N, N-диметилдопамин - N,N-Dimethyldopamine

N,N-Диметилдопамин
Диметилдопамин.svg
Имена
Название ИЮПАК
4- [2- (диметиламино) этил] бензол-1,2-диол
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
UNII
Характеристики
C10ЧАС15NО2
Молярная масса181.235 г · моль−1
Внешностьбесцветный
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

N,N-Диметилдопамин (DMDA) - это органическое соединение принадлежащий к фенэтиламин семья. Он структурно связан с алкалоид эпинин (N-метилдопамин) и к основным нейротрансмиттер дофамин (из которых это N,N-диметилированный аналог). Из-за его структурной связи с дофамином DMDA был предметом ряда фармакологических исследований. Акация жесткая.

Вхождение

DMDA поступило с завода Акация жесткая Benth. (Fabaceae), в котором он был обнаружен на уровне ~ 11-45 частей на миллион.[1]

Химия

С N,N-диметилдопамин химически является амином, он является основным ( слабая база, технически), но это также катехол (1,2-дигидроксибензол), что дает ему слабокислый свойства, так что соединение амфотерный.

Подготовка

Сообщалось о нескольких различных методах приготовления DMDA. Ранний синтез Бака и его сотрудников начался с 3,4-диметоксибензальдегид (вератральдегид), который был конденсирован с гиппуровая кислота дать азлактон; это было гидролизовано NaOH к соответствующему пировиноградная кислота, который затем был преобразован в оксим; обработка оксима уксусный ангидрид дали 3,4-диметоксифенилацетонитрил, который был каталитически восстановлен (H2/ Pd) при наличии избытка диметиламин к N, N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламину; наконец, метоксигруппы были отщеплены HCl дать DMDA в виде его гидрохлоридной соли.[2]

Более свежий метод начинается с 3,4-диметоксифенилуксусной кислоты, которая превращается в ее хлорангидрид с тионилхлорид; на это реагируют диметиламин чтобы получить диметиламид, который затем восстанавливают, используя диборан к N, N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламину; метоксигруппы окончательно расщепляются иодоводородная кислота дать DMDA.[3]

Самый короткий метод - это метод Боргмана и др., Которые превратили 3,4-диметоксифенэтиламин в N,N-диметил-3,4-диметоксифенэтиламин каталитическим восстановлением (H2/ Pd) в присутствии формальдегид; затем метоксигруппы были отщеплены бромистоводородная кислота.[4]

Фармакология

Одним из первых фармакологических исследований DMDA было исследование Дэли и его сотрудников, которые изучали способность большого числа замещенных фенэтиламинов высвобождать норэпинефрин (NE) из мышиного сердца. В этом анализе подкожная доза 10 мг / кг гидрохлорида DMDA (называемого «3,4-дигидрокси-N, N-диметилфенэтиламин HCl») не смогла вызвать значительного изменения содержания NE в сердце. Для сравнения, доза 5 мг / кг, подкожно, N-метилдопамина («3,4-дигидрокси-N-метилфенэтиламин HCl») вызвала снижение содержания NE на 45%, в то время как сам допамин HCl вызвал снижение на 50%. в дозе 5 мг / кг, п / к[5]

Еще одно раннее фармакологическое исследование DMDA было проведено Голдбергом и его коллегами, которые исследовали эффекты ряда фенэтиламин аналоги в пробе на основе расширение сосудов производится путем инъекции исследуемого препарата в почечная артерия собаки. В этом анализе лекарство было классифицировано как «дофаминоподобное», если вызванное им расширение сосудов не было предотвращено β-блокировка наркотиков, и не возникало, если препарат вводился в бедренная артерия. Хотя DMDA в дозе 0,5 мг вызывал заметное брадикардия, доза ~ 0,75 мг не увеличивала почечный кровоток (т.е. вызывала расширение сосудов) после введения атропин для отмены брадикардии.[6]

У кошек, предварительно обработанных атропин и гексаметоний, DMDA - сильная вазопрессор: а парентеральный Доза 10 мкг / кг вызвала повышение артериального давления более чем в два раза по сравнению с той же дозой дофамина. В анализе, основанном на увеличении частоты сердечных сокращений (положительный хронотропный ответ), вызванном электростимуляцией постганглионарных волокон кошки сердечно-ускорительный нерв, i.v. Доза ~ 15 мкг / кг DMDA вызвала снижение ответа на 50% по сравнению с уменьшением примерно на 10%, вызванным такой же дозой дофамина. Из этих и других связанных наблюдений исследователи пришли к выводу, что DMDA является мощным ингибитором адренергический система через стимуляцию предполагаемых ингибирующих (в то время) дофаминовых рецепторов на адренергических нервных окончаниях.[7]

У собаки в / в. доза 16 мкг / кг вызвала ~ 80% снижение частоты сердечных сокращений в том же анализе кардиоускорительного нерва по сравнению с ~ 8% снижением, вызванным дофамином. DMDA вызывал вазоконстрикцию в нескольких изолированных сосудистых препаратах кролика. Прессорная активность DMDA частично подавлялась α-антагонистом. фентоламин. На основании этих и других наблюдений исследователи пришли к выводу, что между ответами на DMDA у собак и кошек существуют значительные межвидовые различия, причем адренергические эффекты преобладают у собак.[8]

Ginos et al. испытал DMDA на эффекты в односторонне-каудэктомированный мышей (доза ≤ 120 мг / кг, внутрибрюшинно), крыс с нигральным поражением (доза = 10 мг / кг, внутрибрюшинно) и на аденилатциклаза активность у гомогенизированных мышей хвостатые ядра (концентрация = 10 мкМ / л). DMDA не проявил никаких эффектов ни в одной из этих систем анализа. По сравнению, N-метилдопамин также не оказывал эффекта у каудэктомированных мышей в дозе ≤ 150 мг / кг, и только слабый эффект у крыс с негральными поражениями при дозе 25 мг / кг, хотя он был так же эффективен, как дофамин в стимуляции лагерь в анализе аденилатциклазы.[3]

Боргман с соавторами в 1973 г. сообщили, что при внутрибрюшинном введении 100 мг / кг у мышей DMDA не смог противодействовать тремору и снижению двигательной активности, вызванным предварительным введением оксотреморин. В другом тесте 6 мг / кг DMDA (внутрибрюшинно у мышей) лишь незначительно противодействовали снижению двигательной активности, вызванному предварительной обработкой Резерпин. Доза DMDA 1 мг / кг внутривенно не вызвала переохлаждение у мышей.[4]

Было заявлено, что дофамин поведенчески неактивен из-за его быстрого периферического метаболизма и неспособности пересекать гематоэнцефалический барьер.[9] Когда дофамин или N-метилдопамин вводили непосредственно в прилежащее ядро у мышей, однако, дозы 12,5-50 мкг вызывали выраженную гиперактивность, причем последняя была несколько более сильной. Напротив, DMDA не вызывает гиперактивности в дозах до 100 мкг.[10]

В статье 1981 г. Косталл и его сотрудники сообщили, что DMDA в дозах 0,5–8 мг / кг, вводимых внутрибрюшинно. у мышей вызывали дозозависимое снижение спонтанной двигательной активности (происходящее в течение 20 минут после введения лекарства). Они также заметили пилоэрекция при 2 мг / кг и прострация, сопровождающая дозы 8 мг / кг или более. Эффекты DMDA не изменились при введении спироперидол.[11]

Связывание рецептора учеба, конкурируя с [3ЧАС]-спиперон, используя рецепторы от свиньи передний гипофиз, выявили следующие сродства к D2 рецепторы DMDA: Kавысоко = 20 нМ; Kанизкий = 10200 нМ. Для сравнения, соответствующие сродства для N-метилдопамин: 10,4 нМ (высокий) и 3430 нМ (низкий), в то время как для дофамина они составляют 7,5 нМ (высокий) и 4300 нМ (состояние с низким сродством).[12]

Аналогичные результаты связывания рецептора были получены, когда DMDA и DA были проанализированы с использованием препарата рецептора крысы. полосатое тело: конкуренция против [3ЧАС]-спиперон дала константы сродства ~ 25 нМ (состояние высокого сродства) и ~ 724 нМ (низкое) для DMDA, по сравнению с ~ 10 нМ (высокое) и ~ 354 нМ (низкое) для дофамина. Оба препарата также были протестированы на их способность ингибировать [3ЧАС]-АЧ высвобождение из срезов полосатого тела мыши, вызванное K+. В этом анализе ED50 для DMDA ~ 0,06 мкМ, для дофамина ~ 1,9 мкМ.[13]

Токсичность

LD50 за N,N-диметилдопамин · HCl составляет 240 мг / кг (мышь, i.p.);[3] в тех же условиях эксперимента ЛД50 для N-метилдопамина. HBr (гидробромид эпинина) составляет 212 мг / кг (мышь, внутрибрюшинно), а LD50 для дофамина · HCl - 1978 мг / кг (мышь, i.p.).[3]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Б. А. Клемент, К. М. Гофф и Т. Д. А. Форбс (1998). «Токсичные амины и алкалоиды из Акация жесткая." Фитохимия 49 1377-1380.
  2. ^ Дж. С. Бак, Р. Бальцли и В. Идей (1938). «Производные β-фенэтиламина. Третичные и четвертичные соли». Варенье. Chem. Soc. 60 1789-1796.
  3. ^ а б c d J. Z. Ginos et al. (1975). «Холинергические эффекты молекулярных сегментов апоморфина и дофаминергические эффекты N, N-диалкилированных дофаминов». J. Med. Chem. 18 1194-1200.
  4. ^ а б Р. Дж. Боргман, Дж. Дж. Макфиллипс, Р. Э. Штицель и И. Дж. Гудман (1973). «Синтез и фармакология производных и аналогов дофамина центрального действия в отношении болезни Паркинсона». J. Med. Chem. 16 630-633.
  5. ^ Дж. У. Дейли, К. Р. Кревелинг и Б. Виткоп (1966). «Хеморелиз норадреналина из сердец мышей. Связь структура-активность. I. Симпатомиметики и родственные амины». J. Med. Chem. 9 273-280.
  6. ^ Л. И. Голдберг, П. Ф. Сонневилль и Дж. Л. Макней (1968). «Исследование структурных требований для дофаминоподобной почечной вазодилатации: фенэтиламины и апоморфин». J. Pharmacol. Exp. Ther. 163 188-197.
  7. ^ М. Ильхан, Дж. П. Лонг и Дж. Г. Кэннон (1975). «Способность бульбокапнина противодействовать адренергическому ингибирующему действию дофамина и аналогов». Евро. J. Pharmacol. 33 13-18.
  8. ^ Дж. М. Китцен, М. Ильхан, Дж. Г. Кэннон и Дж. П. Лонг (1976). «α-Адренергическая активность N, N-диметилдопамина (DMDA)». Евро. J. Pharmacol. 38 365-372.
  9. ^ Дж. Г. Кэннон, Ф.-Л. Хсу, Дж. П. Лонг, Дж. Р. Флинн, Б. Косталл и Р. Дж. Нейлор (1978). «Приготовление и биологические действия некоторых симметрично N, N-дизамещенных дофаминов». J. Med. Chem. 21 248–253.
  10. ^ Б. Косталл, Р. Дж. Нейлор и Р. М. Пиндер (1976). «Характеристика механизмов индукции гиперактивности из прилежащего ядра производными фенэтиламина». Psychopharmacol. 48 225-231.
  11. ^ Б. Косталл, С. К. Лим и Р. Дж. Нейлор (1981). «Характеристика механизмов, с помощью которых предполагаемые агонисты дофамина снижают спонтанную двигательную активность мышей». Евро. J. Pharmacol. 73 175-188.
  12. ^ П. Симан, М. Ватанабе, Д. Григориадис, Дж. Л. Тедеско, С. Р. Джордж, У. Свенссон, Дж. Л. Нильссон и Дж. Л. Ноймайер (1985). «Сайты связывания рецептора допамина D2 для агонистов. Тетраэдрическая модель». Мол. Pharmacol. 28 391-399.
  13. ^ Р. А. Уоллес, Т. Фаруки, Л. Уоллес, Дж. Арес, Ю.А. Чанг, Д. Миллер и Н. Урецкий (1987). «Взаимодействие постоянно заряженных аналогов дофамина с дофаминергическим рецептором D-2». Biochem. Pharmacol. 36 3903 – 3910.