Гантакуриум хлорид - Gantacurium chloride

Гантакуриум хлорид
Гантакуриум хлорид.png
Клинические данные
Маршруты
администрация		IV
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (IV)
Связывание с белкаминеизвестный
Метаболизмбыстрая инактивация эндогенными цистеин аддукт формирование с последующим медленным сложный эфир гидролиз
Устранение период полураспаданеизвестный
Экскрецияпочечный / печеночный
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC53ЧАС69Cl3N2О14
Молярная масса1064.48 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Гантакуриум хлорид (ранее обозначался как GW280430A и как AV430A) - новый экспериментальный нервно-мышечный блокирующий препарат или же релаксант скелетных мышц в категории недеполяризующих нейромышечные препараты, используется дополнительно в хирургических анестезия для облегчения эндотрахеального интубация и предоставить скелетные мышцы расслабление во время хирургия или же механическая вентиляция.Gantacurium еще не доступен для широкого клинического использования: в настоящее время он проходит III фазу клинических исследований.

История

Гантакуриум представляет собой третье поколение тетрагидроизохинолиниевых (THIQ) нейромышечных блокирующих препаратов в длинной линии соединений, изобретенных медицинскими химиками и учеными в Берроуз Велком Ко., Парк Исследований Треугольника, Северная Каролина. В отличие от всех других клинически используемых тетрагидроизохинолиниевых агентов, кроме цисатракурий, гантакуриум представляет собой стерео- и региоселективный одиночный изомер. И в отличие от любых других традиционных симметричных предшественников в семействе бисбензилтетрагидроизохинолиния нейромышечные препараты, гантакуриум асимметричный бис-ониум сложный эфир α-хлорофумаровая кислота: эта особенность возникает исключительно из (1р)-транс бензилтетрагидроизохинолиниевый фрагмент на одной ониевой головке и (1S)-транс фенилтетрагидроизохинолиниевый фрагмент в другой головке ония. Атом хлора находится на той же стороне двойной связи, что и фрагмент бензил-THIQ (или на противоположной стороне от фрагмента фенил-THIQ). Хотя группы карбоновых кислот находятся в противоположном соотношении по двойной связи, как в фумаровой кислоте [(E) -бут-2-ендиоевая кислота], атом хлора имеет более высокий приоритет, поэтому он назван как (Z) -конфигурация у этого стереобонда.

Линия соединений, ведущих к рациональному открытию гантакурия, восходит к плодотворным исследованиям в тетрафторянтарная кислота -полученный бисбензилтетрагидроизохинолиниевые эфиры, впервые синтезированные в феврале 1991 г.[1][2] докторантом (Санджай С. Патель, доктор философии) и Джеймсом С. Висовати, доктор философии, в лабораториях химического развития в Burroughs Wellcome Co. в сотрудничестве с Джоном Дж. Саварезом, доктором медицины (председателем анестезиологии в New York Presbyterian-Weill Корнельский медицинский центр, Нью-Йорк ). Синтез симметричных галофумарат и галосукцинат сложные эфиры были вызваны первоначальными попытками сделать бис-ониевые эфиры тетрафторянтарной кислоты (соединение 551U91[1] и 552U91[2]) - новая идея тетрафторсукцинатного линкера между двумя головками ония, выдвинутая Роем А. Сварингеном, доктором философии (тогдашний директор группы лабораторий химических разработок в Burroughs Wellcome Co.). Однако очень быстро стало понятно, что эфиры тетрафторянтарной кислоты слишком нестабильны для выделения в достаточных количествах для обширного in vitro или же in vivo доклинические оценки. Чтобы обойти на месте нестабильность фторпроизводных, синтез бисдихлор- и дибромсукцинаты -они: это само по себе приводит к сложным трудноразрешимым смесям моно- и дигалофумарата и соединений галосукцината. Изначально смеси были неразделимы, но оказались многообещающими: in vivo испытания этих смесей (798W92[3] и 799W92[4]) в модели кошки указал на потенциальные отведения для соединения с высоко ценимой двойственностью быстрого начала действия и ультракороткой продолжительности действия (см. ниже определение ультракороткой продолжительности). Это привело к синтезу прототипа биссложные эфиры бензилтетрагидроизохинолиния галофумарата в апреле 1992 г .: соединения 1710W92[5] (монохлорфумарат) и 1975W92[6] (дихлорфумарат), оба из которых были известны своей ультракороткой продолжительностью действия и лишь очень незначительно отличались бы структурно от будущего гантакурия по своей стереохимии и симметрии. Действительно, идея изучения асимметричных эфиров тетрагидроизохинолиния уже была посеяна параллельным и более ранним синтезом другой серии асимметричных потенциальных нейромышечных блокаторов,[7] хотя первоначальная концепция асимметричности в разработке новых нервно-мышечных блокирующих препаратов восходит к 1962 году.[8] с сообщенными комбинациями соответствующих половин лаудексий и сукцинилхолин (суксаметоний ) моделируется, предположительно, на основе асимметричной структуры прототипа нервно-мышечного блокатора. d-тубокурарин это начало применяться в анестезиологической практике 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице.[9]

Однако вскоре после прорыва в мае 1992 года Патель отказался от своей стипендии, и дальнейший прогресс замедлился до конца 1993 - начала 1994 года, когда исследования были возобновлены другой группой химиков Burroughs Wellcome Co. под руководством доктора философии Эрика Бигэма и доктора философии Эвана Босуэлла: ряд стереоселективных галофумаратных и галосукцинатных соединений были синтезированы и протестированы для дальнейшей оптимизации. И снова, однако, преждевременное слияние Burroughs Wellcome Co. и ее конкурента Glaxo Inc. образование в 1995 г. несуществующей GlaxoWellcome Inc. привело к еще большим задержкам в оптимизации ряда нейромышечных блокирующих препаратов галосукцината и галофумарата.

Лишь в конце 1995 г. дальнейшие исследования и оптимизация проводов были возобновлены еще одной группой медицинских химиков из GlaxoWellcome Inc. (Research Triangle Park) на этот раз возглавляли доктор философии Эрик Э. Борос, доктор философии Роберт А. Мук младший и доктор наук Висенте Самано. Работа команды быстро привела к первому синтезу GW280430A в 1996 году.[10][11][12] Патенты на гантакуриум были впоследствии поданы и выданы в 1998 году.[13][14]

Параметры нервно-мышечной функции: определения

Клиническая сфера применения нервно-мышечных блокаторов - это минное поле жаргонистического языка, и некоторые определения, приведенные ниже, помогают прояснить:

  • Ответ по схеме "последовательность четырех" (TOF): реакция на стимулирование мышечных сокращений (например, приводящий опрос) вызывается сериями из четырех стимулов (например, к локтевому нерву) серией из четырех стимулов по сравнению с одиночными стимулами.
  • ED95 Доза: доза любого данного нервно-мышечного блокатора, необходимая для 95% подавления мышечных сокращений (например, приводящий опрос) ответ под сбалансированной анестезией
  • Т25% (также известный как клиническая продолжительность): рассчитанная разница во времени между временем введения препарата и временем восстановления 25% от нервно-мышечной блокады - этот параметр определяет клинически эффективный нервно-мышечный блок.
  • Т75% восстановление: рассчитанная разница во времени между временем введения препарата и временем до 75% восстановления после нервно-мышечного блока
  • Т95% восстановление: рассчитанная разница во времени между временем инъекции препарата и временем до 95% восстановления после нервно-мышечной блокады - этот параметр эффективно определяет момент времени, в который наблюдается полное восстановление после нервно-мышечной блокады
  • Индекс восстановления 25% –75%: разница во времени между временем восстановления до 25% и временем восстановления до 75% от исходного значения - этот параметр является индикатором ставка восстановления после нервно-мышечного блока
  • Индекс восстановления 5% –95%: разница во времени между временем восстановления до 5% и временем восстановления до 95% от исходного значения - еще один параметр, который является индикатором ставка от восстановления от относительно полного блока до полного восстановления от нервно-мышечного блока
  • Т4: Т1 ≥ 0,7: отношение четвертого сокращения к первому сокращению 70% в TOF - еще один показатель восстановления нервно-мышечной функции
  • Т4: Т1 ≥ 0,9: соотношение четвертого сокращения к первому сокращению 90% в TOF - еще один показатель полного восстановления нервно-мышечной функции

Фармакологическое действие: определения

В клинической анестезиологической практике нервно-мышечные блокаторы, как правило, отличаются друг от друга на основании их начала и продолжительности фармакологического действия. Прилагательные, определяющие как начало, так и продолжительность, ранее использовались произвольно и, как правило, мотивировались конкуренцией между фармацевтическими компаниями, продающими эти агенты. Произвольный подход к прилагательным, описывающим начало и продолжительность, был окончательно решен с помощью окончательных рекомендаций «FDA» в январе 1995 г .:[15]

Классификация нервно-мышечных блокаторов по началу, продолжительности и восстановлению фармакологического действия (минуты)
ПрилагательноеУльтрабыстрый / УльтракороткийБыстрая / КороткаяСреднийМедленно / долго
Клиническое начало[15]
(Время от закачки до TМаксимум подавление)		<11–22–4>4
Клиническая продолжительность[15]
(Время от закачки до T25% восстановление)		<88–2020–50>50
Время восстановления
(Время от закачки до T95% восстановление)		<1525–3050–7090–180
Индекс восстановления (T25%–T75% наклон восстановления)2–3610–15>30

Доклиническая фармакология

Доклиническая фармакологическая разработка GW280430A была изучена на моделях кошек, собак и обезьян.[16][17] которые были основой успешного предшественника биспроекты по разработке нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния, такие как атракурий (Tracrium), доксакуриум (Нуромакс), мивакурий (Mivacron) и cisatracurium (Nimbex) и другие, которые были оценены, но не одобрены для клинического применения, например, BW A444.

Клиническая фармакология и фармакокинетика

Первый клиническое испытание GW280430A был проведен в небольшой когорте здоровых добровольцев из США (n = 31)[18] в декабре 1997 года в Нью-Йоркском пресвитерианском медицинском центре Weill Cornell, Нью-Йорк. Исследование подтвердило, что пропофол / фентанил / N2O / O2 анестезия, гантакурий (ED95 = 0,19 мг / кг) имеет быстрое начало действия (максимальная нервно-мышечная блокада ≤90 секунд при дозах от 2,5 до 3xED95) и сверхкороткой продолжительности действия (клиническая продолжительность ≤10 минут для доз до 0,72 мг / кг). Кроме того, скорость спонтанного выздоровления была быстрой, предсказуемой и не зависела от введенной дозы (от 1 до 4xED95), что указывает на отсутствие кумулятивного нервно-мышечного блокирующего эффекта: индекс восстановления 25–75% (указывающий скорость восстановления) составлял 3 минуты, а полное восстановление до TOF 90% произошло ≤15 минут (против. ≤4 минут после введения эдрофония). Эти данные получены на основе выборки небольшого размера, что позволяет делать любые общие выводы до тех пор, пока не будут проведены клинические исследования с выборкой большего размера.

В начале 1998 года, вскоре после проведения первого клинического исследования, компания GlaxoWellcome Inc. приняла стратегическое решение о расширении лицензирования своего портфеля и франшизы на исследования в области анестезии в США. Поэтому дальнейшая клиническая разработка GW280430A была прекращена до получения лицензии на портфель в мае 2002 г.[19] ныне несуществующей компании-стартапу под названием Avera Pharmaceuticals (Сан Диего ). Между тем, за прошедший период ученые из бывшей GlaxoWellcome Inc. провели дальнейшие исследования и разработали запатентованную формулу буферного наполнителя.[20] призваны смягчить тучная клетка дегрануляция наблюдается при быстром внутривенный введение высоких доз агентов, таких как GW280430A, которые по своей природе катионный. В 2003 году была разработана новая переработанная версия GW280430A (теперь переименованная в AV430A, а затем снова переименованная в общий хлорид гантакурия в 2004 году) с использованием лицензированного буферного наполнителя от GlaxoSmithKline, был повторно исследован во втором клиническом исследовании на здоровых добровольцах в США, чтобы сравнить улучшение запаса прочности по сравнению с исходным составом. Успех измененного состава гантанкурия на здоровых добровольцах привел к инициированию и проведению рандомизированного контролируемого многоцентрового европейского исследования фазы II, посвященного изучению его полезности для эндотрахеальная интубация у 230 пациентов, перенесших хирургическую анестезию.[21] Фаза II исследования была успешно завершена к весне 2006 г .: более 90% пациентов, которым вводили гантакурий, имели приемлемую интубацию трахеи в течение 60 секунд после введения.[22] Тем не менее, рецензируемая полная публикация этих данных из этого европейского исследования еще не опубликована, несмотря на раннее представление этих данных в виде отрывков.[23][24]

Гантакуриум в настоящее время (по состоянию на март 2010 г.) находится в стадии III клинической разработки компанией Maruishi Pharmaceutical Co. Ltd. (Япония), которая лицензировала это соединение у Avera Pharmaceuticals. Maruishi более известна в мире анестезии своим изобретением севофлуран, обычно используемый газообразный анестетик.

Единственная отличительная клиническая особенность гантакуриума от любого другого недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата, клинически испытанного, заключается в том, что он имеет желаемую двойственность - быстрое начало действия и ультракороткую продолжительность действия даже при введении в 3-4 раза превышающем ED.95 дозы. За исключением еще одного клинически протестированного агента, BW785U77,[25][26] нет другого клинически вводимый нервно-мышечный блокирующий препарат на сегодняшний день соответствует этому достижению: все другие недеполяризующие нервно-мышечные блокирующие препараты, клинически вводимые в эквивалентных дозах, наверняка приведут к средней или длительной продолжительности действия, хотя и с быстрым началом парализующего эффекта.[27][28] В этом смысле гантакурий является первым в своем классе недеполяризующим нервно-мышечный блокирующий препарат возможно, бросить вызов фармакологическому профилю золотого стандарта деполяризующего агента ультракороткого действия сукцинилхолина (суксаметония).[18][29][30] BW785U77 не рассматривался для дальнейшей клинической разработки из-за его склонности вызывать высвобождение гистамина у людей с большей интенсивностью, чем наблюдаемая во время доклинической оценки на животных. Священным Граалем исследований в области нервно-мышечных блокирующих лекарств на протяжении большей части 1980-х и 1990-х годов был поиск недеполяризующей замены сукцинилхолина.[29][31][32]

Предварительный in vitro расследования показывают, что in vivo фармакологический активность, вероятно, подвергается быстрой "химио-инактивации" через цистеин аддукт образование с последующим медленным биоразложением путем гидролиза сложного эфира.[12][33] Фармакологически инертный цистеиновый аддукт впоследствии подвергается сложноэфирной гидролиз а побочные продукты удаляются через почечный и / или печеночный механизмы. В отличие от химического разложения, зависящего от pH и температуры, которое наблюдается у атракурия и цисатракурия, инактивация гантакурия посредством образования цистеинового аддукта не зависит от pH тела и температуры.[12][33][34]

Использование цистеина, вводимого извне, для преднамеренного ускорения отмены фармакологического эффекта фумарат биснервно-мышечные блокаторы -ониум (RV002 [ранее известный как AV002], CW002 и CW011) в настоящее время исследуются.[35][36][37][38]

Побочные эффекты

Высвобождение гистамина - гипотензия, рефлекторная тахикардия и покраснение кожи.

Гантакуриум хлорид не связан с высвобождением гистамина при быстром болюсном введении (время введения <5 секунд) в дозах до 0,45 мг / кг включительно (≤2,5xED95) согласно одному небольшому исследованию на здоровых добровольцах.[18] При дозе 0,54 мг / кг (чуть меньше 3xED95) у одного из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с сопутствующей гипотонией (максимальное снижение артериального давления на 30% и максимальное увеличение частоты сердечных сокращений на 13%), но без покраснения кожи. При максимальной введенной дозе 0,72 мг / кг у трех из четырех добровольцев наблюдалось высвобождение гистамина с сопутствующей гипотензией (максимальное снижение артериального давления на 17–34% и увеличение частоты сердечных сокращений на 16–25%) и покраснение кожи. Эти эффекты были временными, продолжались не более двух минут и не требовали дополнительного лечения для устранения изменений артериального давления или частоты сердечных сокращений.

Тетрагидроизохинолиниевый класс нервно-мышечная блокада агенты, в целом, связан с гистамин высвобождение при быстром введении болюсной внутривенной инъекции.[39][40] Из этого правила есть некоторые исключения, например, цисатракуриум (нимбекс) является одним из таких агентов, которые не вызывают высвобождения гистамина даже до 5xED.95 болюсные дозы[41] или непрерывные инфузии.[42] С другой стороны, высвобождение гистамина не является исключительной сферой действия тетрагидроизохинолиниевых агентов: in vitro данные подтверждают, что аминостероидные препараты также могут вызывать высвобождение гистамина, хотя механизмы активации тучных клеток могут различаться.[43] Действительно, сообщалось о высвобождении гистамина при введении панкурония.[44][45][46]

Высвобождение гистамина является дозозависимым явлением, так что при увеличении доз, вводимых с той же скоростью, существует большая склонность вызывать высвобождение гистамина и его последующие последствия.[47][48] Чаще всего высвобождение гистамина после введения этих агентов связано с наблюдаемым покраснением кожи (обычно лица и рук), гипотония и последующий рефлекс тахикардия.[47] Эти последствия являются очень преходящими эффектами: общая продолжительность сердечно-сосудистый Эффект длится не более одной-двух минут, в то время как покраснение лица может исчезнуть через 3-4 минуты (примечание: период полувыведения гистамина из плазмы составляет ~ 2 минуты).[47] Поскольку эти эффекты являются временными, нет причин назначать дополнительную терапию для улучшения состояния кожный или сердечно-сосудистые эффекты. Таким образом, в ожесточенной битве за долю рынка по продажам «стероидного» препарата против Нервно-мышечные блокаторы класса терагидроизохинолиния, факты и информация, относящиеся к побочным эффектам, были искажены в соответствии с пристрастиями сторонников, и, следовательно, было намеренно распространено много дезинформации относительно высвобождения гистамина и его эффектов: это было особенно так в 1980-х и 1990-х годах вскоре после почти одновременное конкурентное клиническое внедрение атракурия (Tracrium — a бис-бензилнейромышечный блокирующий агент тетрагидроизохинолиний (BBTHIQ), продаваемый Burroughs Wellcome Co., в настоящее время входит в состав GlaxoSmithKline) и векуроний (Норкурон - стероидный нервно-мышечный блокирующий агент, продаваемый компанией "Органон", в настоящее время входит в состав Merck & Co. Inc.). Самая распространенная дезинформация, посеянная в умах анестезиологов, заключалась в том, что не было категорически заявлено, что сердечно-сосудистые эффекты, вызванные высвобождением гистамина, были временными: вместо этого маркетинговая цель была сосредоточена на срыгивании и подчеркивании того, что класс тетрагидроизохинолиния вызывает высвобождение гистамина, которое может оказаться эффективным. представлять опасность для сердечно-сосудистой системы пациента во время хирургических вмешательств. Полностью не удалось передать истинную картину того, что эти эффекты были не только временными, но и гипотензивный Эффект и рефлекторная тахикардия редко имели клиническое значение и поэтому не требовали дополнительной терапии, о чем свидетельствует полное отсутствие какой-либо клинической литературы, подтверждающей необходимость дополнительного применения антигистаминных препаратов одновременно с назначением нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния. К сожалению, эти злонамеренные обманчивые маркетинговые идеи сохранялись на протяжении десятилетий и укоренялись с каждым последующим поколением новых квалифицированных специалистов. анестезиологи и CRNA (сертифицированные медсестры-анестезиологи) до такой степени, что простое упоминание «бензилизохинолинов» (ошибочное, но часто используемое название класса нейромышечных блокаторов тетрагидроизохинолиния) немедленно вызывает в воображении образы высвобождения гистамина, сердечно-сосудистую нестабильность и вызывает ненужную тревогу.

Бронхоспазм - податливость легких

Инциденты бронхоспазм связанных с внутривенным введением гантакуриума на сегодняшний день не сообщалось.

Считается, что антагонистическое действие на пресинаптические парасимпатические мускариновые рецепторы M2 дыхательных путей или аллостерическое потенцирование постсинаптических мускариновых рецепторов ацетилхолина M3 является механизмом, который ускоряет сужение дыхательных путей и бронхоспам. Хотя нервно-мышечные блокаторы предназначены для противодействия никотиновым рецепторам ацетилхолина, предполагается, что они также противодействуют мускариновым рецепторам. Проблема бронхоспазма приобрела значительную важность в сфере нервно-мышечных блокирующих агентов после впечатляющей неудачи клинически введенного нервно-мышечного блокатора. рапакуроний (Raplon - стероидный нервно-мышечный блокирующий агент, продаваемый Organon, теперь входящий в Merck & Co. Inc.), от которого пришлось отказаться по собственному желанию в течение недели 19 марта 2001 г.[49] от клинического использования (<2 лет после одобрения FDA США 18 августа 1999 г. - NME Drug and New Biologic Approvals в 1999 г.)[50][51] после нескольких серьезных событий бронхоспазма,[52][53] в том числе пять «необъяснимых» смертельных случаев,[54] после его администрации. Нельзя сказать, что бронхоспазм был неизвестным явлением до рапакурония: случайные сообщения о бронхоспазме были отмечены также при применении прототипных агентов, тубокурарина.[40][55][56] и сукцинилхолин,[57][58][59][60][61] а также атракурий,[62][63][64][65] алькуроний,[66] панкуроний,[67][68] векуроний,[69][70] и галламин.[71]

Последние данные исследований в морские свинки подтвердить, что гантакуриум (а также цисатракуриум) не оказывает значительного воздействия на дыхательные пути мускариновый рецепторов и, следовательно, в отличие от рапакурония (Raplon), вряд ли вызовет бронхоспазм в клинически значимых дозах.[72]

Лауданозин - эпилептические очаги

На сегодняшний день не сообщается, что введение гантакуриума приводило к каким-либо измеренным уровням лауданозин (в любом случае, это совершенно маловероятное событие). Лауданозин - это метаболит связаны с другими родственными нервно-мышечными блокаторами, такими как цисатракуриум и атракуриум, и его обнаруженное присутствие является следствием in vivo Устранение Хофманном обоих этих хемодеградируемых агентов (ср. первоначальный 1985 редакционный комментарий Франк Г. Standaert, MD на спорный вопрос laudanosine с Атракуриум,[73] с более подробной информацией по проблеме в статье Википедии о самом атракуриуме).

Структурное различие между гантакурием и этими двумя агентами (цисатракуриум и атракуриум) - в частности, обратное расположение азотных групп карбоксилового эфира и ония - абсолютно гарантирует, что гантакурий никогда не будет подвергаться элиминации Гофмана, как в случае с мивакурием и доксакурием.

Рекомендации

  1. ^ а б Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1991). Research Triangle Park, Северная Каролина: Лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co .: ноутбук 91 / 0142–010. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  2. ^ а б Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1991). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co .: тетрадь 91 / 0142–012. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  3. ^ Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co: тетрадь 91 / 0929–086. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  4. ^ Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co: тетрадь 91 / 0929–090. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  5. ^ Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co .: тетрадь 92 / 0062–038. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  6. ^ Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1992). Парк Исследовательского Треугольника: Лаборатории химических разработок, Burroughs Wellcome Co .: блокнот 92 / 0062–082A. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь); Отсутствует или пусто | название = (помощь)
  7. ^ Wisowaty JC, Patel SS, Scharver JD, Swaringen RA (1991). «Соединения 1918U91, 185W92, 186W92, 187W92, 871W92». Парк исследовательского треугольника: Лаборатории химического развития, Burroughs Wellcome Co: тетради с 91 / 0455–020 и с 91 / 0920–040 по 91 / 0920–050. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  8. ^ Гладич JM, Тейлор EP (1962). «Синтетические нервно-мышечные блокаторы. Часть IV. Соединения, относящиеся как к лаудексию, так и к суксаметонию». J Chem Soc: 1481–1487. Дои:10.1039 / jr9620001481.
  9. ^ Гриффит HR, Джонсон GE (1942). «Применение кураре в общей анестезии». Анестезиология. 3 (4): 418–420. Дои:10.1097/00000542-194207000-00006.
  10. ^ Самано В., Рэй Дж. А., Томпсон Дж. Б., Мук Р. А. Младший, Юнг Д. К., Кобл С. С., Мартин М. Т., Бигхэм Э. К., Регитц С. С., Фельдман П. Л., Борос Э. Е. (1999). «Синтез нервно-мышечного блокатора сверхкороткого действия GW 0430: удивительно стерео- и региоселективный синтез смешанных хлорфумаратов тетрагидроизохинолиния». Org Lett. 1 (12): 1993–1996. Дои:10.1021 / ol9911573. PMID  10836056.
  11. ^ Boros EE, Bigham EC, Boswell GE, Mook RA, Patel SS, Savarese JJ, Ray JA, Thompson JB, Hashim MA, Wisowaty JC, Feldman PL, Samano V (1999). «Бис- и смешанные-тетрагидроизохинолиния хлорфумараты: новые недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы ультракороткого действия». J Med Chem. 42 (2): 206–209. Дои:10.1021 / jm980597h. PMID  9925724.
  12. ^ а б c Boros EE; Самано В; Ray JA; Томпсон JB; Юнг ДК; Калдор I; Koble CS; Мартин MT; Стили ВЛ; Mook RA Jr .; Фельдман П.Л .; Savarese JJ; Бельмонт MR; Bigham EC; Boswell GE; Хашим MA; Wisowaty JC; Патель СС; Wisowaty JC; Bowers GD; Moseley CL; Walsh JS; Риз MJ; Рутковске Р.Д .; Сефлер AM; Спитцер Т.Д. (2003). «Нервно-мышечная блокирующая активность и терапевтический потенциал галофумаратов и галосукцинатов смешанного тетрагидроизохинолиния у макак-резусов». J Med Chem. 46 (12): 2502–2515. Дои:10.1021 / jm020574 +. PMID  12773054.
  13. ^ Bigham EC, Boswell GE, Savarese JJ, Swaringen RA Jr., Patel SS, Boros EE, Mook RA Jr., Samano V. Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракороткого действия. PCT Int. Appl. (1998), 110 стр., WO 9842675, CAN 129: 275845
  14. ^ Bigham EC, Boswell GE, Savarese JJ, Swaringen RA Jr., Patel SS, Boros EE, Mook RA Jr., Samano V. Приготовление димерных изохинолинов в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракороткого действия. PCT Int. Appl. (1998), 49 стр., WO 9842674.
  15. ^ а б c Бедфорд РФ (1995). «От FDA». Анестезиология. 82 (1): 33А. PMID  7832331.
  16. ^ Саварезе Дж. Дж., Бельмонт М. Р., Хашим М. А., Мук Р. А. младший, Борос Э. Э., Самано В., Патель С. С., Фельдман П. Л., Шульц Дж. А., МакНалти М., Спитцер Т., Кон Д. Л., Морган П., Вастила В. Б. (2004). «Доклиническая фармакология GW280430A (AV430A) у макак-резусов и у кошек: сравнение с мивакурием». Анестезиология. 100 (4): 835–45. Дои:10.1097/00000542-200404000-00013. PMID  15087618.
  17. ^ Хердт PM, Кан Р., The 'A, Хашим М., Мук Р. Дж. Младший, Саварезе Дж. Дж. (2004). «Сердечно-легочные эффекты нового нейромышечного блокирующего препарата GW280430A (AV430A) у собак». Анестезиология. 100 (4): 846–851. Дои:10.1097/00000542-200404000-00014. PMID  15087619.
  18. ^ а б c Belmont MR, Lien CA, Tjan J, Bradley E, Stein B, Patel SS, Savarese JJ (2004). «Клиническая фармакология GW280430A у человека». Анестезиология. 100 (4): 768–773. Дои:10.1097/00000542-200404000-00004. PMID  15087609.
  19. ^ Avera Pharmaceuticals приобретает у GlaxoSmithKline запатентованную серию нейромышечных блокаторов[мертвая ссылка ], PR Newswire, 22 мая 2002 г.
  20. ^ Чжу Х., Месерв К., Флойд А. (2002). «Предварительные исследования рецептур нервно-мышечного блокатора ультракороткого действия GW280430A. I. Эффекты буфера и сорастворителя на стабильность раствора». Препарат Дев Инд Фарм. 28 (2): 135–142. Дои:10.1081 / DDC-120002446. PMID  11926357.
  21. ^ Эффективность и безопасность гантакуриума хлорида для инъекций при интубации трахеи у здоровых взрослых пациентов, перенесших операцию под общей анестезией, Clincaltrials.gov
  22. ^ Avera Pharma завершила II фазу испытаний, Ежедневная стенограмма, 27 июня 2006 г.
  23. ^ Richtsfeld M, Graessner M, Zilbauer A, Kochs EF, Blobner M (2006). «Фармакодинамический профиль недеполяризующего нервно-мышечного блокирующего препарата гантакуриум». Анестезиология. 105: A389.
  24. ^ Cromheecke G-JE; Калкман CJ; Хоппенер FJP (2005). «Эффекты гантакуриума хлорида (AV430A) на высвобождение гистамина, артериальное давление и легочную комплаентность у здоровых добровольцев под наркозом». Анестезиология. 103: A116.
  25. ^ Саварезе Дж. Дж., Али Х. Х., Баста С. Дж., Рэмси Ф. М., Рошоу CE, Лебовиц П. В., Лайнберри К. Г., Клотье Г. (1980). «Клиническая нервно-мышечная фармакология Bw785u, недеполяризующего эфирно-мышечного блокатора ультракороткого действия». Анестезиология. 53 (3): S274. Дои:10.1097/00000542-198009001-00274.
  26. ^ Али Х. Х., Саварезе Дж. Дж., Баста С. Дж., Рэмси Ф., Росоу CE, Лебовиц П. В. (1980). «Прогнозирование клинического нервно-мышечного Ed95 Bw785u из исследований низких доз на бодрствующих добровольцах». Анестезиология. 53 (3): S275. Дои:10.1097/00000542-198009001-00275.
  27. ^ Магориан Т., Фланнери КБ, Миллер Р.Д. (ноябрь 1993 г.). «Сравнение рокурония, сукцинилхолина и векурония для быстрой индукции анестезии у взрослых пациентов». Анестезиология. 79 (5): 913–918. Дои:10.1097/00000542-199311000-00007. PMID  7902034.
  28. ^ Бартковски Р.Р., Витковски А.Т., Азад С., Лессин Дж., Марр А. (1993). «Начало действия рокурония: сравнение с атракурием и векуронием». Анест Анальг. 77 (3): 574–578. Дои:10.1213/00000539-199309000-00025. PMID  8103649.
  29. ^ а б Колдуэлл Дж. Э. (2004). «Продолжаются поиски замены сукцинилхолина». Анестезиология. 100 (4): 763–764. Дои:10.1097/00000542-200404000-00002. PMID  15087607.
  30. ^ Нагиб М., Брулл С.Дж. (2009). «Новости нервно-мышечной фармакологии». Текущее мнение в анестезиологии. 22 (4): 483–490. Дои:10.1097 / ACO.0b013e32832b8cff. PMID  19384229.
  31. ^ Махаджан Р.П. (1996). «Суксаметоний уже устарел?». Curr Anaesth Crit Care. 7 (6): 289–294. Дои:10.1016 / S0953-7112 (96) 80049-4.
  32. ^ Бельмонт MR (1995). «Сукцинилхолин / суксаметоний». Текущее мнение в анестезиологии. 8 (4): 362–366. Дои:10.1097/00001503-199508000-00017.
  33. ^ а б МакНалти М., Браун А., Джонсон Т., Спитцер Т.Д., Саварезе Дж. (2000). «Недеполяризующий релаксант сверхкороткого действия GW280430A подвергается быстрой деградации за счет химических механизмов». Анестезиология. 93: A – 1037. Дои:10.1097/00000542-200009001-01037.
  34. ^ Саварезе Дж. Дж., Макгилвра Дж. Д., Сунага Х., Бельмонт М. Р., Ван Орнум С. Г., Савард, П. М., Хердт, П. М. (июль 2010 г.). «Быстрый химический антагонизм нервно-мышечной блокады за счет аддукции l-цистеина и инактивации олефиновых (двойных) соединений сложного диэфира изохинолиния Gantacurium (AV430A), CW 002 и CW 011». Анестезиология. 113 (1): 58–73. Дои:10.1097 / ALN.0b013e3181dc1b5b. PMID  20526187.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  35. ^ Льен Калифорния, Савард П., Бельмонт М., Сунага Х., Саварезе Дж. Дж. (2009). «Фумараты: уникальные недеполяризующие нервно-мышечные блокаторы, которым противодействует цистеин». J Crit Care. 24 (1): 50–57. Дои:10.1016 / j.jcrc.2008.11.001. PMID  19272539.
  36. ^ Сунага Х., Малхотра Дж. К., Юн Э, Саварезе Дж. Дж., Хердт PM (апрель 2010 г.). «Цистеиновая реверсия нового нейромышечного блокатора CW002 у собак: фармакодинамика, острые сердечно-сосудистые эффекты и предварительная токсикология». Анестезиология. 112 (4): 900–909. Дои:10.1097 / ALN.0b013e3181d31f8c. PMID  20234310.
  37. ^ Heerdt PM, Malhotra JK, Pan BY, Sunaga H, Savarese JJ (апрель 2010 г.). «Фармакодинамика и сердечно-легочные побочные эффекты CW002, лекарственного средства, обратимого цистеин-нейромышечной блокады у собак». Анестезиология. 112 (4): 910–916. Дои:10.1097 / ALN.0b013e3181d31f71. PMID  20234311.
  38. ^ Саварезе Дж. Дж., Макгилвра Дж. Д., Сунага Х., Бельмонт М. Р., Ван Орнум С. Г., Савард П. М., Хердт П. М. (июль 2010 г.). «Быстрый химический антагонизм нервно-мышечной блокады за счет аддукции L-цистеина и инактивации олефиновых (двойных) соединений сложного диэфира изохинолиния Gantacurium (AV430A), CW 002 и CW 011». Анестезиология. 113 (1): 58–73. Дои:10.1097 / ALN.0b013e3181dc1b5b. PMID  20526187.
  39. ^ Саварезе Дж. Дж., Вастила В. Б. (1995). «Будущее бензилизохинолиниевых релаксантов». Acta Anaesthesiol Scand. 106 Дополнение: 91–93. Дои:10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04317.x. PMID  8533554.
  40. ^ а б Беван ДР. (1992) «Кураре». В: Maltby JR, Shephard DAE (Eds.), Гарольд Гриффит - Его жизнь и наследие; Дополнение кому: Can J Anaesth Vol. 39 (1); 49–55.
  41. ^ Sparr HJ, Beaufort TM, Fuchs-Buder T (2001). «Новые нейромышечные блокаторы: как они сравниваются с уже известными агентами?». Наркотики. 61 (7): 919–42. Дои:10.2165/00003495-200161070-00003. PMID  11434449.
  42. ^ Сельчук М., Челебиоглу Б., Челикер В., Басгул Е., Айпар Ю. (июнь 2005 г.). «Инфузия и болюсное введение цисатракурия - влияние на высвобождение гистамина». Ближний Восток J Анестезиол. 18 (2): 407–419. PMID  16438016.
  43. ^ Копперт В., Бланк Дж., Петерсен Л. Дж., Сков П., Рентч К., Шмельц М. (сентябрь 2001 г.). «Различные модели активации тучных клеток миорелаксантами в коже человека». Анестезиология. 95 (3): 659–667. Дои:10.1097/00000542-200109000-00019. PMID  11575539.
  44. ^ Брауэр Ф.С., Анантанараян ЧР (декабрь 1978 г.). «Высвобождение гистамина панкуронием». Анестезиология. 49 (6): 434–435. Дои:10.1097/00000542-197812000-00012. PMID  83118.
  45. ^ Бодман Р.И. (январь 1978 г.). «Высвобождение панкурония и гистамина». Кан Анаэст Соц Дж.. 25 (1): 40–42. Дои:10.1007 / BF03006782. PMID  75050.
  46. ^ Бакленд Р.В., Эйвери А.Ф. (май 1973 г.). «Высвобождение гистамина после панкурония. Отчет о случае». Br J Anaesth. 45 (5): 518–521. Дои:10.1093 / bja / 45.5.518. PMID  4123709.
  47. ^ а б c Мосс Дж., Росоу CE (октябрь 1983 г.). «Высвобождение гистамина наркотиками и миорелаксантами у человека». Анестезиология. 59 (4): 330–339. Дои:10.1097/00000542-198310000-00011. PMID  6193743.
  48. ^ Мосс Дж (1995). «Миорелаксанты и высвобождение гистамина». Acta Anaesthesiol Scand Suppl. 106: 7–12. Дои:10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04301.x. PMID  8533551.
  49. ^ Шапсе Д. «Добровольный уход с рынка - неблагоприятная реакция на лекарство, 27 марта 2001 г. Раплон (бромид рапакурония) для инъекций» (PDF). Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  50. ^ https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/NMEDrugandNewBiologicApprovals/ucm081686.htm
  51. ^ Лим Р. (февраль 2003 г.). «Рапакуроний: предварительная оценка лекарств может быть очень эффективной для определения рисков, связанных с лекарствами». Анест Анальг. 96 (2): 631–632. Дои:10.1213/00000539-200302000-00070. PMID  12538231.
  52. ^ Гудсузян Н.Г. (2001). «Рапакуроний и бронхоспазм». Анестезиология. 94 (5): 727–728. Дои:10.1097/00000542-200105000-00006. PMID  11388519.
  53. ^ Йусте Э., Клафтер Ф., Хиршман, Калифорния, Эмала, CW (апрель 2003 г.). «Механизм бронхоспазма, вызванного рапакуронием: антагонизм M2 мускариновых рецепторов». Анестезиология. 98 (4): 906–911. Дои:10.1097/00000542-200304000-00017. PMID  12657852.
  54. ^ Грэди Д. (2001). «Анестезиологический препарат снят с продажи после смерти 5 пациентов». Нью-Йорк Таймс.
  55. ^ Харрисон GA (август 1966 г.). «Случай остановки сердца, связанный с бронхоспазмом и d-тубокурарином». Aust N Z J Surg. 36 (1): 40–42. Дои:10.1111 / j.1445-2197.1966.tb04394.x. PMID  5225576.
  56. ^ Такки С., Таммисто Т. (апрель 1971 г.). «Тяжелый бронхоспазм и нарушение кровообращения после приема d-тубокурарина». Энн Клин Рес. 3 (2): 112–115. PMID  4104054.
  57. ^ Феллини А.А., Бернштейн Р.Л., Заудер Н.Л. (октябрь 1963 г.). «Бронхоспазм, вызванный суксаметонием; сообщение о случае». Br J Anaesth. 35 (10): 657–659. Дои:10.1093 / bja / 35.10.657. PMID  14073484.
  58. ^ Bele-Binda N, Valeri F (Jan 1971). "A case of bronchospasm induced by succinylcholine". Can Anaesth Soc J. 18 (1): 116–119. Дои:10.1007/BF03025433. PMID  5545731.
  59. ^ Katz AM, Mulligan PG (Oct 1972). "Bronchospasm induced by suxamethonium. A case report". Br J Anaesth. 44 (10): 1097–1099. Дои:10.1093/bja/44.10.1097. PMID  4639831.
  60. ^ Eustace BR (Oct 1967). "Suxamethonium induced bronchospasm". Анестезия. 22 (4): 638–641. Дои:10.1111/j.1365-2044.1967.tb10161.x. PMID  4168012.
  61. ^ Cardan E, Deacu E (Jan 1972). "Bronchospasm following succinyl choline". Anaesthesist. 21 (1): 27–29. PMID  4111555.
  62. ^ Ortalli GL, Tiberio I, Mammana G (May 1985). "A case of severe bronchospasm and laryngospasm after atracurium administration". Анестезиология. 62 (5): 645–646. Дои:10.1097/00000542-198505000-00020. PMID  2581480.
  63. ^ Siler JN, Mager JG Jr, Wyche MQ Jr (Mar 1993). "Atracurium: hypotension, tachycardia and bronchospasm". Minerva Anestesiol. 59 (3): 133–135. PMID  8515854.
  64. ^ Woods I, Morris P, Meakin G (Feb 1985). "Severe bronchospasm following the use of atracurium in children". Анестезия. 40 (2): 207–208. Дои:10.1111/j.1365-2044.1985.tb10733.x. PMID  3838421.
  65. ^ Sale JP (May 1983). "Bronchospasm following the use of atracurium". Анестезия. 38 (5): 511–512. Дои:10.1111/j.1365-2044.1983.tb14055.x. PMID  6687984.
  66. ^ Yeung ML, Ng LY, Koo AW (Feb 1979). "Severe bronchospasm in an asthmatic patient following alcuronium and D-tubocurarine". Anaesth Intensive Care. 7 (1): 62–64. Дои:10.1177/0310057X7900700111. PMID  434447.
  67. ^ Heath ML (Jul 1973). "Bronchospasm in an asthmatic patient following pancuronium". Анестезия. 28 (4): 437–440. Дои:10.1111/j.1365-2044.1973.tb00494.x. PMID  4268667.
  68. ^ Kounis NG (Apr 1974). "Letter: Bronchospasm induced by althesin and pancuronium bromide". Br J Anaesth. 46 (4): 281. Дои:10.1093/bja/46.4.281-a. PMID  4451602.
  69. ^ Uratsuji Y, Konishi M, Ikegaki N, Kitada H (Jan 1991). "Possible bronchospasm after administration of vecuronium". Masui. 40 (1): 109–112. PMID  1675699.
  70. ^ O'Callaghan AC, Scadding G, Watkins J (Aug 1985). "Bronchospasm following the use of vecuronium". Анестезия. 40 (8): 801–805. Дои:10.1111/j.1365-2044.1985.tb11010.x. PMID  3839980.
  71. ^ Okazaki K, Saito T, Wakisaka K, Hirano T, Kozu K (Jun 1969). "Bronchospasm possible due to gallamine. A case report". Tokushima J Exp Med. 16 (1): 9–14. PMID  5348343.
  72. ^ Sunaga H, Zhang Y, Savarese JJ, Emala CW (Apr 2010). "Gantacurium and CW002 do not potentiate muscarinic receptor-mediated airway smooth muscle constriction in pigs". Анестезиология. 112 (4): 892–899. Дои:10.1097/ALN.0b013e3181d32016. ЧВК  2854830. PMID  20216393.
  73. ^ Standaert FG (Dec 1985). "Magic bullets, science, and medicine". Анестезиология. 63 (6): 577–578. Дои:10.1097/00000542-198512000-00002. PMID  2932980.

Book references and additional reference reading

  • Curare and Curare-Like Agents (1959). Bovet D, Bovet-Nitti F, Marini-Bettolo GB (Eds.). Эльзевир: Амстердам.
  • Neuromuscular Blocking and Stimulating Agents (1972). International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics, Volume 1. Section 14. Pergamon: Oxford.
  • Muscle Relaxants (1975). Katz RL (Ed.). Monographs in Anesthesiology, Volume 3. Excerpta Medica: London, New York.
  • Neuromuscular Junction (1976). Zaimis E (Ed.). Handbook of Experimental Pharmacology, Volume 42. Springer-Verlag: Berlin.
  • Bowman WC (1980) Pharmacology of Neuromuscular Function. J. Wright & Sons: Bristol.
  • Bowman WC, Rand MJ. (1980). Chapter 17: "Striated Muscle and Neuromuscular Transmission" in Textbook of Pharmacology. 2-е изд. Blackwell Scientific Publications: Oxford. pp. 17.1–17.56. ISBN  0-632-09990-9
  • Novye Miorelaksanty (New Muscle Relaxants) (1983). Kharkevich DA (Ed.). Meditsina: Moscow.
  • New Neuromuscular Blocking Agents (1986). Kharkevich DA (Ed.). Handbook of Experimental Pharmacology, Volume 79. Springer-Verlag: Berlin.
  • Harold Griffith: His Life and Legacy (1992). Maltby JR and Shephard D (Eds.). Published as a supplement to the Canadian Journal of Anesthesia Vol 39, No. 1, January 1992. ISSN  0832-610X.

внешняя ссылка