятно, также для следовых аминов TYR, PEA и тиронамина (THYR) ... [Следы аминергических] нейронов в ЦНС млекопитающих можно идентифицировать как нейроны, экспрессирующие VMAT2 для хранения, и как биосинтетический фермент декарбоксилазу ароматических аминокислот (AADC). ... Для высвобождения DA из синапсов AMPH требуется как действие на VMAT2 для высвобождения DA в цитоплазму, так и согласованное высвобождение DA из цитоплазмы посредством «обратного транспорта» через DAT.
  35. ^ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (август 2016 г.). «Стриатальная нейротрансмиссия дофамина: регуляция высвобождения и захвата». Базальный ганглий. 6 (3): 123–148. Дои:10.1016 / j.baga.2016.02.001. ЧВК  4850498. PMID  27141430. Несмотря на проблемы с определением pH синаптических везикул, градиент протонов через мембрану везикул имеет фундаментальное значение для их функции. Воздействие протонофоров на изолированные катехоламиновые везикулы снижает градиент pH и быстро перераспределяет медиатор изнутри наружу везикулы. ... Амфетамин и его производные, такие как метамфетамин, являются слабыми основными соединениями, которые являются единственным широко используемым классом лекарств, которые, как известно, вызывают высвобождение медиатора по неэкзоцитарному механизму. В качестве субстратов как для DAT, так и для VMAT амфетамины могут попадать в цитозоль, а затем секвестрироваться в везикулах, где они действуют, разрушая везикулярный градиент pH.
  36. ^ а б Ледонн А., Берретта Н., Даволи А., Риццо Г. Р., Бернарди Г., Меркури Н. Б. (2011). «Электрофизиологические эффекты следовых аминов на дофаминергические нейроны мезэнцефалии». Границы системной нейробиологии. 5: 56. Дои:10.3389 / fnsys.2011.00056. ЧВК  3131148. PMID  21772817. торможение стрельбы из-за повышенного выброса дофамина; (b) снижение ингибирующих ответов, опосредованных рецепторами D2 и GABAB (возбуждающие эффекты из-за растормаживания); и (c) прямая опосредованная рецептором TA1 активация каналов GIRK, которая вызывает гиперполяризацию клеточной мембраны.
  37. ^ а б mct (28 января 2012 г.). «ТААР1». GenAtlas. Парижский университет. Получено 29 мая 2014.
    «• тонически активирует внутренне выпрямляющие K (+) каналы, что снижает базальную частоту возбуждения дофаминовых (DA) нейронов вентральной тегментальной области (VTA)»
  38. ^ Андерхилл С.М., Уиллер Д.С., Ли М., Уоттс С.Д., Инграм С.Л., Амара С.Г. (июль 2014 г.). «Амфетамин модулирует возбуждающую нейротрансмиссию посредством эндоцитоза транспортера глутамата EAAT3 в дофаминовых нейронах». Нейрон. 83 (2): 404–416. Дои:10.1016 / j.neuron.2014.05.043. ЧВК  4159050. PMID  25033183. AMPH также увеличивает внутриклеточный кальций (Gnegy et al., 2004), который связан с активацией кальмодулина / CamKII (Wei et al., 2007), а также модуляцией и перемещением DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012). ). ... Например, AMPH увеличивает уровень внеклеточного глутамата в различных областях мозга, включая полосатое тело, VTA и NAc (Del Arco et al., 1999; Kim et al., 1981; Mora and Porras, 1993; Xue et al., 1996) , но не установлено, можно ли объяснить это изменение повышенным синаптическим высвобождением или снижением клиренса глутамата. ... DHK-чувствительный, захват EAAT2 не изменялся AMPH (рис. 1A). Оставшийся транспорт глутамата в этих культурах среднего мозга, вероятно, опосредуется EAAT3, и этот компонент был значительно снижен AMPH.
  39. ^ Воан Р.А., Фостер Д.Д. (сентябрь 2013 г.). «Механизмы регуляции переносчика дофамина в нормальных и болезненных состояниях». Trends Pharmacol. Наука. 34 (9): 489–496. Дои:10.1016 / j.tips.2013.07.005. ЧВК  3831354. PMID  23968642. AMPH and METH also stimulate DA efflux, which is thought to be a crucial element in their addictive properties [80], although the mechanisms do not appear to be identical for each drug [81]. These processes are PKCβ– and CaMK–dependent [72, 82], and PKCβ knock-out mice display decreased AMPH-induced efflux that correlates with reduced AMPH-induced locomotion [72].
  40. ^ Maguire JJ, Parker WA, Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Davenport AP (March 2009). "International Union of Pharmacology. LXXII. Recommendations for trace amine receptor nomenclature". Фармакологические обзоры. 61 (1): 1–8. Дои:10.1124/pr.109.001107. ЧВК  2830119. PMID  19325074.
  41. ^ а б c Lindemann L, Hoener MC (May 2005). "A renaissance in trace amines inspired by a novel GPCR family". Trends Pharmacol. Наука. 26 (5): 274–281. Дои:10.1016/j.tips.2005.03.007. PMID  15860375. The dysregulation of TA levels has been linked to several diseases, which highlights the corresponding members of the TAAR family as potential targets for drug development. In this article, we focus on the relevance of TAs and their receptors to nervous system-related disorders, namely schizophrenia and depression; however, TAs have also been linked to other diseases such as migraine, attention deficit hyperactivity disorder, substance abuse and eating disorders [7,8,36]. Clinical studies report increased β-PEA plasma levels in patients suffering from acute schizophrenia [37] and elevated urinary excretion of β-PEA in paranoid schizophrenics [38], which supports a role of TAs in schizophrenia. As a result of these studies, β-PEA has been referred to as the body’s ‘endogenous amphetamine’ [39]
  42. ^ а б Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (August 2009). "Trace amine-associated receptors as emerging therapeutic targets". Мол. Pharmacol. 76 (2): 229–235. Дои:10.1124/mol.109.055970. ЧВК  2713119. PMID  19389919. Although the functional role of trace amines in mammals remains largely enigmatic, it has been noted that trace amine levels can be altered in various human disorders, including schizophrenia, Parkinson's disease, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), Tourette syndrome, and phenylketonuria (Boulton, 1980; Sandler et al., 1980). It was generally held that trace amines affect the monoamine system indirectly via interaction with plasma membrane transporters [such as plasma membrane dopamine transporter (DAT)] and vesicular storage (Premont et al., 2001; Branchek and Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ...
    Furthermore, DAT-deficient mice provide a model to investigate the inhibitory actions of amphetamines on hyperactivity, the feature of amphetamines believed to be important for their therapeutic action in ADHD (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov and Caron, 2003). It should be noted also that the best-established agonist of TAAR1, β-PEA, shared the ability of amphetamine to induce inhibition of dopamine-dependent hyperactivity of DAT-KO mice (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004).
    Furthermore, if TAAR1 could be proven as a mediator of some of amphetamine's actions in vivo, the development of novel TAAR1-selective agonists and antagonists could provide a new approach for the treatment of amphetamine-related conditions such as addiction and/or disorders in which amphetamine is used therapeutically. In particular, because amphetamine has remained the most effective pharmacological treatment in ADHD for many years, a potential role of TAAR1 in the mechanism of the “paradoxical” effectiveness of amphetamine in this disorder should be explored.
  43. ^ Berry MD (January 2007). "The potential of trace amines and their receptors for treating neurological and psychiatric diseases". Rev Recent Clin Trials. 2 (1): 3–19. CiteSeerX  10.1.1.329.563. Дои:10.2174/157488707779318107. PMID  18473983. changes in trace amines, in particular PE, have been identified as a possible factor for the onset of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) [5, 27, 43, 78]. PE has been shown to induce hyperactivity and aggression, two of the cardinal clinical features of ADHD, in experimental animals [100]. Hyperactivity is also a symptom of phenylketonuria, which as discussed above is associated with a markedly elevated PE turnover [44]. Further, amphetamines, which have clinical utility in ADHD, are good ligands at trace amine receptors [2]. Of possible relevance in this aspect is modafanil, which has shown beneficial effects in ADHD patients [101] and has been reported to enhance the activity of PE at TAAR1 [102]. Conversely, methylphenidate, which is also clinically useful in ADHD, showed poor efficacy at the TAAR1 receptor [2]. In this respect it is worth noting that the enhancement of functioning at TAAR1 seen with modafanil was not a result of a direct interaction with TAAR1 [102].
    More direct evidence has been obtained recently for a role of trace amines in ADHD. Urinary PE levels have been reported to be decreased in ADHD patients in comparison to both controls and patients with autism [103-105]. Evidence for a decrease in PE levels in the brain of ADHD patients has also recently been reported [4]. In addition, decreases in the urine and plasma levels of the PE metabolite phenylacetic acid and the precursors phenylalanine and tyrosine have been reported along with decreases in plasma tyramine [103]. Following treatment with methylphenidate, patients who responded positively showed a normalization of urinary PE, whilst non-responders showed no change from baseline values [105].
  44. ^ Smith SB, Maixner DW, Fillingim RB, Slade G, Gracely RH, Ambrose K, Zaykin DV, Hyde C, John S, Tan K, Maixner W, Diatchenko L (February 2012). "Large candidate gene association study reveals genetic risk factors and therapeutic targets for fibromyalgia". Артрит и ревматизм. 64 (2): 584–593. Дои:10.1002/art.33338. ЧВК  3237946. PMID  21905019.
  45. ^ а б Raab S, Wang H, Uhles S, Cole N, Alvarez-Sanchez R, Künnecke B, Ullmer C, Matile H, Bedoucha M, Norcross RD, Ottaway-Parker N, Perez-Tilve D, Conde Knape K, Tschöp MH, Hoener MC, Sewing S (2016). "Incretin-like effects of small molecule trace amine-associated receptor 1 agonists". Mol Metab. 5 (1): 47–56. Дои:10.1016/j.molmet.2015.09.015. ЧВК  4703809. PMID  26844206.

Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.


внешняя ссылка

  • СМИ, связанные с TAAR1 в Wikimedia Commons