Тубокурарина хлорид - Tubocurarine chloride

Тубокурарина хлорид
Tubocurarine.svg
Тубокурарин-хлорид-3D-шары-by-AHRLS-2012.png
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
MedlinePlusa682860
Беременность
категория
  • Австралия: C
Маршруты
администрация		IV
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность100% (IV)
Связывание с белками50%
Устранение период полураспада1-2 часа
Идентификаторы
Количество CAS
  • 57-95-4 ☒N (хлорид гидрохлорид)
    6989-98-6 (пентагидрат гидрохлорида хлорида)
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC37ЧАС42Cl2N2О6
Молярная масса681.65 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверять)

Тубокурарин (также известен как d-тубокурарин или DTC) является токсичным алкалоид исторически известен своим использованием в качестве стрела яд. В середине 1900-х годов он использовался вместе с анестетик предоставлять скелетная мышца расслабление во время хирургия или механическая вентиляция. Сейчас он редко используется в качестве дополнения к клинической анестезии из-за более безопасных альтернатив, таких как цисатракурий и рокуроний, доступны.

История

Тубокурарин - это встречающийся в природе моно-четвертичный алкалоид получен из коры Мениспермальный Южноамериканский завод Chondrodendron tomentosum, вьющаяся лоза, известная европейскому миру со времен испанского завоевания Южной Америки. Кураре использовался как источник стрела яд уроженцами Южной Америки для охоты на животных, и впоследствии они смогли съесть зараженную плоть животных без каких-либо побочных эффектов, поскольку тубокурарин не может легко пересечь слизистые оболочки Таким образом, тубокурарин эффективен только при назначении парентерально, как показано Бернар, которые также показали, что место его действия находится в нервно-мышечном соединении.[1] Вирхов и Мюнтер подтвердили, что парализующее действие ограничивалось произвольные мышцы.[2]

Этимология

Слово «кураре» происходит от южноамериканского индейского названия яда для стрел, наш. Предположительно, первый слог произносился с тяжелой гортанная смычка. Тубокурарин назван так потому, что некоторые экстракты растений, обозначенные как «кураре», хранились и впоследствии отправлялись в Европу в бамбуковых тубах. Точно так же кураре хранится в кальян контейнеры назывались calabash curare, хотя обычно это был экстракт не хондродендрона, а Стрихнос разновидность S. toxifera, содержащие другой алкалоид, а именно токсиферин. Pot curare обычно представлял собой смесь экстрактов из различных родов семейств Menispermaceae и Strychnaceae. Трехсторонняя классификация кураров «трубка», «калебас» и «горшок» рано стала несостоятельной из-за несоответствий в использовании различных типов сосудов и сложности самих рецептов ядов для дротиков.[3]

Использовать как обезболивающее

Гриффиту и Джонсону приписывают новаторство в официальном клиническом внедрении тубокурарина в качестве дополнения к анестезиологической практике 23 января 1942 года в Монреальской гомеопатической больнице.[4] В этом смысле тубокурарин является прототипом вспомогательного средства. нервно-мышечный недеполяризующий агент. Однако другие до Гриффита и Джонсона пытались использовать тубокурарин в нескольких ситуациях:[5][6][7] некоторые в контролируемых условиях исследования[8][9] в то время как другие не совсем контролировались и остались неопубликованными.[10] Тем не менее, всего к 1941 году тубокурарин получили около 30 000 пациентов, хотя это была публикация Гриффита и Джонсона 1942 года.[4] это дало толчок стандартному использованию нейромышечных блокаторов в клинической анестезиологической практике - революция, которая быстро превратилась в стандартную практику «сбалансированной» анестезии: триада барбитуратного гипноза, легкой ингаляционной анестезии и расслабления мышц.[11] Техника, описанная Греем и Халтоном, была широко известна как «Ливерпульская техника».[11] и стала стандартной анестезиологической техникой в ​​Англии в 1950-х и 1960-х годах для пациентов любого возраста и физического состояния. В настоящее время в клинической анестезиологической практике по-прежнему используется центральный принцип сбалансированной анестезии, хотя и с некоторыми отличиями, чтобы приспособиться к последующим технологическим достижениям и внедрению новых и лучших газовых анестетиков, снотворных и нервно-мышечных блокаторов, а также интубации трахеи, а также методов мониторинга, которых не было в клинике День Грея и Халтона: пульсоксиметрия, капнография, стимуляция периферических нервов, неинвазивный мониторинг артериального давления и т. д.

Химические свойства

Структурно тубокурарин представляет собой бензилизохинолин производная. В течение многих лет его структура, впервые выясненная в 1948 году,[12] ошибочно считалось бисчетвертичным: другими словами, считалось, что это N,N-диметилированный алкалоид. В 1970 году была окончательно установлена ​​правильная структура,[13] показывая, что один из двух атомов азота является третичным, фактически моно-N-метилированный алкалоид.

Биосинтез

Биосинтез тубокурарина включает радикальное связывание двух энантиомеров N-метилкоклаурина. (р) и (S)-N-метилкоклаурин происходит в результате реакции, подобной манниху, между дофамином и 4-гидроксифенилацетальдегидом, облегченной норкоклауринсинтазой (NCS). И дофамин, и 4-гидроксифенилацетальдегид происходят из L-тирозин. Метилированию аминовых и гидроксильных заместителей способствует S-аденозилметионин (SAM). Перед радикальным сочетанием у каждого атома азота присутствует одна метильная группа. Дополнительная метильная группа передается с образованием тубокурарина с его единственной четвертичной N, N-диметиламиногруппой.[14]

Тубокурарин предложил биосинтез

Биологические эффекты

Ацетилхолин в синаптической щели[15]

Без вмешательства, ацетилхолин (АХ) в периферической нервной системе активирует скелетные мышцы. Ацетилхолин вырабатывается в теле нейрона холина ацетилтрансфераза и транспортируется по аксону к синаптической щели. Тубокурарина хлорид действует как антагонист для никотиновый ацетилхолиновый рецептор (nAChr), что означает, что он блокирует рецепторный сайт от ACh.[16] Это может быть связано с мотивом структуры четвертичных аминов, обнаруженным на обеих молекулах.

Клиническая фармакология

Unna et al. сообщили о воздействии тубокурарина на людей:

"Через сорок пять секунд после начала инъекции тяжесть век и преходящее диплопия были восприняты. По завершении инъекции диплопия зафиксировалась, но ее можно было заметить только тогда, когда оператор поднимал веки субъекта. По мере продолжения кураризации субъекту казалось, что лицевые мышцы, мышцы языка, глотки и нижней челюсти, мышцы шеи и спины, а также мышцы конечностей расслабляются примерно в таком порядке. Наряду с параличом глотки и мышц челюсти была отмечена неспособность субъекта глотать ... Вскоре после завершения инъекции субъекты испытали ощущение увеличения затруднения дыхания, как будто для поддержания адекватного дыхательного обмена требовалось дополнительное усилие. . Это ощущение присутствовало, хотя не было объективных доказательств нарушения оксигенации или удержания углекислого газа. Он достиг максимума примерно через пять минут после инъекции, что совпало с максимальным снижением жизненной емкости легких. В большинстве экспериментов частота дыхания увеличивалась примерно на 50–100 процентов в первые минуты после инъекции любого из препаратов, в то время как дыхательный объем уменьшался ».

[17]

Время действия тубокурарина составляет около 5 минут, что относительно медленно среди нервно-мышечные препараты, и имеет продолжительность действия от 60 до 120 минут.[18][19] Это также вызывает гистамин релиз,[20] в настоящее время признанный отличительный признак нейромышечных блокаторов тетрагидроизиохинолиния. Высвобождение гистамина связано с бронхоспазмы, гипотония, слюна выделения, что делает его опасным для астматиков, детей, беременных и кормящих женщин.[21] Однако основным недостатком использования тубокурарина является его значительный ганглиоблокирующий эффект.[22] что проявляется гипотонией,[23] у многих пациентов; это является относительным противопоказанием к его применению у пациентов с ишемией миокарда.

Из-за недостатков тубокурара вскоре после его клинического внедрения было предпринято много исследований, чтобы найти подходящую замену. Эти усилия позволили развить множество соединений, полученных из отношений структура-активность, полученных из молекулы тубокурара. Некоторые ключевые соединения, которые применялись в клинической практике, указаны в рамке с шаблоном миорелаксантов ниже. Из многих опробованных в качестве заменителей лишь некоторые пользовались такой же популярностью, как тубокурарин: панкуроний, векуроний, рокуроний, атракурий, и цисатракурий. Сукцинилхолин это широко используемый миорелаксант, который действует путем активации, а не блокирования рецептора ACh.

В блокатор калиевых каналов тетраэтиламмоний (TEA), как было показано, отменяет действие тубокурарина. Считается, что это происходит за счет увеличения высвобождения ACh, что противодействует антагонистическим эффектам тубокурарина на рецептор ACh.

Использовать как средство от укусов пауков

Пауки рода Latrodectus имеют α-латротоксин в их яде. Самый известный паук этого рода - паук черная вдова. α-латротоксин вызывает выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, в том числе ацетилхолин.[24] Укусы обычно не смертельны, но помимо мышечных спазмов вызывают значительную боль. Яд является наиболее разрушительным для нервных окончаний, но введение d-тубокурарина хлорид блокирует nAChr, облегчая боль и мышечные спазмы, пока можно вводить противоядие.[25]

Токсикология

Человек, которому вводят тубокурарина хлорид, не сможет двигать произвольно движущимися мышцами, включая диафрагма. Следовательно, достаточно большая доза приведет к смерти от дыхательной недостаточности, если не будет инициирована искусственная вентиляция легких. В LD50 для мышей и кроликов 0,13 мг / кг и 0,146 мг / кг внутривенно соответственно. Он высвобождает гистамин и вызывает гипотонию.[26]

Рекомендации

  1. ^ Бернар С (1856 г.). «Проанализировать физиологию собственных действий с использованием никотина и надежных мышечных систем и нервных клеток». Компт. Раздирать. 43: 305–319.
  2. ^ Бехтер AM (1977). «Цивилизация кураре: история его развития и внедрения в анестезиологию». Анест Анальг. 56 (2): 305–319. Дои:10.1213/00000539-197703000-00032. PMID  322548.
  3. ^ Алкалоиды: химия и физиология под ред. R.H.F. Manske (Доминионская лаборатория исследования каучука, Гуэлф, Онтарио) Academic Press inc., Издательство New York 1955 Volume 5: Pharmacology
  4. ^ а б Гриффит HR, Джонсон GE (1942). «Применение кураре в общей анестезии». Анестезиология. 3 (4): 418–420. Дои:10.1097/00000542-194207000-00006.
  5. ^ Läwen A (1912). "Ueber die verbindung der lokakanaesthesie und epidurale injektion anesthesiernder losungen bei tabischen magenkrisen". Бейтр Клин Чир. 80: 168–189.
  6. ^ Уилкинсон DJ (1991). «Доктор Ф.П. де Ко - первый пользователь кураре для анестезии в Англии». Анестезия. 46 (1): 49–51. Дои:10.1111 / j.1365-2044.1991.tb09317.x. PMID  1996757.
  7. ^ Беннетт А.Е. (1941). «Кураре: профилактика травматических осложнений при электросудорожной шоковой терапии». Am J Psychiatry. 97: 1040–1060. Дои:10.1176 / ajp.97.5.1040.
  8. ^ Запад Р. (1984). «Экскурсия в фармакологию: кураре в медицине». История болезни. 28 (4): 391–405. Дои:10,1017 / с0025727300036279. ЧВК  1140012. PMID  6390032.
  9. ^ Бурман М.С. (1939). «Терапевтическое применение кураре и эритроидина гидрохлорида при спастических и дистонических состояниях». Arch Neurol Psychiatry. 41 (2): 307–327. Дои:10.1001 / archneurpsyc.1939.02270140093008.
  10. ^ Беван Д.Р. (1992). ""Curare ». В: Maltby JR, Shephard DAE (Eds.), Harold Griffith - His Life and Legacy». Кан Дж Анаэст. 39 (1): 49–55.
  11. ^ а б Грей Т.С., Халтон Дж. (1946). «Техника использования d-тубокурарина хлорид со сбалансированной анестезией ». Br Med J. 2 (4469): 293–295. Дои:10.1136 / bmj.2.4469.293. ЧВК  2054113. PMID  20786887.
  12. ^ Король Х (1948). «64. Алкалоиды кураре. Часть VII. Состав декстротубокурарина хлорида». J Chem Soc: 265. Дои:10.1039 / jr9480000265.
  13. ^ Эверетт AJ, Лоу Л.А., Уилкинсон S (1970). «Ревизия структур (+) - тубокурарина хлорида и (+) - хондрокурина». J. Chem. Soc. Chem. Commun. (16): 1020. Дои:10.1039 / c29700001020.
  14. ^ Дьюик, П. М. Лекарственные натуральные продукты; Биосинтетический подход. 3-е изд .; John Wiley and Sons Ltd .: 2009.
  15. ^ Кацунг Б.Г. (2001). Фундаментальная и клиническая фармакология: Введение в вегетативную фармакологию (8-е изд.). Компании McGraw Hill. С. 75–91. ISBN  978-0-07-160405-5.
  16. ^ Веннингманн I, Дилгер Дж. П. (октябрь 2001 г.). «Кинетика ингибирования никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (+) - тубокурарином и панкуронием». Молекулярная фармакология. 60 (4): 790–6. PMID  11562442.
  17. ^ Унна, К. Р. (март 1950 г.). «ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ У ЧЕЛОВЕКА». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 98.
  18. ^ Томпсон М.А. (1980). «Миорелаксанты». Br J Hosp Med. 23 (2): 153–4, 163–4, 167–8 пасс. PMID  6102875.
  19. ^ Страница 151 в: Ранг, Х. П. (2003). Фармакология. Эдинбург: Черчилль Ливингстон. ISBN  0-443-07145-4. OCLC  51622037.
  20. ^ Maclagen J. (1976) В: Zaimis E. (Ed.), "Neuromuscular Junction". Рука. Exp. Pharm .; Vol. 42; Springer-Verlag, Берлин: 421–486.
  21. ^ "d-Тубокурарин (прототип недеполяризующего нейромышечного блокатора) ». Тулейнский университет. Получено 4 мая 2015.
  22. ^ Боумен У. С., Уэбб С. Н. (1972). «Нервно-мышечная блокировка и активность ганглиев некоторых антагонистов ацетилхолина у кошек». J Pharm Pharmacol. 24 (10): 762–72. Дои:10.1111 / j.2042-7158.1972.tb08880.x. PMID  4403972.
  23. ^ Коулман AJ, Даунинг JW, Лири WP, Мойес Д.Г. (1972). «Непосредственные сердечно-сосудистые эффекты панкурония, алкурония и тубокурарина у человека». Анестезия. 27 (4): 415–22. Дои:10.1111 / j.1365-2044.1972.tb08247.x. PMID  4264060.
  24. ^ Зюдхоф, Томас С (март 2001 г.). «α-Латротоксин и его рецепторы: нейрексины и CIRL / латрофилины». Ежегодный обзор нейробиологии. 24: 933–962. Дои:10.1146 / annurev.neuro.24.1.933. PMID  11520923.
  25. ^ Аллен, Джордж У. (1953). "Паук черная вдова (Latrodectus mactans) отравление лечится d-тубокурарина хлорид ». Анналы внутренней медицины. 39 (3): 624–625. Дои:10.7326/0003-4819-39-3-624. PMID  13080907.
  26. ^ Gesler, H.M .; Хоппе, Джеймс О. (1956). «3,6-бис (3-диэтиламинопропокси) пиридазин бисметиодид, нервно-мышечный блокирующий агент длительного действия». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 118.

внешняя ссылка