Рецептор 1-го рилизинг-гормона кортикотропина - Corticotropin-releasing hormone receptor 1

CRHR1
Белок CRHR1 PDB 3EHS.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCRHR1, CRF-R, CRF-R-1, CRF-R1, CRF1, CRFR-1, CRFR1, CRH-R-1, CRH-R1, CRH-R1h, CRHR, CRHR1L, CRHR1f, рецептор 1 рилизинг-гормона кортикотропина
Внешние идентификаторыOMIM: 122561 MGI: 88498 ГомолоГен: 20920 Генные карты: CRHR1
Расположение гена (человек)
Хромосома 17 (человек)
Chr.Хромосома 17 (человек)[1]
Хромосома 17 (человек)
Геномное расположение CRHR1
Геномное расположение CRHR1
Группа17q21.31Начинать45,784,280 бп[1]
Конец45,835,828 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CRHR1 214619 в формате fs.png

PBB GE CRHR1 208593 x at fs.png

PBB GE CRHR1 211897 s at fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1394

12921

Ансамбль

ENSG00000276191
ENSG00000120088
ENSG00000278232

ENSMUSG00000018634

UniProt

P34998

P35347

RefSeq (мРНК)

NM_007762
NM_001313928
NM_001313929

RefSeq (белок)

NP_001300857
NP_001300858
NP_031788

Расположение (UCSC)Chr 17: 45.78 - 45.84 МбChr 11: 104,13 - 104,18 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Рецептор 1-го рилизинг-гормона кортикотропина (CRHR1) это белок, также известный как CRF1, причем последний (CRF1) теперь являясь ИУФАР -рекомендуемое имя.[5] У человека CRF1 кодируется CRHR1 ген.[6][7]

Структура

Ген CRHR1 человека содержит 14 экзоны более 20 КБ ДНК, и его полный генный продукт это пептид состоит из 444 аминокислоты.[8] Иссечение экзона 6 дает мРНК для основного функционального CRF1,[8] который представляет собой пептид, состоящий из 415 аминокислот, расположенных в семи гидрофобный альфа-спирали.[9][10]

Ген CRHR1 альтернативно сращенный на ряд вариантов.[8][11] Эти варианты возникают в результате делеции одного из 14 экзонов, что в некоторых случаях вызывает кадровый сдвиг в открытая рамка чтения, и кодировать соответствующие изоформы CRF1.[8][10] Хотя эти изоформы не обнаружены в нативных тканях, мутации из варианты стыковки мРНК предполагают существование альтернативных Рецепторы CRF, с различиями в внутриклеточный петли или удаления в N-конец или же трансмембранные домены.[10] Такие структурные изменения позволяют предположить, что альтернативный CRF1 рецепторы обладают разной способностью и эффективностью связывания CRF и его агонистов.[8][10][11] Хотя функции этих CRF1 рецепторы пока неизвестны, предполагается, что они имеют биологическое значение.[10]

CRF1 составляет 70% гомологичный со вторым семейством рецепторов CRF человека, CRF2; наибольшее расхождение между ними лежит в N-конец белка.[8][10]

Механизм активации

CRF1 активируется через привязку CRF или CRF-агонист.[8][9][10] В связывание лиганда и последующий рецептор конформационное изменение зависит от трех разных сайтов во втором и третьем внеклеточные домены CRF1.[10]

В большинстве тканей ХПН1 сочетается со стимулирующим G-белок что активирует аденилилциклаза сигнальный путь, и связывание лиганда вызывает увеличение лагерь уровни.[8][10] Однако сигнал может передаваться по нескольким преобразование сигнала каскады, в зависимости от структуры рецептора и области его экспрессии.[10] Альтернативные пути передачи сигналов, активируемые CRF1 включают PKC и MAPK.[8] Такое большое разнообразие каскадов предполагает, что CRF1 опосредует тканеспецифические ответы на CRF и CRF-агонисты.[8][10]

Распределение тканей

CRF1 широко выражается как в центральный и периферическая нервная система.[10] в Центральная нервная система, CRF1 особенно встречается в кора, мозжечок, миндалина, гиппокамп, обонятельная луковица, вентральная тегментальная область, мозговой ствол районы и гипофиз.[8][9][12] в гипофиз, CRF1 стимуляция вызывает активацию POMC ген, который, в свою очередь, вызывает высвобождение АКТГ и β-эндорфины от передний гипофиз.[8] в периферическая нервная система, CRF1 экспрессируется на низких уровнях в самых разных тканях, включая кожа, селезенка, сердце, печень, жировая ткань, плацента, яичник, яички, и надпочечник.[8][9][11]

В CRF1 нокаутные мыши, и мыши, получавшие CRF1 антагонист, наблюдается уменьшение тревожное поведение и притупленный реакция на стресс, предполагая, что CRF1 механизмы анксиогенный.[8][12] Однако эффект CRF1кажется регионально специфичным и клеточный конкретные, вероятно, из-за большого разнообразия каскады и сигнализация пути активируется связыванием CRF или CRF-агонисты.[12] в Центральная нервная система, CRF1 активация опосредует обучение страху и укрепление в расширенном миндалина, связанная со стрессом модуляция формирование памяти в гиппокамп, и мозговой ствол регулирование возбуждение.[12]

Функция

Рецептор кортикотропин-рилизинг-гормона связывает кортикотропин-рилизинг гормон, мощный медиатор эндокринных, вегетативных, поведенческих и иммунных реакций на стресс.[13]

Рецепторы CRF1 у мышей опосредуют усиление ГАМКергической синаптической передачи этанолом.[14]

Эволюция

Выделился рилизинг-гормон кортикотропина (CRH) ~500 миллион лет назад в организме, который впоследствии дал начало обоим хордовые и членистоногие.[15] Сайтом связывания для этого был единственный CRH-подобный рецептор. У позвоночных этот ген был продублирован, что привело к существованию форм CRH1 и CRH2. Дополнительно разработано четыре паралогичных лиганда, включая CRH, уротензин-1 /урокортин, урокортин II и урокортин III.

Клиническое значение

Вариации в CRHR1 ген связан с усиленной реакцией на вдыхание кортикостероид терапия в астма.[16]

CRF1 заставляет клетки выделять гормоны, связанные со стрессом и тревогой [исходная ссылка отсутствует]. Следовательно, антагонисты рецептора CRF1 активно изучаются как возможные способы лечения депрессии и тревоги.[17][18]

Вариации CRHR1 связаны со стойкой легочной гипертензией новорожденного.[19]

Взаимодействия

Было показано, что рецептор 1 рилизинг-гормона кортикотропина взаимодействовать с Кортикотропин-рилизинг-гормон[10][20] и урокортин.[21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ENSG00000120088, ENSG00000278232 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000276191, ENSG00000120088, ENSG00000278232 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000018634 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Хаугер Р.Л., Григориадис Д.Е., Даллман М.Ф., Плоцкий П.М., Вэйл В.В., Даутценберг FM (март 2003 г.). «Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов для кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов». Фармакологические обзоры. 55 (1): 21–6. Дои:10.1124 / пр.55.1.3. PMID  12615952. S2CID  1572317.
  6. ^ Полимеропулос М.Х., Торрес Р., Яновски Д.А., Чандрасекхараппа С.К., Ледбеттер Д.Х. (июль 1995 г.). «Ген рецептора фактора высвобождения кортикотропина человека (CRHR) картируется на хромосоме 17q12-q22». Геномика. 28 (1): 123–4. Дои:10.1006 / geno.1995.1118. PMID  7590738.
  7. ^ Чен Р., Льюис К.А., Перрин М.Х., Вейл В.В. (октябрь 1993 г.). «Экспрессионное клонирование рецептора человеческого фактора высвобождения кортикотропина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (19): 8967–71. Дои:10.1073 / пнас.90.19.8967. ЧВК  47482. PMID  7692441.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Hillhouse EW, Grammatopoulos DK (май 2006 г.). «Молекулярные механизмы, лежащие в основе регуляции биологической активности рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона: значение для физиологии и патофизиологии». Эндокринные обзоры. 27 (3): 260–86. Дои:10.1210 / er.2005-0034. PMID  16484629.
  9. ^ а б c d Хаугер Р.Л., Григориадис Д.Е., Даллман М.Ф., Плоцкий П.М., Вэйл В.В., Даутценберг FM (март 2003 г.). «Международный союз фармакологии. XXXVI. Текущее состояние номенклатуры рецепторов для кортикотропин-рилизинг-фактора и их лигандов». Фармакологические обзоры. 55 (1): 21–6. Дои:10.1124 / пр.55.1.3. PMID  12615952. S2CID  1572317.
  10. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Грамматопулос Д.К., Дай Й., Рандева Х.С., Левин М.А., Картерис Э., Истон А.Дж., Хиллхаус Е.В. (декабрь 1999 г.). «Новый сплайсированный вариант рецептора кортикотропин-рилизинг-гормона 1 типа с делецией в седьмом трансмембранном домене, присутствующем в миометрии и мембранах плода беременной женщины». Молекулярная эндокринология. 13 (12): 2189–202. Дои:10.1210 / исправление.13.12.0391. PMID  10598591.
  11. ^ а б c Пашос К.А., Чуриду Э., Курета М., Ламбропулу М., Колиос Г., Чатзаки Э. (апрель 2013 г.). «Система рилизинг-фактора кортикотропина в печени: экспрессия, действия и возможные последствия для физиологии и патологии печени». Гормоны. 12 (2): 236–45. Дои:10.14310 / горм.2002.1407. PMID  23933692.
  12. ^ а б c d Хенкенс MJ, Deussing JM, Chen A (октябрь 2016 г.). «Регион-специфические роли системы кортикотропин-рилизинг-фактор-урокортин в стрессовых условиях». Обзоры природы. Неврология. 17 (10): 636–51. Дои:10.1038 / номер 2016.94. PMID  27586075. S2CID  5028285.
  13. ^ «Ген Энтреза: рецептор 1 рилизинг-гормона кортикотропина CRHR1».
  14. ^ Nie Z, Schweitzer P, Робертс AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR (март 2004 г.). «Этанол усиливает ГАМКергическую передачу в центральной миндалине через рецепторы CRF1». Наука. 303 (5663): 1512–4. Дои:10.1126 / science.1092550. PMID  15001778. S2CID  7312138.
  15. ^ Lovejoy D, Chang B, Lovejoy N, Del Castillo J (2014) Происхождение и функциональная эволюция рецепторов кортикотропин-рилизинг-гормона. Дж Мол Эндокринол
  16. ^ Тантисира К.Г., Озеро С., Сильверман Е.С., Палмер Л.Дж., Лазарус Р., Сильверман Е.К., Лиггетт С.Б., Гельфанд Е.В., Розенвассер Л.Дж., Рихтер Б., Израиль Е., Векслер М., Габриэль С., Альтшулер Д., Лендер Е, Дразен Дж., Вайс С.Т. (Июль 2004 г.). «Фармакогенетика кортикостероидов: связь вариантов последовательности в CRHR1 с улучшением функции легких у астматиков, получавших ингаляционные кортикостероиды». Молекулярная генетика человека. 13 (13): 1353–9. Дои:10,1093 / hmg / ddh149. PMID  15128701.
  17. ^ Кене Дж. Х. (июнь 2007 г.). «Рецептор CRF1 - новая мишень для лечения депрессии, тревоги и расстройств, связанных со стрессом». Мишени для лекарств от ЦНС и неврологических расстройств. 6 (3): 163–82. Дои:10.2174/187152707780619344. PMID  17511614.
  18. ^ Изинг М., Хольсбоер Ф (декабрь 2007 г.). «Антагонисты рецептора CRH-sub-1 для лечения депрессии и тревоги». Экспериментальная и клиническая психофармакология. 15 (6): 519–28. Дои:10.1037/1064-1297.15.6.519. PMID  18179304.
  19. ^ Байерс Х.М., Дагл Дж. М., Кляйн Дж. М., Рикман К. К., Макдональд Э. Л., Мюррей Дж. К., Боровски К. С. (февраль 2012 г.). «Вариации CRHR1 связаны со стойкой легочной гипертензией новорожденного». Педиатрические исследования. 71 (2): 162–7. Дои:10.1038 / пр.2011.24. ЧВК  3718388. PMID  22258127.
  20. ^ Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (октябрь 1997 г.). «Мечение рецепторов CRF1 и CRF2 с использованием нового радиолиганда, [3H] -урокортина». Нейрофармакология. 36 (10): 1439–46. Дои:10.1016 / S0028-3908 (97) 00098-1. PMID  9423932. S2CID  6235036.
  21. ^ Дональдсон С.Дж., Саттон С.В., Перрин М.Х., Корриган А.З., Льюис К.А., Ривье Дж.Э., Воан Дж.М., Вейл В.В. (май 1996 г.). «Клонирование и характеристика урокортина человека». Эндокринология. 137 (5): 2167–70. Дои:10.1210 / en.137.5.2167. PMID  8612563.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка


Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.