Цисатракурий бесилатный - Cisatracurium besilate

Цисатракурий бесилатный
Цисатракурий Besylate.png
Клинические данные
Торговые наименованияНимбекс
Другие имена51W89, цисатракурия безилат (USAN нас)
AHFS /Drugs.comМонография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • B
Маршруты
администрация		Внутривенно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (IV)
Метаболизм80% деградации Хофмана / Печеночная
Устранение период полураспада20–29 минут
Экскреция10-15% без изменений
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.149.509 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC65ЧАС82N2О18S2
Молярная масса1243.49 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Цисатракурий бесилатный (ГОСТИНИЦА; безилат цисатракурия (USAN ); ранее обозначался как 51W89;[1] торговое наименование Нимбекс) представляет собой бисбензилтетрагидроизохинолиний, который действует как нервно-мышечный блокатор или же релаксант скелетных мышц в категории недеполяризующий нервно-мышечные препараты, применяемые дополнительно в анестезия для облегчения эндотрахеального интубация и предоставить скелетные мышцы расслабление во время хирургия или же механическая вентиляция. Показывает промежуточную продолжительность действия. Цисатракуриум входит в десятку изомеры родительской молекулы, атракурий.[2] Более того, цисатракурий составляет примерно 15% смеси атракуриум.[3]

История

Родовое название цисатракуриум было придумано учеными Burroughs Wellcome Co. (теперь часть GlaxoSmithKline) путем объединения названия «атракуриум» с «цис» [отсюда СНГатракуриум], поскольку молекула является одной из трех СНГ-СНГ изомеры, содержащие десять изомеров исходного, атракурий.[2] Сам Атракуриум был изобретен в Стратклайдский университет и имеет лицензию на Берроуз Велком Ко., Парк Исследований Треугольника, Северная Каролина, для дальнейшего развития и последующего маркетинга как Tracrium. По мере развития вторичной фармакологии атракуриума стало ясно, что основным клиническим недостатком атракуриума, вероятно, является его склонность вызывать высвобождение гистамина. Чтобы решить эту проблему, была инициирована программа исследования отдельных изомерных составляющих атракурия для выявления и выделения изомера (ов), связанного с нежелательными эффектами гистамина, а также для определения изомера, который, возможно, мог бы сохранять желаемые свойства без высвобождения гистамина. Так, в 1989 г. Д. А. Хилл и Г. Л. Тернер, доктор философии (оба химики из Burroughs Wellcome Co., Дартфорд, Великобритания) впервые синтезировали цисатракурий в виде отдельной молекулы изомера. Фармакологические исследования цисатракурия и других индивидуальных изомеров[4] затем была разработана Р. Брандтом Маером и Уильямом Б. Вастила, доктором философии (оба были фармакологами в отделе фармакологии Burroughs Wellcome Co.) в сотрудничестве с доктором медицины Джоном Дж. Саварезе (который в то время был анестезиологом). в отделении анестезии, Гарвардская медицинская школа на Массачусетская больница общего профиля, Бостон, Массачусетс). После этого вся клиническая разработка цисатракурий был завершен в рекордно короткие сроки с 1992 по 1994 год: группу ученых возглавляли доктор философии Дж. Нил Уикли, доктор философии Марта М. Абу-Дония и доктор Стив Куэсси из отдела клинических нейронаук. Берроуз Велком Ко., Парк Исследований Треугольника, Северная Каролина. К моменту его одобрения для использования людьми в 1995 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, Берроуз Велком Ко. слился с Glaxo Inc., а цисатракуриум был одобрен для продажи как Нимбекс компанией GlaxoWellcome Inc. Торговое название «Нимбекс» произошло от вставки буквы «i» в исходное предложение «Nmb.бывший, "что означало бывшийклетчатый Nевромускулярный бшкафчик.

Доклиническая фармакология

В пробирке исследования с использованием плазмы человека показали, что цисатракурий спонтанно разлагается при физиологическом pH через Устранение Хофмана уступить лауданозин и четвертичный моноакрилат. Последующий сложноэфирный гидролиз моноакрилата приводит к образованию моно-четвертичного спирта, хотя стадия, ограничивающая скорость, является Устранение Хофмана.[3] В плазме крыс цисатракурий также метаболизируется неспецифическими карбоксилэстеразами (стадия, ограничивающая скорость) до моно-четвертичного спирта и моно-четвертичной кислоты.[3]

Клиническая фармакология

Как видно из исходной молекулы, атракурия,[5][6] cisatracurium также подвержен деградации за счет элиминации Гофмана и сложный эфир гидролиз как компоненты in vivo обменные процессы.[нужна цитата ] Увидеть атракурий страница для информации об элиминации Хофмана in vivo в сравнении с химической реакцией разложения Хофмана.

Поскольку устранение Хофмана - это плазма pH-зависимый процесс, скорость разложения цисатракурия in vivo на него сильно влияют pH и температура тела, как и в случае с родительской молекулой, атракурием: таким образом, повышение pH тела способствует процессу выведения,[нужна цитата ] тогда как снижение температуры замедляет процесс.

Один из метаболиты цисатракурия через выведение по Хофманну - это лауданозин - см. атракурий страницу для дальнейшего обсуждения вопроса, касающегося этого метаболита. 80% цисатракурия в конечном итоге метаболизируется до лауданозин и 20% метаболизируется в печени или выводится через почки.[нужна цитата ] 10-15% дозы выводится в неизмененном виде с мочой.[нужна цитата ]

Поскольку элиминация Хофмана является независимым от органа механизмом химиодеградации, использование цисатракурия у пациентов с заболеваниями печени или почек незначительно или отсутствует по сравнению с другими нейромышечными блокаторами.[7]

Две обратные сложноэфирные связи в мостике между двумя изохинолиниевыми группами делают атракурий и цисатракурий плохими мишенями для холинэстераза плазмы в отличие от мивакурия, который имеет две обычные сложноэфирные связи.

Побочные эффекты

Высвобождение гистамина - гипотензия, рефлекторная тахикардия и покраснение кожи

Бронхоспазм - Податливость легких

На сегодняшний день не сообщалось о том, что цисатракуриум вызывает бронхоспазм в дозах, которые назначаются клинически.

Лауданозин - эпилептические очаги

Cisatracurium подвергается элиминации Хофмана в качестве основного пути хемодеградации: следовательно, одним из метаболитов этого процесса является лауданозин, третичный аминоалкалоид, как сообщается, является умеренным стимулятором ЦНС с эпилептогенной активностью.[8] и сердечно-сосудистые эффекты, такие как низкое кровяное давление и замедленная частота сердечных сокращений.[9] Как третичный амин, лауданозин объединяется в профили и легко проникает через гематоэнцефалический барьер. В настоящее время,[когда? ] Существует мало доказательств того, что накопление лауданозина и связанная с ним токсичность, вероятно, когда-либо будут наблюдаться при дозах цисатракурия, которые вводятся в клинической практике, особенно с учетом того, что концентрации лауданозина в плазме, генерируемые при использовании цисатракурия, ниже, чем при приеме атракурия.[9]

Исследование

Недавний[когда? ] исследование показало, что предварительная обработка цисатракурием эффективно снижает частоту и тяжесть боли, вызванной пропофол общая анестезия.[10]Другое исследование показало, что икоту, сопровождающуюся рвотой, бессонницей, одышкой, также можно облегчить недеполяризующим миорелаксантом цисатракуриумом во время тотальной внутривенной анестезии.[11]

Синтез

Синтез цисатракурония:[12]

Лечение 1,5-пентандиол с 3-бромпропионилхлоридом дает соответствующий сложный эфир; дегидрогалогенирование эфира с триэтиламин затем дает бис-акрилат (2). Реакция этого ненасыщенного сложного эфира с тетрагидропапаверин[13][14] (3) приводит к сопряженное сложение из вторичный амин и образование промежуточного (4). Алкилирование метилбензолсульфонат образует бис-четвертичную соль, давая цисатракуроний (5).

Рекомендации

  1. ^ Меретоя О.А., Тайвайнен Т., Виртавуори К. (январь 1995 г.). «Фармакодинамические эффекты 51W89, изомера атракурия, у детей во время анестезии галотаном». Br J Anaesth. 74 (1): 6–11. Дои:10.1093 / bja / 74.1.6. PMID  7880708.
  2. ^ а б Стенлейк Дж. Б., Вей Р. Д., Дьюар Г. Х., Дхар Н. С., Хьюз Р., Чаппл Д. Д., Линдон Дж. К., Ферридж А. Г. (1984). «Биоразлагаемые нервно-мышечные блокаторы. Часть 6. Стереохимические исследования атракурия и родственных полиалкилендиэфиров». Eur J Med Chem. 19 (5): 441–450.
  3. ^ а б c Уважаемый GJ, Harrelson JC, Jones AE, Johnson TE, Pleasance S (1995). «Идентификация конъюгированных метаболитов нервно-мышечного блокатора 51W89 с мочой и желчью методом жидкостной хроматографии / масс-спектрометрии». Масс-спектр Rapid Commun.. 9 (14): 1457–1464. Дои:10.1002 / RCM.1290091425. PMID  8534894.
  4. ^ Wastila WB, Maehr RB, Turner GL, Hill DA, Savarese JJ (июль 1996 г.). «Сравнительная фармакология цисатракурия (51W89), атракурия и пяти изомеров у кошек». Анестезиология. 85 (1): 169–177. Дои:10.1097/00000542-199607000-00023. PMID  8694363. S2CID  23963554.
  5. ^ Стиллер Р.Л., Кук Д.Р., Чакраворти С. (1985). «Деградация атракурия в плазме человека in vitro». Br J Anaesth. 57 (11): 1085–1088. Дои:10.1093 / bja / 57.11.1085. PMID  3840382.
  6. ^ Нигрович V, Фокс JL (1991). «Распад атракурия и образование лауданозина у человека». Анестезиология. 74 (3): 446–454. Дои:10.1097/00000542-199103000-00010. PMID  2001023.
  7. ^ Кацунг, Бертрам Г. (2011). Фундаментальная и клиническая фармакология (12-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN  978-0-07-176401-8.
  8. ^ Standaert FG (декабрь 1985 г.). «Волшебные пули, наука и медицина». Анестезиология. 63 (6): 577–578. Дои:10.1097/00000542-198512000-00002. PMID  2932980.
  9. ^ а б Fodale V, Santamaria LB (июль 2002 г.). «Лауданозин, метаболит атракурия и цисатракурия». Eur J Anaesthesiol. 19 (7): 466–473. Дои:10.1017 / с0265021502000777. PMID  12113608.
  10. ^ Kim YH (апрель 2014 г.). «Предварительная обработка цисатракуриумом жгутом снижает боль при инъекции пропофола: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». J Int Med Res. 42 (2): 360–7. Дои:10.1177/0300060514522602. PMID  24573971.
  11. ^ Ву JP, An JX, Qian XY, Wang Y. Успешное лечение идиопатической трудноизлечимой икоты с помощью цисатракурия под внутривенной общей анестезией: отчет о болезни. A A Pract. 2018; 10 (7): 171-172. DOI: 10.1213 / XAA.0000000000000651
  12. ^ Д. А. Хилл, Г. Л. Тернер Патент США 5,453,510 (1995).
  13. ^ Шмидт, Андреас (2003). «Гетероциклические мезомерные бетаины и аналоги в химии природных продуктов. Бетаиновые алкалоиды и нуклеооснования». Достижения в химии гетероциклов Том 85. Успехи химии гетероциклов. 85. С. 67–171. Дои:10.1016 / S0065-2725 (03) 85002-X. ISBN  978-0-12-020785-5.
  14. ^ Чандра, Рамеш; Каур, Яскиран; Талвар, Анита; Гош, Нарендра Н. (2001). «Синтез и спазмолитическое действие арилзамещенных N-карбамоил / тиокарбамоилизохинолинов». Аркивок. 2001 (8): 129–135. Дои:10.3998 / ark.5550190.0002.814.

дальнейшее чтение

  • Колдуэлл Дж. Э. (1995). «Новые миорелаксанты скелетных мышц». Int Anesthesiol Clin. 33 (1): 39–60. Дои:10.1097/00004311-199500000-00003. PMID  7635557.
  • Халл CJ (1995). «Фармакокинетика и фармакодинамика миорелаксантов бензилизохинолиния». Acta Anaesthesiol Scand. 106 Дополнение: 13–17. Дои:10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04302.x. PMID  8533537. S2CID  43784865.
  • Саварезе Дж. Дж., Вастила В. Б. (1995). «Будущее бензилизохинолиниевых релаксантов». Acta Anaesthesiol Scand. 106 Дополнение: 91–93. Дои:10.1111 / j.1399-6576.1995.tb04317.x. PMID  8533554. S2CID  39461057.
  • Эсмаоглу А, Акин А, Мизрак А, Тюрк Й, Боячи А (2006). «Добавление цисатракурия к лидокаину для внутривенной регионарной анестезии». Дж. Клин Анест. 18 (3): 194–7. Дои:10.1016 / j.jclinane.2005.08.003. PMID  16731321.
  • Меллони С., Де Виво П., Лауно С., Мастронарди П., Новелли Г., Романо Е. (2006). «Цисатракуриум по сравнению с векуронием: сравнительное двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование у взрослых пациентов, получавших пропофол / фентанил / н.2О анестезия ". Минерва Анестезиол. 72 (5): 299–308. PMID  16675938.
  • Серра С., Оливейра А. (2006). «Cisatracurium: миографические и электрофизиологические исследования изолированной мышцы крысы». Fundam Clin Pharmacol. 20 (3): 291–8. Дои:10.1111 / j.1472-8206.2006.00395.x. PMID  16671964. S2CID  11980810.
  • Кацунг, Бертрам Г. (2011). Фундаментальная и клиническая фармакология (12-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу-Хилл. ISBN  978-0-07-176401-8.

внешняя ссылка