Ребоксетин - Reboxetine

Ребоксетин
Reboxetine.svg
(р,р) - (-) - ребоксетин (вверху),
(S,S) - (+) - ребоксетин (внизу)
Клинические данные
Торговые наименованияЭдронакс и др.
Беременность
категория
  • Австралия: B1
Маршруты
администрация		Устно (таблетки )
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Австралия: S4 (Только по рецепту)
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: Не одобрено
Фармакокинетический данные
Биодоступность≥94%[1][2]
Связывание с белками97–98%[1][2]
МетаболизмПечень (CYP3A4 -опосредованно)[1]
Устранение период полураспада12–12,5 часов[1][2]
ЭкскрецияМоча (78%; 9–10% без изменений)[1][2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС23NО3
Молярная масса313.397 г · моль−1
3D модель (JSmol )
ХиральностьРацемат
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Ребоксетин, продается под торговой маркой Эдронакс среди прочего, это препарат ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) класс, продаваемый как антидепрессант к Pfizer для использования при лечении большая депрессия, хотя он также использовался не по назначению за паническое расстройство и Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).[3] Он одобрен для использования во многих странах мира, но не был одобрен для использования в Соединенные Штаты. Хотя его эффективность как антидепрессанта подвергалась сомнению в нескольких опубликованных отчетах, его популярность продолжала расти.[4]

Медицинское использование

Сильное депрессивное расстройство

Было много споров о том, является ли ребоксетин более эффективным, чем плацебо, при лечении депрессии. Согласно метаанализу 12 антидепрессантов второго поколения за 2009 год, ребоксетин был не более эффективен, чем плацебо, и был «значительно менее» эффективным и менее приемлемым, чем другие препараты при лечении острой фазы взрослых с униполярной большой депрессией. .[5]

Британский MHRA заявил в сентябре 2011 г., что у исследования было несколько ограничений, и что «в целом баланс пользы и рисков для ребоксетина остается положительным при его разрешенном показании».[6] Обзор доступных данных по эффективности и безопасности в Великобритании и Европе подтвердил, что ребоксетин имеет преимущество перед плацебо в разрешенных показаниях. Эффективность была четко показана у пациентов с тяжелой или очень тяжелой депрессией.[6]

Согласно систематическому обзору и метаанализу, проведенному IQWiG, включая неопубликованные данные, опубликованные данные о ребоксетине переоценивают преимущество ребоксетина по сравнению с плацебо до 115% и ребоксетина по сравнению с СИОЗС до 23%, а также недооценивают вред, делая вывод о том, что ребоксетин был неэффективным и потенциально опасным антидепрессантом. Исследование также показало, что почти три четверти данных о пациентах, принимавших участие в испытаниях ребоксетина, не были опубликованы Pfizer.[4]

Систематический обзор 2018 года и сетевой метаанализ, сравнивающий эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта, пришли к выводу, что Ребоксетин был значительно менее эффективным, чем другие протестированные антидепрессанты.[7]

Паническое расстройство

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании ребоксетин значительно улучшил симптомы панического расстройства.[8] Другое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивали пароксетин и ребоксетин, показало, что пароксетин значительно превосходит ребоксетин в лечении панического расстройства.[9] Несмотря на это обескураживающее открытие, открытое испытание, изучающее эффективность ребоксетина при паническом расстройстве, устойчивом к СИОЗС, продемонстрировало значительную пользу от лечения ребоксетином.[10]

Синдром дефицита внимания и гиперактивности

Многочисленные клинические испытания подтвердили эффективность ребоксетина в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) как в краткосрочной, так и в краткосрочной перспективе.[11][12][13][14] и долгосрочные[15][16] и у детей / подростков[12][13][15][16] и взрослые.[11][14]

Другое использование

Серия случаев и открытое пилотное исследование продемонстрировали эффективность ребоксетина в лечении булимия.[17][18] Ребоксетин также может быть эффективен при лечении резистентных к терапии педиатрических ночной энурез.[19] Пилотное исследование продемонстрировало эффективность ребоксетина в лечении нарколепсия.[20] Отдельные испытания и метаанализ показывают, что ребоксетин может снижать увеличение веса, вызванное антипсихотиками.[21][22] и есть некоторые свидетельства благоприятного воздействия на депрессивные и, возможно, другие симптомы шизофрении при добавлении к антипсихотическому лечению.[23][22]

Противопоказания

Ребоксетин противопоказан при узкоугольном глаукома, сердечно-сосудистые заболевания, эпилепсия, биполярное расстройство, задержка мочи, гипертрофия простаты, пациенты, одновременно принимающие MAOI и тем, у кого гиперчувствительность к ребоксетину или любому из его вспомогательных веществ.[1][24]

Побочные эффекты

Очень частые (частота> 10%) побочные эффекты включают бессонницу, головокружение, сухость во рту, запор, тошноту и повышенное потоотделение.[25]

Общие (1–10%) побочные эффекты включают потерю аппетита, возбуждение, беспокойство, головную боль, беспокойство, покалывание, искаженное чувство вкуса, трудности со зрением вблизи или вдаль (проблемы с проживание ), быстрое сердцебиение, сердце сердцебиение, расслабление кровеносных сосудов, приводящее к низкому кровяному давлению, высокому кровяному давлению, рвоте, сыпи, ощущению неполного опорожнения мочевого пузыря, инфекции мочевыводящих путей, болезненному или затрудненному мочеиспусканию, задержка мочи, эректильная дисфункция, боль или задержка эякуляции и озноб.[25]

Мета-анализ 2009 года показал, что ребоксетин значительно хуже переносился, чем другие 11 антидепрессантов второго поколения по сравнению с анализом.[5]

Передозировка

Ребоксетин считается антидепрессантом с относительно низким риском передозировка.[26] Симптомы следующие:[26]

  • Потливость
  • Тахикардия
  • Изменения артериального давления

Взаимодействия

Из-за его зависимости от CYP3A4, ребоксетин О-дезетилирование заметно ингибируется папаверин и кетоконазол.[27] Слабо тормозит CYP2D6 и CYP3A4.[25] Ребоксетин - ингибитор промежуточного уровня Р-гликопротеин, что дает ему возможность взаимодействовать с циклоспорин, такролимус, пароксетин, сертралин, хинидин, флуоксетин, флувоксамин.[28]

Фармакология

Фармакодинамика

Ребоксетин[29][30]
СайтKя (нМ)
SERT273.5
СЕТЬ13.4
DAT>10,000
5-HT1А>10,000
5-HT1B>10,000
5-HT1D>10,000
5-HT2А>10,000
5-HT2C457
α1А11,900
α2А>10,000
D2>10,000
D3>10,000
ЧАС1312
МАЧ6,700
НАЧND
ГИРКND

Ребоксетин - довольно селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина (NRI) примерно с 20-кратным избирательность для переносчик норэпинефрина (NET) через переносчик серотонина (SERT).[29] Несмотря на эту селективность, ребоксетин незначительно ингибирует обратный захват серотонина в терапевтических дозах.[31] Он не взаимодействует и не препятствует переносчик дофамина (DAT).[29][30]

Было обнаружено, что ребоксетин угнетает работу мозга и сердца. ГИРК, характеристика, которую он разделяет с NRI атомоксетин.[32]

Фармакокинетика

Оба (р,р)-(-) и (S,S) - (+) - энантиомеры ребоксетина преимущественно метаболизируются CYP3A4 изофермент.[27]Основным метаболитом ребоксетина является О-дезетилребоксетин, а также три второстепенных метаболита - фенол А, фенол В и UK1, причем фенол В является самым второстепенным.[27]

Химия

Ребоксетин имеет два хиральные центры. Таким образом, может существовать четыре стереоизомера: (р,р)-, (S,S)-, (р,S)-, и (S,р) -изомеры. Активный ингредиент ребоксетина представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеры, (р,р)-(-)- и (S,S) - (+) - изомер.[33]

История

Ребоксетин был обнаружен в Фармиталия-Карло Эрба и впервые был опубликован в 1984 г .; Фармиталия провела первые клинические исследования.[34][35] Фармиталия была приобретена Pharmacia в 1993 г.[36] а Pharmacia в свою очередь была приобретена Pfizer в 2003 г.[37]

Впервые он был одобрен в Европе в 1997 году и был предварительно одобрен FDA в 1999 году.[38] В 2001 году FDA выпустило Pfizer письмо «не одобряется», основанное на клинических испытаниях, которые требовалось FDA при выдаче предварительного письма-одобрения.[39][40]

В 2010 году немецкий Институт качества и эффективности в здравоохранении (IQEHC) опубликовал результаты метаанализа данных клинических испытаний ребоксетина при острой депрессии, который включал данные примерно по 3000 субъектов, которые компания Pfizer никогда не публиковала, но упоминала; IQEHC изучил публикации Pfizer и разрешения на использование ребоксетина и определил, что эти данные отсутствуют в записи публикации. Анализ полного набора данных показал, что ребоксетин был не более эффективен, чем плацебо, но имел больше побочных эффектов, чем плацебо, и более флуоксетин; статья вызвала широкую и резкую критику компании Pfizer и более сильные призывы к публикации всех данных клинических испытаний.[4][38][41]

Общество и культура

Фирменные наименования

Эдронакс - торговая марка ребоксетина во всех англоязычных странах, где разрешено его клиническое применение. Торговые марки включают (где † обозначает продукт, который больше не продается):[3]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж «ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКТЕ EDRONAX® Reboxetine mesilate» (PDF). Услуги электронного бизнеса TGA. Pfizer Australia Pty Ltd. 17 октября 2012 г.. Получено 10 ноября 2013.
  2. ^ а б c d Холм К.Дж., Спенсер К.М. (июль 1999 г.). «Ребоксетин». Препараты ЦНС. 12 (1): 65–83. Дои:10.2165/00023210-199912010-00006.
  3. ^ а б Ребоксетин мезилат. Мартиндейл: полный справочник лекарств. Королевское фармацевтическое общество Великобритании. 8 ноября 2011 г.. Получено 10 ноября 2013.
  4. ^ а б c Эйдинг Д., Лельгеманн М., Гроувен Ю., Хертер М., Кромп М., Кайзер Т., Керекес М.Ф., Геркен М., Визелер Б. (октябрь 2010 г.). «Ребоксетин для лечения острой депрессии: систематический обзор и метаанализ опубликованных и неопубликованных контролируемых исследований плацебо и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина». BMJ. 341: c4737. Дои:10.1136 / bmj.c4737. ЧВК  2954275. PMID  20940209.
  5. ^ а б Чиприани А., Фурукава Т.А., Саланти Дж., Геддес Дж. Р., Хиггинс Дж. П., Черчилль Р., Ватанабе Н., Накагава А., Омори И. М., Макгуайр Н., Танселла М., Барбуи С. (февраль 2009 г.). «Сравнительная эффективность и приемлемость 12 антидепрессантов нового поколения: метаанализ с применением нескольких методов лечения» (PDF). Ланцет. 373 (9665): 746–58. Дои:10.1016 / S0140-6736 (09) 60046-5. PMID  19185342. S2CID  35858125. Архивировано из оригинал (PDF) 29 сентября 2013 г.
  6. ^ а б «Ребоксетин: обзор баланса пользы и риска». Обновление безопасности лекарств. Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения. Сентябрь 2011 г.. Получено 10 ноября 2013.
  7. ^ Чиприани А., Фурукава Т.А., Саланти Г., Чаймани А., Аткинсон Л.З., Огава И. и др. (Апрель 2018 г.). «Сравнительная эффективность и приемлемость 21 антидепрессанта для лечения острых состояний взрослых с большим депрессивным расстройством: систематический обзор и сетевой метаанализ». Ланцет. 391 (10128): 1357–1366. Дои:10.1016 / S0140-6736 (17) 32802-7. ЧВК  5889788. PMID  29477251.
  8. ^ Версиани М., Кассано Дж., Перуджи Дж., Бенедетти А., Масталли Л., Нарди А., Савино М. (январь 2002 г.). «Ребоксетин, селективный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, является эффективным и хорошо переносимым препаратом для лечения панического расстройства». Журнал клинической психиатрии. 63 (1): 31–7. Дои:10.4088 / JCP.v63n0107. PMID  11838623.
  9. ^ Бертани А., Перна Дж., Мильярезе Дж., Ди Паскуале Д., Кукки М., Калдирола Д., Беллоди Л. (сентябрь 2004 г.). «Сравнение лечения пароксетином и ребоксетином при паническом расстройстве: рандомизированное слепое исследование». Фармакопсихиатрия. 37 (5): 206–10. Дои:10.1055 / с-2004-832593. PMID  15359375.
  10. ^ Даннон П.Н., Янку И., Грюнхаус Л. (октябрь 2002 г.). «Эффективность ребоксетина у рефрактерных к лечению пациентов с паническим расстройством: открытое исследование». Психофармакология человека. 17 (7): 329–33. Дои:10.1002 / ч 421. PMID  12415550. S2CID  19996027.
  11. ^ а б Хашемиан Ф., Мохаммадян С., Риахи Ф., Гаэли П., Годси Д. (2011). «Сравнение эффектов ребоксетина и плацебо на время реакции у взрослых с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ)». Дару. 19 (3): 231–5. ЧВК  3232108. PMID  22615662.
  12. ^ а б Тегерани-Дуст М, Моаллеми С., Шахривар З. (апрель 2008 г.). «Открытое испытание ребоксетина у детей и подростков с синдромом дефицита внимания / гиперактивности». Журнал детской и подростковой психофармакологии. 18 (2): 179–84. Дои:10.1089 / cap.2006.0034. PMID  18439114.
  13. ^ а б Ратнер С., Лаор Н., Бронштейн Ю., Вейцман А., Торен П. (май 2005 г.). «Шестинедельное открытое лечение ребоксетином у детей и подростков с синдромом дефицита внимания / гиперактивности». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии. 44 (5): 428–33. Дои:10.1097 / 01.chi.0000155327.30017.8c. PMID  15843764.
  14. ^ а б Риахи Ф., Тегерани-Дуст М., Шахривар З., Алагбанд-Рад Дж. (Ноябрь 2010 г.). «Эффективность ребоксетина у взрослых с синдромом дефицита внимания / гиперактивности: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание». Психофармакология человека. 25 (7–8): 570–6. Дои:10.1002 / л.1158. PMID  21312292. S2CID  8634761.
  15. ^ а б Торен П., Ратнер С., Вейцман А., Ласк М., Бен-Амитай Г., Лаор Н. (декабрь 2007 г.). «Поддерживающая терапия ребоксетином у детей с синдромом дефицита внимания / гиперактивности: долгосрочное последующее исследование». Журнал детской и подростковой психофармакологии. 17 (6): 803–12. Дои:10.1089 / cap.2006.0145. PMID  18315452.
  16. ^ а б Кинтеро Дж., Лопес-Муньос Ф., Аламо К., Лоро М., Гарсия-Кампос Н. (ноябрь 2010 г.). «Ребоксетин при СДВГ у детей, не отвечающих на лечение или с плохой переносимостью метилфенидата: проспективное долгосрочное открытое исследование». Синдром дефицита внимания и гиперактивности. 2 (3): 107–13. Дои:10.1007 / с12402-010-0027-х. PMID  21432596. S2CID  41617072.
  17. ^ Эль-Джамаль Н., де Цваан М., Байлер У., Леннх С., Шюсслер П., Стрнад А., Каспер С. (ноябрь 2000 г.). «Ребоксетин в лечении нервной булимии: отчет о семи случаях». Международная клиническая психофармакология. 15 (6): 351–6. Дои:10.1097/00004850-200015060-00006. PMID  11110011. S2CID  21260625.
  18. ^ Fassino S, Daga GA, Boggio S, Garzaro L, Pierò A (сентябрь 2004 г.). «Использование ребоксетина при нервной булимии: пилотное исследование». Журнал психофармакологии. 18 (3): 423–8. Дои:10.1177/026988110401800314. PMID  15358988. S2CID  24287884.
  19. ^ Невеус Т (2006). «Ребоксетин в терапии резистентного энуреза: результаты и патогенетические последствия». Скандинавский журнал урологии и нефрологии. 40 (1): 31–4. Дои:10.1080/00365590500407803. PMID  16452053. S2CID  41990481.
  20. ^ Ларроса О, де ла Ллав И, Барио С., Гранисо Дж. Дж., Гарсия-Боррегеро Д. (май 2001 г.). «Стимулирующие и антикатаплектические эффекты ребоксетина у пациентов с нарколепсией: пилотное исследование». Спать. 24 (3): 282–5. Дои:10.1093 / сон / 24.3.282. PMID  11322710.
  21. ^ Поюровский М., Исаакс И., Фукс С., Шнейдман М., Фарагиан С., Вейцман Р., Вейцман А. (февраль 2003 г.). «Снижение увеличения веса, вызванного оланзапином, с помощью ребоксетина у пациентов с шизофренией: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование» (PDF). Американский журнал психиатрии. 160 (2): 297–302. Дои:10.1176 / appi.ajp.160.2.297. PMID  12562576.
  22. ^ а б Мэтьюз П.Р., Хордер Дж., Пирс М. (январь 2018 г.). «Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина при шизофрении». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD010219. Дои:10.1002 / 14651858.CD010219.pub2. ЧВК  6491172. PMID  29368813.
  23. ^ Киши Т., Мукаи Т., Мацуда Ю., Мориваки М., Ивата Н. (ноябрь 2013 г.). «Эффективность и безопасность терапии с усилением ингибитора обратного захвата норадреналина при шизофрении: метаанализ двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Журнал психиатрических исследований. 47 (11): 1557–63. Дои:10.1016 / j.jpsychires.2013.07.003. PMID  23899496.
  24. ^ Объединенный формулярный комитет (2013). Британский национальный формуляр (BNF) (65 изд.). Лондон, Великобритания: Pharmaceutical Press. стр.254–255. ISBN  978-0-85711-084-8.
  25. ^ а б c «Эдронакс в таблетках по 4 мг». Сборник электронных лекарств Великобритании. Октябрь 2015 г.. Получено 20 августа 2017.
  26. ^ а б Тейлор Д., Патон С., Шитидж К. (2012). Рекомендации Модсли по назначению лекарств в психиатрии. Западный Сассекс: Вили-Блэквелл. п. 588. ISBN  978-0-470-97948-8.
  27. ^ а б c Wienkers LC, Allievi C, Hauer MJ, Wynalda MA (ноябрь 1999 г.). «Опосредованный цитохромом P-450 метаболизм отдельных энантиомеров антидепрессанта ребоксетина в микросомах печени человека». Метаболизм и утилизация лекарств. 27 (11): 1334–40. PMID  10534319.
  28. ^ Вайс Дж., Дорманн С.М., Мартин-Факлам М., Керпен С.Дж., Кетаби-Киянваш Н., Хефели В.Е. (апрель 2003 г.). «Ингибирование Р-гликопротеина новыми антидепрессантами». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 305 (1): 197–204. Дои:10.1124 / jpet.102.046532. PMID  12649369. S2CID  5897406.
  29. ^ а б c Рот Б.Л., Дрискол Дж. «ПДСД Кя База данных". Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP). Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Архивировано из оригинал на 2013-11-08. Получено 2014-03-31.
  30. ^ а б Брантон Л., Чабнер Б., Ноллман Б. (2010). Гудман и Гилман "Фармакологические основы терапии" (12-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Professional. ISBN  978-0-07-162442-8.
  31. ^ Росси, S, изд. (2013). Австралийский справочник по лекарствам (Издание 2013 г.). Аделаида: Австралийский фонд руководства по лекарствам. ISBN  978-0-9805790-9-3.
  32. ^ Кобаяси Т., Вашияма К., Икеда К. (июнь 2010 г.). «Ингибирование активируемых G-белком внутренне выпрямляющих K + каналов селективными ингибиторами обратного захвата норэпинефрина атомоксетином и ребоксетином». Нейропсихофармакология. 35 (7): 1560–9. Дои:10.1038 / npp.2010.27. ЧВК  3055469. PMID  20393461.
  33. ^ Меллони П., Делла Торре А., Лаццари Е., Мадзини Дж., Мерони М. (1985). «Исследования конфигурации 2- [альфа - (2-этоксифенокси) бензил] морфолина FCE 20124». Тетраэдр. 41 (1): 1393–1399. Дои:10.1016 / S0040-4020 (01) 96541-X.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  34. ^ Cocchiara G, Battaglia R, Pevarello P, Strolin Benedetti M (1991). «Сравнение диспозиции и метаболизма Ребоксетина, нового антидепрессанта, у крыс, собак, обезьян и людей». Европейский журнал метаболизма и фармакокинетики лекарственных средств. 16 (3): 231–9. Дои:10.1007 / bf03189965. PMID  1814741. S2CID  874781.
  35. ^ Первая публикация по предварительному цитированию: Melloni M; и другие. (1984). «Потенциальные антидепрессанты. Α-арилоксибензильные производные этаноламина и морфолина». Eur J Med Chem. 3: 235–242.
  36. ^ "Фармиталия куплена Каби Фармация". Анналы онкологии. 4 (5): 345. Май 1993. Дои:10.1093 / oxfordjournals.annonc.a058508.
  37. ^ Персонал (16 апреля 2003 г.). «Это официально: Pfizer покупает Pharmacia». CNN / Деньги.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  38. ^ а б Лоу Д. (17 января 2011 г.). «Ребоксетин не работает. Но это не настоящая проблема». В разработке.
  39. ^ «Ребоксетин». Adis Insight. Получено 17 апреля 2016.
  40. ^ Страница ME (2003). «Обещания и подводные камни ребоксетина». Обзоры препаратов для ЦНС. 9 (4): 327–42. Дои:10.1111 / j.1527-3458.2003.tb00258.x. ЧВК  6741698. PMID  14647527.
  41. ^ Персонал (14 октября 2010 г.). «Помогли ли Sneaky Publication Tactics продвинуться на рынок ребоксетину Pfizer?». Новости генной инженерии.

внешняя ссылка